JPS63165381A - ［３ｓ（ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］酢酸の結晶塩 - Google Patents
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- JPS63165381A JPS63165381A JP62325098A JP32509887A JPS63165381A JP S63165381 A JPS63165381 A JP S63165381A JP 62325098 A JP62325098 A JP 62325098A JP 32509887 A JP32509887 A JP 32509887A JP S63165381 A JPS63165381 A JP S63165381A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は［３Ｓ （Ｚ） ］ −２−ＣＣＣ１−（２−
アミノ−４−チアゾリル） −２−ＣＣ２，２〜ジメチ
ル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチシ
ニル〕アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ〕オキ
シ〕酢酸の結晶塩、更に詳しくは、結晶性構造を有する
ことにより安定性を改良した経口投与でも活性を示すモ
ノスルフアクタム抗生物質である新規化合物に関する。
アミノ−４−チアゾリル） −２−ＣＣ２，２〜ジメチ
ル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチシ
ニル〕アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ〕オキ
シ〕酢酸の結晶塩、更に詳しくは、結晶性構造を有する
ことにより安定性を改良した経口投与でも活性を示すモ
ノスルフアクタム抗生物質である新規化合物に関する。
発明の構成と効果
本発明に係る経口活性モノスルフアクタム抗生物質は、
下記式〔■コにおいて、ＭｅがＨ■である遊離酸、すな
わち、［３Ｓ（Ｚ））−２−１：Ｃ［１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−ＣＣ２゜２−ジメチル−４−
オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕ア
ミノ］−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸
のジエリスロマイシン塩（Ｍの＝エリスロマイシン・Ｈ
■）またはジコリン塩（Ｍ■＝ ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ■
（ＣＨ３）３）化合物である。
下記式〔■コにおいて、ＭｅがＨ■である遊離酸、すな
わち、［３Ｓ（Ｚ））−２−１：Ｃ［１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−ＣＣ２゜２−ジメチル−４−
オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕ア
ミノ］−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸
のジエリスロマイシン塩（Ｍの＝エリスロマイシン・Ｈ
■）またはジコリン塩（Ｍ■＝ ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ■
（ＣＨ３）３）化合物である。
かかる本発明化合物は、明瞭な結晶性構造によって特徴
づけられる。結晶性構造は良好な化学的安定性を付与す
る。また本発明のジエリスロマイシンまたはジコリン塩
化合物は、広範囲のダラム陰性菌に対して良好な活性を
有する。加えて、ジエリスロマイシン塩はダラム陽性菌
