RU2090553C1 - Амид n-фенил-2-циано-3-оксикротоновой кислоты, способ его получения и лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью в отношении ревматических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или реакций отторжения пересаживаемого органа реципиента - Google Patents

Амид n-фенил-2-циано-3-оксикротоновой кислоты, способ его получения и лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью в отношении ревматических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или реакций отторжения пересаживаемого органа реципиента Download PDF

Info

Publication number
RU2090553C1
RU2090553C1 RU9292004357A RU92004357A RU2090553C1 RU 2090553 C1 RU2090553 C1 RU 2090553C1 RU 9292004357 A RU9292004357 A RU 9292004357A RU 92004357 A RU92004357 A RU 92004357A RU 2090553 C1 RU2090553 C1 RU 2090553C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyano
hydroxycrotonic acid
phenyl
methyl
acid amide
Prior art date
Application number
RU9292004357A
Other languages
English (en)
Other versions
RU92004357A (ru
Inventor
Шлейербах Рудольф
Ридер Бартлетт Роберт
А.Куо Элизабет
Джеймс Литтл Эдвард
Original Assignee
Хехст АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст АГ filed Critical Хехст АГ
Publication of RU92004357A publication Critical patent/RU92004357A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2090553C1 publication Critical patent/RU2090553C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/27—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups, amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям с иммуномодуляторным действием, способу их получения и фармкомпозиции на их основе и может найти применение в фармацевтической промышленности. Сущность: амид N-фенил-2циано-3-оксикротоновой кислоты формулы I, указанной в описании изобретения, получают взаимодействием реагента II с реагентом III с последующей обработкой полученного соединения основанием. Лекарственное средство обладает противовоспалительной активность, включает добавки и действующее вещество I. 3 с. и 2 з. п. ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к производным амида N-фенил-2-циано-3-окси кротоновой кислоты и их применению в качестве лекарственных средств.
В патенте США N 4061767 описываются амиды оксиэтиленциануксусной кислоты, обладающие противовоспалительным и болеутоляющим действием.
Известно применение амида N-(4-трифторметилфенил)-2-циан-3-окси-кротоновой кислоты в качестве лекарственного средства для лечения хронических заболеваний типа "трансплантант против хозяина" и систематической красной волчанки (европейский патент EPA-0219206).
Существует потребность в медикаментах с действием, сдерживающим развитие воспалений, а также оказывающих благоприятное воздействие на иммунопаталогические процессы, которые отличаются от известных медикаментов, с одной стороны, лучшей переносимостью и более благоприятным временем пребывания в теле, и с другой стороны, большим причинным действием на воспалительные процессы. Обещающими успех отправными моментами для этого обладают те же фармацевтические препараты, которые усиленно препятствуют образованию противовоспалительных лейкотриенов, которые дезактивируют высокореактивные радикалы кислорода, которые как посредники воспалительных процессов постоянно поддерживают разрушение клеток и тканей в воспалительных ревматизмом суставах и/или которые восстанавливают разрушенную иммунную систему.
Неожиданным оказалось то, что производные амида N-фенил-2-циано-3-оксокротоновой кислоты формулы I
Figure 00000001

обладают фармакологическими свойствами, которые отвечают предъявленным выше требованиям и поэтому прекрасно подходят для лечения, например, ревматических заболеваний, аутоиммунных заболевания или реакций отторжения органом реципиента пересаживаемого органа.
Предложенные согласно изобретению соединения оказывают предпочтительное воздействие на поврежденную иммунную систему, что может быть продемонстрировано на примере подавления реакции Артюса и нормализации подавленной иммунной активности в патологических моделях индуцированного адъювантом Фрейнда артрита. Кроме того, они характеризуются более коротким временем пребывания в процессе обмена веществ обрабатываемого организма.
Изобретение касается, следовательно, по меньшей мере одного амида N-фенил-2-циано-3-оксикротоновой кислоты формулы I
Figure 00000002

и/или по меньшей мере одной его физиологически переносимой соли, причем
R1 означает: атом водорода;
R3 низший алкил;
R2 галоген, такой как хлор, фтор, йод, циано, нитро, трифторметил, которые могут быть использованы в фармкомпозициях для лечения ревматических, аутоиммунных заболеваний или при реакциях отторжения организмом человека пересаживаемого органа.
В частности, используются следующие соединения формулы I и/или их физиологически переносимые соли:
амид N-(3-метил-4-нитрофенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты;
амид N-(3-метил-4-цианофенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты;
амид N-(3-метил-4-фторфенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты;
амид N-(3-метил-4-хлорфенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты;
амид N-(3-метил-4-йодфенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты;
амид N-(3-метил-4-трифторметилфенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты.
Подходящими физиологически переносимыми солями амида N-фенил-2-циано-3-оксикротоновой кислоты формулы I являются, например, соли щелочных и щелочноземельных металлов или аммониевые соли, включая соли физиологически переносимых органических аммониевых оснований.
Изобретение касается, кроме того, новых амидов N-фенил-2-циано-3-оксикротоновой кислоты формулы I
Figure 00000003

и/или по меньшей мере одной из их физиологически переносимых солей
Производные N-фенил-2-циано-3-оксикротоновой кислоты формулы I могут быть получены, следующим способом: соединение формулы II вступает во взаимодействие
Figure 00000004