に対しても良好な活性を有する。本発明抗生物質はこれ
らの特性および他の特性によって、極めて有用な薬剤と
して利用することができる。
づけられる。結晶性構造は良好な化学的安定性を付与す
る。また本発明のジエリスロマイシンまたはジコリン塩
化合物は、広範囲のダラム陰性菌に対して良好な活性を
有する。加えて、ジエリスロマイシン塩はダラム陽性菌
に対しても良好な活性を有する。本発明抗生物質はこれ
らの特性および他の特性によって、極めて有用な薬剤と
して利用することができる。
なお、従来において式ＣＩＩのＭｅがＨ■Ｃある遊離酸
の一般的に医薬的許容しうる塩の記載は見られるが、現
在のところ、そのジエリスロマイシン塩やジコリン塩は
知られていない。明瞭な結晶性構造を有するこれらの塩
が、最も高い固体状態の化学的安定性を示すものである
。すなわち、従来公知の式〔Ｉ〕の遊離酸（Ｍ■＝Ｈ■
）の医薬的に許容しうる塩のほとんどはその構造が非晶
質であるので、式ＣＩ］の遊離酸（Ｍｅ＝Ｈ■）にエリ
スロマイシンまたは水酸化コリンを組合せて、この安定
な結晶性構造を得ることは予期しえないことである。事
実、式ＣＤの遊離酸（Ｍ■＝Ｈ■）のモノエリスロマイ
シン、モノエリスロマイシンモノナトリウムおよびモノ
コリン塩の全ては非晶質である。意外にも、ジエリスロ
マイシン塩およびジコリン塩は明瞭な結晶性構造を有し
ており、該構造によって安定性が高められ、更に抗菌ス
ペクトルの範囲が広くなる。
の一般的に医薬的許容しうる塩の記載は見られるが、現
在のところ、そのジエリスロマイシン塩やジコリン塩は
知られていない。明瞭な結晶性構造を有するこれらの塩
が、最も高い固体状態の化学的安定性を示すものである
。すなわち、従来公知の式〔Ｉ〕の遊離酸（Ｍ■＝Ｈ■
）の医薬的に許容しうる塩のほとんどはその構造が非晶
質であるので、式ＣＩ］の遊離酸（Ｍｅ＝Ｈ■）にエリ
スロマイシンまたは水酸化コリンを組合せて、この安定
な結晶性構造を得ることは予期しえないことである。事
実、式ＣＤの遊離酸（Ｍ■＝Ｈ■）のモノエリスロマイ
シン、モノエリスロマイシンモノナトリウムおよびモノ
コリン塩の全ては非晶質である。意外にも、ジエリスロ
マイシン塩およびジコリン塩は明瞭な結晶性構造を有し
ており、該構造によって安定性が高められ、更に抗菌ス
ペクトルの範囲が広くなる。
式〔Ｉ〕の遊離酸（Ｍ■＝Ｈ■〕は、式二の化合物を公
知の方法に従い、式： の化合物（その保護および活性化誘導体、たとえばカル
ボン酸ハライドまたはカルボン酸無水物を含む）でアシ
ル化することにより、製造することができる。
知の方法に従い、式： の化合物（その保護および活性化誘導体、たとえばカル
ボン酸ハライドまたはカルボン酸無水物を含む）でアシ
ル化することにより、製造することができる。
式〔Ｉ〕の遊離酸を溶媒（たとえばメタノールまたはエ
タノール）中、エリスロマイシンまたはコリンと反応さ
せて所望の塩を得る。たとえば、上記反応において、遊
離酸をエリスロマイシン・モノ水和物または水酸化コリ
ン〔すなわち１、水酸化トリメチル（２−ヒドロキシエ
チル）アンモニウム〕と反応させてよい。
タノール）中、エリスロマイシンまたはコリンと反応さ
せて所望の塩を得る。たとえば、上記反応において、遊
離酸をエリスロマイシン・モノ水和物または水酸化コリ
ン〔すなわち１、水酸化トリメチル（２−ヒドロキシエ
チル）アンモニウム〕と反応させてよい。
別法として、該遊離酸の塩を出発物質とする場合には、
そのカチオン部を公知の方法、たとえば強力チオン交換
樹脂による処理で脱離することができる。かかる脱離て
形成した式〔Ｉ〕の遊離酸をエリスロマイシンまたはコ
リンと反応させて、所望の目的塩化合物を得る。
そのカチオン部を公知の方法、たとえば強力チオン交換
樹脂による処理で脱離することができる。かかる脱離て
形成した式〔Ｉ〕の遊離酸をエリスロマイシンまたはコ
リンと反応させて、所望の目的塩化合物を得る。
本発明化合物は、哺乳動物の広範囲の細菌感染に対抗す
るため、これを必要とする哺乳動物に対して約１．４−