с соединением формулы III
Figure 00000005

где Z означает атом галогена, предпочтительно хлор или бром, и R1, R2 и R3 имеют указанные в формуле I значения,
и затем полученное соединение взаимодействует с основным средством с получением соответствующего соединения формулы I.
Вышеуказанные реакции обмена получения соединений формулы I проводят при стандартных условиях известным образом (патент США N 4061767, европейский патент N A-0217206).
Предложенные в изобретении соединения формулы I и их соответствующие соли особенно подходят вследствие их ценных фармакологических свойств при одновременно хорошей переносимости для использования в качестве активных веществ в лекарственных средствах, предназначенных для лечения ревматических заболеваний воспалительного характера. Они могут вводиться или сами по себе, например в форме микрокапсул, в их смесях, или в комбинации с подходящими вспомогательными веществами и/или наполнителями.
Настоящее изобретение касается, кроме того, применения по меньшей мере одного амида N-фенил-2-циано-3-оксикротоновой кислоты формулы I и/или по меньшей мере одной из его физиологически переносимых солей для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения аутоиммунных заболеваний, например систематической красной волчанки, или хронических заболеваний типа "трансплантант против хозяина" или реакций отторжения органом реципиента пересаживаемого органа.
Под термином "орган" следует понимать все органы млекопитающих, в частности человека, например почки сердце, кожу, печень, поджелудочную железу, мускулы, кости, кишечник или желудок, а также кровь или волосы. Под реакциями отторжения понимают все защитные действия реципиента, которые в конце концов приводят к гибели клеток или тканей пересаженного органа или которые наносят вред. Введение лекарственного средства реципиенту и/или донору осуществляется до, во время или после трансплантации.
Предметом изобретения являются также лекарственные средства, состоящие по меньшей мере из одного амида N-фенил-2-циано-3-оксикротоновой кислоты формулы I и/или по меньшей мере из одной его соответствующей соли, полученной присоединением кислот, или содержащие по меньшей мере одно из этих активных веществ, помимо фармацевтически подходящих и физиологически переносимых наполнителей, разбавителей и/или вспомогательных веществ.
Предложенные в изобретении лекарственные средства могут вводиться орально, локально, ректально или, в случае необходимости, парентерально, причем предпочтение отдается оральному введению.
Подходящими твердыми или жидкими галеновыми лекарственными формами, например, являются грануляты, порошки, драже таблетки, (микро)капсулы, свечи, сиропы, соки, суспензии, эмульсии, капли или инъекционные растворы, а также препараты с замедленной отдачей активного вещества, при изготовлении которых используются обычные вспомогательные вещества, например наполнители, разрывные, связующие, оболочки, вещества, вызывающие набухание, придающие скользкость или смазочные вещества, вкусовые добавки, средства, придающие сладкость, или агенты растворения. Наиболее часто используемыми вспомогательными веществами следует назвать, например, карбонат магния, двуокись титана, лактозы, маннит, другие сахара, тальк, молочный белок, желатину, крахмалы, целлюлозы и их производные, животные и растительные масла, полиэтиленгликоли и растворители, какими являются стерильная вода, одно- или многоатомные спирты, например глицерин.
Фармацевтические препараты предпочтительнее изготавливать и вводить в виде дозированных единиц, причем каждая единица в качестве активной составляющей содержит определенную дозу по меньшей мере одного соединения формулы I и/или по меньшей мере одной соответствующей соли, полученной присоединением кислоты. В случае твердых дозированных единиц, таки как таблеток, капсул, драже или свечей эта доза может составлять примерно до 300 мг, однако предпочтительнее примерно от 100 до 200 мг.
Для лечения взрослого пациента, страдающего ревматическим заболеванием воспалительного характера, в зависимости от эффективности соединений формулы I и/или соответствующих солей при их действии на людей суточная доза при введении через рот составляет примерно от 5 до 300 мг активного вещества, предпочтительнее примерно от 25 до 100 мг. Однако при определенных обстоятельствах могут использоваться также и более высокие или более низкие суточные дозы. Суточная доза может вводиться как однократно в форме отдельной дозированной единицы или в форме нескольких меньших дозированных единиц, так и многократно, через определенные интервалы разделенных доз.
И, наконец, соединения формулы I и соответствующие соли, полученные присоединением кислот, могут при изготовлении указанных выше галеновых лекарственных форм составляться с другими подходящими активными веществами например антиурепатическими веществами, ингибиторами агрегации тромбоцитов, обезболивающими средствами или другими стероидными или нестероидными противовоспалительными веществами.
Структура описываемых ниже соединений определялась методами элементарного анализа, ИК-спектроскопии, а также IH-ЯМР-спектров.
Пример 1. Амид N-(3-метил-4-нитрофенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты
В течение 1 ч с обратным холодильником осуществляют нагревание циануксусной кислоты (1,5 г, 17,6 ммоль) и фосфорпентахлорида (4,1 г, 19,4 ммоль) в дихорметане (40 мл). Добавляют 3-метил-4-нитроанилин (1,6 г, 10,6 ммоль) и продолжают нагревание в течение последующего часа в условиях обратного потока. После охлаждения твердое вещество фильтруют, перемешивают в течение часа с водой фильтруют и фильтрат доводят до сухого остатка при пониженном давлении. Таким образом получают 2-циано-N-(3-метил-4-нитрофенил)ацетамид (1,4 г, 64%).
2-циано-N-(3-метил-4-нитрофенил)ацетамид (0,61 г, 2,8 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и добавляют гидрид натрия (80%-ная дисперсия в масле 0,21 г, 7 ммоль). Осуществляют перемешивание при 25oC в течение 15 минут, по каплям в течение 5 минут добавляют 1-ацетилимидазол (0,46 г, 4,2 ммоль), и смесь перемешивают в течение дальнейших 15 минут. Добавляют 2 мл ледяной уксусной кислоты, перемешивают смесь при 25oC в течение 1 часа и в заключение выливают в охлажденную льдом воду (100 мл). Затем при помощи концентрированной соляной кислоты устанавливают pH раствора на величину равную I, фильтруют, промывают водой и доводят до сухого остатка при пониженном давлении. Таким образом получают амид N-(3-метил-4-нитрофенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты.
Выход 0,65 г (88% от теоретического); температура плавления от 231 до 233oC
C12H11N3O4 (молекулярный вес МВ) 261,24).
Аналогично предыдущему примеру получают следующие соединения формулы I.
Пример 12. Амид N-(3-метил-4-цианофенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты
Температура плавления от 239 до 240oC.
C13H11N3O2 (МВ 3421,25).
Пример 3. Амид N-(3-метил-4-фторфенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты
Температура плавления 167,5-168oC.
C12H11FN2O2 (МВ 234,23).
Пример 4. Амид N-(3-метил-4-хлорфенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты
Температура плавления 184oC.
C12H11ClN2O2 (МВ 250,69).
Пример 5. Амид N-(3-метил-иодфенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты
Температура плавления 177-178oC.
C12H11IN2O2 (МВ 342,14).
Пример 6. Амид N-(3-метил-трифторметилфенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты
Температура плавления 182-184oC.
C13H11F3N2O2 (МВ 284,23).
Фармакологические испытания и результаты
Испытания предложенных согласно изобретению соединений формулы на их тормозящее воспаление действие, а также на их влияние на иммунопаталогические процессы на описываемых ниже животных моделях
Животная модель 1. Отек лап при Carrageenin
Исследования проводились по методу Winter et. al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1963, 141, 369). Подопытными животными служили содержащиеся натощак в течение примерно 17 часов мужские особи крыс рода CFHB весом от 160 до 180 г. За счет инъекции через подошву (левая лапа) 0,2 мл 0,5%-ной суспензии Carrageenin в 0,9% NaCl на каждого зверька образуется отек вокруг места инъекции, размер которого определяют плетизмографически. За час перед инъекцией Carrageenin орально при помощи желудочного зонда испытуемые вещества в карбоксиметилцеллюлозе (КМЦ-суспензии) в количестве 1 мл/100 г веса, и через 3 часа после такого введения определяют объем лап. Для стандартизации глубины погружения служит цветная маркировка на тарзокруральном суставе. Количество подопытных животных: n 6 12 на дозу.
Животная модель 2. Замедленная повышенная чувствительность при отеке лап у мышей