３５０ ｍＷ／に９／日、好まシくハ約１４〜１００
ｍ９７に９／日の量で投与することができる。
るため、これを必要とする哺乳動物に対して約１．４−
３５０ ｍＷ／に９／日、好まシくハ約１４〜１００
ｍ９７に９／日の量で投与することができる。
本発明の新規なβ−ラクタム化合物を使用する場合、こ
れまでベニリシン類やセファロスポリン類を感染部位に
与えるのに用いられていた投与型式の全てが意図される
。かかる投与方法としては、経口投与、静脈内投与、筋
肉的投与および生薬投与が包含される。本発明のジコリ
ン塩はダラム陰性菌に対して有効で、ジエリスロマイシ
ン塩はグラム陰性およびグラム陽性菌に対して有効であ
る。
れまでベニリシン類やセファロスポリン類を感染部位に
与えるのに用いられていた投与型式の全てが意図される
。かかる投与方法としては、経口投与、静脈内投与、筋
肉的投与および生薬投与が包含される。本発明のジコリ
ン塩はダラム陰性菌に対して有効で、ジエリスロマイシ
ン塩はグラム陰性およびグラム陽性菌に対して有効であ
る。
式ＣＩＥの遊離酸（Ｍ■＝Ｈ■）のジエリスロマイシン
およびジコリン塩は結晶性化合物として使用するのが好
ましいが、非晶質のこれらの塩も新規な有効抗菌剤であ
る。このように非晶質のジエリスロマイシンおよびジコ
リン塩も本発明の技φｊ的範囲に属すると思われる。
およびジコリン塩は結晶性化合物として使用するのが好
ましいが、非晶質のこれらの塩も新規な有効抗菌剤であ
る。このように非晶質のジエリスロマイシンおよびジコ
リン塩も本発明の技φｊ的範囲に属すると思われる。
次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例によって制限されるものではな
い。
本発明はこれらの実施例によって制限されるものではな
い。
実施例１
〔３ｓ（Ｚ）］−Ｃ［ＩＣ１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−１：［２，２−ジメチル−４−オキソ−
１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキソエチリデン］アミ７′〕オキシ〕酢酸のジコ
リン塩の製造ニー Ａ、 ２−アミノ−α−ＣＣ２−（ジフェニルメトキ
シ）−２−オキソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール
酢酸・ＩＨ−ベンゾトリアゾール−１−イルエステル ジメチルホルムアミド（３０ｒｕｅ ）中の（Ｚ） −
２−アミノ−α−［ＩＣ２−（ジフェニルメトキシ）゛
−２−オキソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸
（６，１６５ダ、１５．０ミリモル）および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（２，１１５！ｉ’、１５、Ｏ
ミｌＪモル、８０℃で１８時間減圧乾燥）を−５℃に冷
却し、激しく撹拌し、ジシクロへキシルカルボジイミド
（３，７０８ｇ、１８．０ミリモル）を加える。５時間
後、混合物を濾過し、固体を水冷ジメチルホルムアミド
（１０ｚｇ）で洗う。次いでＰ液を水浴で冷却し、酢酸
エチル（１５０ｍ／）で希釈する。溶液を塩水（２ｒｎ
／ｌ’）を含有する４０ｔｒｔｌ部の氷冷水で５回洗い
、無水硫酸マグネシワム上で乾燥し、濾過する。炉液を
減圧濃縮し、固体残ａｆエーテル（５０ｍｌ ）でトリ
チュレートし、吸引濾過し、エーテル（２０ｍｌ ）で
洗い、減圧乾燥して６．４１１の標記Ａ化合物を得る。
ゾリル）−２−１：［２，２−ジメチル−４−オキソ−
１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキソエチリデン］アミ７′〕オキシ〕酢酸のジコ
リン塩の製造ニー Ａ、 ２−アミノ−α−ＣＣ２−（ジフェニルメトキ
シ）−２−オキソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール
酢酸・ＩＨ−ベンゾトリアゾール−１−イルエステル ジメチルホルムアミド（３０ｒｕｅ ）中の（Ｚ） −
２−アミノ−α−［ＩＣ２−（ジフェニルメトキシ）゛
−２−オキソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸
（６，１６５ダ、１５．０ミリモル）および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（２，１１５！ｉ’、１５、Ｏ
ミｌＪモル、８０℃で１８時間減圧乾燥）を−５℃に冷
却し、激しく撹拌し、ジシクロへキシルカルボジイミド
（３，７０８ｇ、１８．０ミリモル）を加える。５時間
後、混合物を濾過し、固体を水冷ジメチルホルムアミド
（１０ｚｇ）で洗う。次いでＰ液を水浴で冷却し、酢酸
エチル（１５０ｍ／）で希釈する。溶液を塩水（２ｒｎ
／ｌ’）を含有する４０ｔｒｔｌ部の氷冷水で５回洗い
、無水硫酸マグネシワム上で乾燥し、濾過する。炉液を
減圧濃縮し、固体残ａｆエーテル（５０ｍｌ ）でトリ
チュレートし、吸引濾過し、エーテル（２０ｍｌ ）で
洗い、減圧乾燥して６．４１１の標記Ａ化合物を得る。
ｍ、ｐ、９７十℃。
Ｂ、 （Ｓ）−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
−４−オキソ−３−アゼチジニル）カルバミン酸、１，
１−ジメチルエチルエステル （Ｓ） −［２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（フ
ェニルメトキシ）−３−アゼチジニル］カルバミン酸・
１．１−ジメチルエチルエステル（１４，７７ｙ）を、
１００ｍＪの１５ｑ６エタノール／酢酸エチルに溶解す
る。この溶液に５％パラジウム／カーボン（０，７５１
を加え、混合物を水素で１．５時間スパーグする（ｓｐ
ａｒｇ）。反応混合物をセライトパッドで濾過し、１５
％エタノール／酢酸エチル（３５ｒｎｇ）および酢酸エ
チル（５０ｍｅ）でリンスする。Ｐ液を減圧濃縮して１
０．６ｇの白色固体を得る。固体を湛酢酸エチル（２５
ｒｎ／！、８５℃浴で１０分）に溶解して、無色溶液を
得る。溶液を室温で３０分、水浴で１．５時間静置させ
て、晶出せしめる。結晶を集め、１０ｔｒｔｌの冷酢酸
エチルで洗い、減圧乾燥して８．８２！ｉ’の標記Ｂ化
合物を得る。母液残渣１．６ｇを酢酸エチル８ｍｌより
再結晶して、別途０．８７ｇの標記Ｂ化合物を得る。再
結晶生成物の合計収量は９．６９９である。
−４−オキソ−３−アゼチジニル）カルバミン酸、１，
１−ジメチルエチルエステル （Ｓ） −［２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（フ
ェニルメトキシ）−３−アゼチジニル］カルバミン酸・
１．１−ジメチルエチルエステル（１４，７７ｙ）を、
１００ｍＪの１５ｑ６エタノール／酢酸エチルに溶解す
る。この溶液に５％パラジウム／カーボン（０，７５１
を加え、混合物を水素で１．５時間スパーグする（ｓｐ
ａｒｇ）。反応混合物をセライトパッドで濾過し、１５
％エタノール／酢酸エチル（３５ｒｎｇ）および酢酸エ
チル（５０ｍｅ）でリンスする。Ｐ液を減圧濃縮して１
０．６ｇの白色固体を得る。固体を湛酢酸エチル（２５
ｒｎ／！、８５℃浴で１０分）に溶解して、無色溶液を
得る。溶液を室温で３０分、水浴で１．５時間静置させ
て、晶出せしめる。結晶を集め、１０ｔｒｔｌの冷酢酸
エチルで洗い、減圧乾燥して８．８２！ｉ’の標記Ｂ化
合物を得る。母液残渣１．６ｇを酢酸エチル８ｍｌより
再結晶して、別途０．８７ｇの標記Ｂ化合物を得る。再
結晶生成物の合計収量は９．６９９である。
Ｃ，（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキ
ソ−３−アゼチジニルスルフェートクロロスルホン酸（
７ｒｎｌ ） ヲジクロロメタン（２１０ｍｌ）に溶解
し、頭上に撹拌機を具備する容器（５００ｒｒｔｌ ）
中、アルゴン下で一４０℃に冷却する。ピリジン（２０
，８ｍ１）を１０分にわたって滴下する。とるつとした
白色懸濁液を０℃浴で１０分間、室温浴で１０分間撹拌
する。標記Ｂ化合物（］１１．５ｇを加え、塩化メチレ
ン（２０πｅ）でリンスし、混合物を室温で３．５時間
撹拌する。水（２５０ｕＪ）および酸性硫酸テトラブチ
ルアンモニウム（１７ｙ）を加え、混合物を撹拌し、各
層に分離する。水性層をジクロロメタン（５０ｍＪＸ２
）で再抽出する。集めたジクロロメタン抽出物を硫酸ナ
トリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、混合物を濾過
し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（ｓｏｍｇ）に溶
解し、５℃で１時間放置する。
ソ−３−アゼチジニルスルフェートクロロスルホン酸（
７ｒｎｌ ） ヲジクロロメタン（２１０ｍｌ）に溶解
し、頭上に撹拌機を具備する容器（５００ｒｒｔｌ ）
中、アルゴン下で一４０℃に冷却する。ピリジン（２０
，８ｍ１）を１０分にわたって滴下する。とるつとした
白色懸濁液を０℃浴で１０分間、室温浴で１０分間撹拌
する。標記Ｂ化合物（］１１．５ｇを加え、塩化メチレ
ン（２０πｅ）でリンスし、混合物を室温で３．５時間
撹拌する。水（２５０ｕＪ）および酸性硫酸テトラブチ
ルアンモニウム（１７ｙ）を加え、混合物を撹拌し、各
層に分離する。水性層をジクロロメタン（５０ｍＪＸ２
）で再抽出する。集めたジクロロメタン抽出物を硫酸ナ
トリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、混合物を濾過
し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（ｓｏｍｇ）に溶
解し、５℃で１時間放置する。
混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（２５ｍ／Ｘ２）で
リンスする。全戸液を減圧濃縮して粗スルフェートを得
る。
リンスする。全戸液を減圧濃縮して粗スルフェートを得
る。
咀スルフェート（３０５ｉ’）ヲジクロロメタン（１２
５ＷＬＪ）に溶解する。混合物にアニソール（１０πｅ
）を加え、次いでアルゴン下−５℃に冷却する。
５ＷＬＪ）に溶解する。混合物にアニソール（１０πｅ
）を加え、次いでアルゴン下−５℃に冷却する。
トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ ）を１０分にわたって加
え、溶液を一５〜０℃で２．５時間撹拌する。混合物を
酢酸エチル（５０πｅ）で希釈し、アルゴン下で濾過す
る。固体を５０ｍ１’Ｚのジクロロメタンで２回、５０
ｍ１ＦＲ＝の酢酸エチルで４回洗う。次いで固体を３５
〜５０℃で１時間、室温で１８時間減圧乾燥して、粗標
記Ｃ化合物９．４Ｓｒを白色粒状固体で得る。
え、溶液を一５〜０℃で２．５時間撹拌する。混合物を
酢酸エチル（５０πｅ）で希釈し、アルゴン下で濾過す
る。固体を５０ｍ１’Ｚのジクロロメタンで２回、５０
ｍ１ＦＲ＝の酢酸エチルで４回洗う。次いで固体を３５
〜５０℃で１時間、室温で１８時間減圧乾燥して、粗標
記Ｃ化合物９．４Ｓｒを白色粒状固体で得る。
この粗固体０．５ｇを無水エタノール（１５ｉｇ）に懸
濁し、水（６ａｅ）を加える。混合物を５０℃浴で１分
間撹拌し、濾過し、エタノール（ｓｍｇ）でリンスする
。Ｐ液を２５℃以下で減圧濃縮して約１０ｍ１とする。
濁し、水（６ａｅ）を加える。混合物を５０℃浴で１分
間撹拌し、濾過し、エタノール（ｓｍｇ）でリンスする
。Ｐ液を２５℃以下で減圧濃縮して約１０ｍ１とする。
得られるスラリーを０℃に１５分間冷却し、濾過する。
結晶を冷エタノール（２ｒｕｇ ）で洗い、室温で減圧
乾燥して０．３１７ｇの標記Ｃ化合物を微細な白色針状
晶で得る。ｍ、ｐ、１４０〜１４２℃。