У мышей (8-10, мужские особи CD-1, вес 25-30г) повышается чувствительность путем подкожной инъекции 1 мг метилальбумина сыворотки крови крупного рогатого скота (MBSA) в 0,2 мл физиологической готовой эмульсии адъюванта Фрейнда (FCA). Контрольной группе вводят инъекции физиологических эмульсий (FCA). Через 7 дней после повышения чувствительности в правую заднюю лапу вводят инъекцию 0,1 мг MBSA в 0,05 мл физиологического раствора поваренной соли. Отеки лап определяют позже, через 24 часа. Контрольным вариантом служат инъекции физиологического раствора поваренной соли в левую лапу. Предложенные в изобретении соединения вводятся орально. Они вводятся на 4-й, 5-й, 6-й и два раза на 7-й день, за час и через 6 часов после последующих инъекций MBSA.
Модель на животных 3. Замедленная чувствительность при отеке лап крыс
Повышалась чувствительность у крыс (8-12, мужские особи CFHB, вес - 160-180 г) путем инъекций в хвост так же, как в испытании 2. В отличие от испытания 2 вводилось на 7-й день 0,4 мг антитела Mycobacterium tuberculosis в 0,2 мл физиологического раствора поваренной соли, другие условия такие же, как и в испытании 2.
Критерием оценки вышеуказанных животных моделей служит объем лап по сравнению с контрольной группой. Замедление увеличения объема лап указывается в процентах.
В таблице 1 представлены результаты, в скобках указана доза предложенного согласно изобретению соединения.
4. Индуцированный адъювантом полиартрит
Исследования проводятся по методам Пирсона и Перпера (Pearson C.M. and F. D. Wood //Arth. Rheum. 1959, 2,44; Perper R.J. et al. //Proc. Soc. exp. Biol. Med. 1971, 137, 506). Подопытными животными служат мужские особи крыс Уистара-Левиса (моллегаард, Дания) весом от 160 до 200 г. Полиартрит индуцируется инъекцией 0,1 мл адъюванта Фрейнда (соответствует примерно 6 мг суспензии Mycobacterium Butyricum Difco Labs. Детройт, в мл в парафиновом масле, Мерк/Дармштадт) в левую заднюю лапу. Инъекция вызывает иммунопаталогические процессы, которые приводят к хроническим воспалением в течение от 10 до 14 дней. В частности, проявляются симптомы поли- и периартрита в других частях тела и также в правой задней лапе.
Испытуемые вещества вводят орально в виде КМЦ-суспензии. Объем инъекции составляет 1 мг/100 г веса крыс. Введение преложенных в изобретении соединений осуществляется в течение 12 следующих последовательно дней, начиная с инъекции адъюванта. Через 21 день после инъекции измеряется объем обеих задних лап. Контрольным вариантом служат КМЦ-суспензии.
Критерием оценки служит объем лап по сравнению с контрольной группой. Замедление увеличения объема лап указано в процентах. В таблице 2 представлены результаты, в скобках указана доза предложенных в изобретении соединений в мг/кг.
Время распада в живом организме (in vivo)
Испытуемые вещества вводят орально в виде КМЦ-суспензии. Объем составляет 1 мг/100 г веса крыс и 3 мг/100 г веса мышей. В качестве сравнительного вещества используют амид N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты. Определение в сыворотке концентрации сравнительного вещества и испытуемых веществ осуществляют после орального введения веществ.
В таблице 3 представлены результаты.
Результаты сравнения
Опыту подвергли следующие соединения:
N-(3-метил-4-бромфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид в дальнейшем названное соединение C1 (см. патент США N 4061767, колонка 8, таблица 3, пример 39.);
Соединения согласно изобретению:
N-(3-метил-4-фторфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид в дальнейшем названное соединением 4 (см. пример 3 заявки);
N-(3-метил-4-хлорфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид в дальнейшем названное соединением 3 (см. пример 4 заявки);
N-(3-метил-4-иодфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид в дальнейшем названное соединением 5 (см. пример 5 заявки);
N-(3-метил-4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид в дальнейшем названное соединением 6 (см. пример 6 заявки).
Фармакологическая проверка
Соединения подвергали тестированию описанным в заявке РФ N 92004357.04 методом на моделях животных 1, 2 и 3. В скобках указаны соответствующие тест-концентрации в мг/кг. В таблице 4 показаны результаты.
Таким образом, данные опыта четко показывают гораздо лучшую эффективность соединений согласно изобретению по отношению к соединению, известному из противопоставления.

Claims (4)

1. Амид N-фенил-2-циано-3-оксикротоновой кислоты общей формулы I
Figure 00000006

где R1 водород; R2 низший алкил; R3 галоген, такой, как хлор, фтор, йод, нитро, циано, трифторметил.
2. Амид N-фенил-2-циано-3-оксикротоновой кислоты общей формулы I по п. 1, выбранный из группы: амид N (3-метил-4-нитрофенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты; амид N (3-метил-4-цианофенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты, амид N -(3-метил-4-фторфенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты, амид N-(3- метил-4-хлорфенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты; амид N -(3-метил-4-иодфенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты или амид N -(3-метил-4-трифторметилфенил)-2-циано-3-оксикротоновой кислоты.
3. Амид N-фенил-2-циано-3-оксикротоновой кислоты общей формулы I по п. 1, обладающий противовоспалительной активностью,
4. Способ получения амида N-фенил-2-циано-3-оксикротоновой кислоты общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения формулы II
Figure 00000007

и соединения формулы III
Figure 00000008

где Z атом галогена, предпочтительно хлор или бром;
а) R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п. I формулы,
и полученное соединение обрабатывают основанием.
5. Лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью в отношении ревматических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или реакций отторжения пересаживаемого органа реципиентом, включающее действующее вещество и добавки, отличающееся тем, что в качестве действующего вещества он содержит соединение по пп. 1 3 в эффективном количестве.
RU9292004357A 1991-10-23 1992-10-22 Амид n-фенил-2-циано-3-оксикротоновой кислоты, способ его получения и лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью в отношении ревматических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или реакций отторжения пересаживаемого органа реципиента RU2090553C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4134934.2 1991-10-23
DE4134934 1991-10-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU92004357A RU92004357A (ru) 1996-07-20
RU2090553C1 true RU2090553C1 (ru) 1997-09-20

Family

ID=6443223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU9292004357A RU2090553C1 (ru) 1991-10-23 1992-10-22 Амид n-фенил-2-циано-3-оксикротоновой кислоты, способ его получения и лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью в отношении ревматических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или реакций отторжения пересаживаемого органа реципиента

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5747664A (ru)
EP (1) EP0538783B1 (ru)
JP (1) JP3119738B2 (ru)
KR (1) KR930007443A (ru)
CN (1) CN1071833A (ru)
AT (1) ATE128353T1 (ru)
AU (1) AU658679B2 (ru)
BR (1) BR9204124A (ru)
CA (1) CA2081173A1 (ru)
CZ (1) CZ281693B6 (ru)
DE (1) DE59203828D1 (ru)
DK (1) DK0538783T3 (ru)
ES (1) ES2079765T3 (ru)
FI (1) FI924779A (ru)
GR (1) GR3017751T3 (ru)
HU (1) HUT63610A (ru)
IL (1) IL103487A (ru)
MX (1) MX9206082A (ru)
NO (1) NO178922C (ru)
NZ (1) NZ244814A (ru)
RU (1) RU2090553C1 (ru)
SK (1) SK319892A3 (ru)
ZA (1) ZA928159B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4127737A1 (de) 1991-08-22 1993-02-25 Hoechst Ag Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen
US6133301A (en) * 1991-08-22 2000-10-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceuticals for the treatment of rejection reactions in organ transplantations
WO1994024095A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-27 Abbott Laboratories Immunosuppressive agents
US5519042A (en) * 1994-01-13 1996-05-21 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating hyperproliferative vascular disease
US5624946A (en) * 1994-07-05 1997-04-29 Williams; James Use of leflunomide to control and reverse chronic allograft rejection
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
DE19547648A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
US6011051A (en) * 1996-07-31 2000-01-04 Hoechst Aktiengesellschaft Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis
DE19702988A1 (de) * 1997-01-28 1998-07-30 Hoechst Ag Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
DE19857009A1 (de) * 1998-12-10 2000-06-15 Aventis Pharma Gmbh Zubereitung mit verbesserter therapeutischer Breite, enthaltend Nukleotidsyntheseinhibitoren
DE102005017592A1 (de) * 2005-04-16 2006-10-19 Lindner, Jürgen, Dr. med. Darreichungsformen und Kombinationspräparate von Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren zur Erzielung zusätzlicher Wirkungen auf das Immunsystem
MX2016006678A (es) 2013-11-22 2016-09-13 Genzyme Corp Nuevos metodos para tratar enfermedades neurodegenerativas.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
JPH0776202B2 (ja) * 1985-07-01 1995-08-16 三井東圧化学株式会社 アシルアミノブテニルニトリル誘導体、その製造法およびそれらを含有する除草剤および農園芸用殺菌剤
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
DE69002792T2 (de) * 1989-05-09 1993-12-09 Sds Biotech Corp Crotonsäureamidderivate und sie enthaltende Insektizide.
DD297328A5 (de) * 1989-08-18 1992-01-09 �������@���������k���Kk�� 5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen
US5034410A (en) * 1989-10-11 1991-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives
IL99811A (en) * 1990-10-30 1996-03-31 Roussel Uclaf 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 4061767, кл. А 61 К 31/16, 1977. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE59203828D1 (de) 1995-11-02
HUT63610A (en) 1993-09-28
AU2721592A (en) 1993-04-29
CN1071833A (zh) 1993-05-12
ZA928159B (en) 1993-08-04
NO924093L (no) 1993-04-26
NZ244814A (en) 1994-06-27
IL103487A (en) 1998-01-04
SK319892A3 (en) 1995-03-08
DK0538783T3 (da) 1996-02-05
BR9204124A (pt) 1993-06-01
FI924779A (fi) 1993-04-24
NO924093D0 (no) 1992-10-22
MX9206082A (es) 1993-07-01
ATE128353T1 (de) 1995-10-15
ES2079765T3 (es) 1996-01-16
US5747664A (en) 1998-05-05
IL103487A0 (en) 1993-03-15
AU658679B2 (en) 1995-04-27
JP3119738B2 (ja) 2000-12-25
NO178922C (no) 1996-07-03
CA2081173A1 (en) 1993-04-24
KR930007443A (ko) 1993-05-20
HU9203327D0 (en) 1992-12-28
JPH05201948A (ja) 1993-08-10
CZ281693B6 (cs) 1996-12-11
FI924779A0 (fi) 1992-10-21
NO178922B (no) 1996-03-25
EP0538783B1 (de) 1995-09-27
GR3017751T3 (en) 1996-01-31
US5773470A (en) 1998-06-30
EP0538783A1 (de) 1993-04-28
CZ319892A3 (en) 1993-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2090553C1 (ru) Амид n-фенил-2-циано-3-оксикротоновой кислоты, способ его получения и лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью в отношении ревматических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или реакций отторжения пересаживаемого органа реципиента
SU820659A3 (ru) Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
SU1015820A3 (ru) Способ получени производных 9-аминоалкилфлуоренов или их солей
CA2133140C (en) Isoxazole derivatives
JPH0140829B2 (ru)
DE2938990C2 (ru)
JPS62181246A (ja) 生体活性ポリペプチド類に対し拮抗活性を有するグルタミン酸類およびアスパラギン酸類の新規酸素化アルキル誘導体およびその製造法
DE69400024T2 (de) 2-Cyano-2-hydroxypropenamidederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
CA1240326A (en) 2-(.omega.-ALKYLAMINOALKYL)-AND 2-(.omega.-DIALKYLAMINOALKYL)- 3-(4-X-BENZYLIDEN)-PHTALIMIDINES
CA1141380A (fr) Derives de benzoyl-2-nitro-4 anilides, leur preparation et leur application en tant que medicaments
SU940645A3 (ru) Способ получени производных 1,1 @ -бифенил-2-илалкиламина
BR112021001966A2 (pt) composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento de uma doença resultante de inflamação patológica
JP2711939B2 (ja) ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドのリジン塩
US3228949A (en) Basic-substituted thioesters of carbamic acid
US3235550A (en) Anal g gesiaxoat t tail intravenous injection
US2749275A (en) Therapeutic composition of 3, 4 dihydroxy phenyl ethylamine and methylating agent and method of applying
DE69528984T2 (de) Hemmung der leukotrienbiosynthese mittels harnstoffderivaten
SU1015821A3 (ru) Способ получени моноамидных производных терефталевой кислоты
US4455312A (en) 2-(o-Carboxyphenylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 and derivatives thereof, and application as antiphlogistics
RU2026070C1 (ru) 1-(гидроксиметил)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)-этиламмоний 2-формилфеноксиацетат, обладающий антистрессорной активностью
US4853415A (en) 2-(substituted sulfamyl) derivatives of 4-nitrobenzamide as radiation sensitizers
CN1033856C (zh) 具有中枢抑制作用的取代肉桂酸及其盐类衍生物
RU2228753C2 (ru) Изоникотиноилгидразид фталевой кислоты, проявляющий гипогликемическую активность
US3968237A (en) Local anaesthetic
JPS5955884A (ja) ２−（Ｏ−カルボキシフエニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ）−キナゾロン−６およびその誘導体、製法および使用