乾燥して０．３１７ｇの標記Ｃ化合物を微細な白色針状
晶で得る。ｍ、ｐ、１４０〜１４２℃。
Ｄ、（Ｉ３Ｓ（Ｚ）］−］ＣＣＣＩ−１：２ＣＣＣ−−
４−チアゾリル−２−〔〔２，２−ジメチル−４−オキ
ソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ
〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジ
フェニルメチルエステル・テトラブチルアンモニウム塩 ジクロロメタン（１０ｒｎｌ）中の標記Ｃ化合物（０，
２１３ｇ、１．０ミリモル）の水冷懸濁液に、トリエチ
ルアミノ（０，１４ｒｎｌ、１．０ミリモル）を加える
。標記Ａ化合物（０，５４７ｐ、１．０ミリモル）を加
え、次いで２当量のトリエチルアミノ（０、１４，７Ｉ
ｅ、１．ＯミｌＪモル）を加える。水浴を除去し、混合
物を周囲温度で６．５時間撹拌する。反応混合物を水浴
で再冷却し、水（１５ａＪ）中の酸性硫酸テトラブチル
アンモニウム（０，３３９５＋、１゜０ミリモル）の水
冷溶液と混和する。ジクロロメタン相を酸性炭酸す）
ＩＪウム溶液（０，１２６ｇ、１、Ｓミ＋、＋モノペ水
１０ｒｒｉｅの溶液）で洗い、硫酸マグネシウムと共に
１０分間撹拌し、濾過し、溶媒を減圧除去する。生成物
を五酸化リン上で２日間減圧乾燥して、標記り化合物（
０，８０５１’）をガラス状固体で得る。
４−チアゾリル−２−〔〔２，２−ジメチル−４−オキ
ソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ
〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジ
フェニルメチルエステル・テトラブチルアンモニウム塩 ジクロロメタン（１０ｒｎｌ）中の標記Ｃ化合物（０，
２１３ｇ、１．０ミリモル）の水冷懸濁液に、トリエチ
ルアミノ（０，１４ｒｎｌ、１．０ミリモル）を加える
。標記Ａ化合物（０，５４７ｐ、１．０ミリモル）を加
え、次いで２当量のトリエチルアミノ（０、１４，７Ｉ
ｅ、１．ＯミｌＪモル）を加える。水浴を除去し、混合
物を周囲温度で６．５時間撹拌する。反応混合物を水浴
で再冷却し、水（１５ａＪ）中の酸性硫酸テトラブチル
アンモニウム（０，３３９５＋、１゜０ミリモル）の水
冷溶液と混和する。ジクロロメタン相を酸性炭酸す）
ＩＪウム溶液（０，１２６ｇ、１、Ｓミ＋、＋モノペ水
１０ｒｒｉｅの溶液）で洗い、硫酸マグネシウムと共に
１０分間撹拌し、濾過し、溶媒を減圧除去する。生成物
を五酸化リン上で２日間減圧乾燥して、標記り化合物（
０，８０５１’）をガラス状固体で得る。
Ｅ、 Ｃ３Ｓ （Ｚ） ］ ＣＣＣ１（２−アミノ
−４−チアゾリル） ” ２− ＣＣ２，２−ジメチル
−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニ
ル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノフォキシ
〕酢酸 標記り化合物（４，ｘｏ１９．５ミリモル以下）および
アニソール（１ｍｌ ）の溶液を一１５℃に冷却し、極
めて激しく撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（１５，１
りで処理する。−１０℃以下で１時間後、反応フラスコ
を水浴へ移す。滴下漏斗により１５分にわたって酢酸エ
チル（１ｓｏｍｌ）Ｅ加え、撹拌を周囲温度で１５分間
、涜ける。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（２５π
ｅ）で洗い、減圧乾燥して２．３４ｇの標記Ｅ化合物を
得る。
−４−チアゾリル） ” ２− ＣＣ２，２−ジメチル
−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニ
ル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノフォキシ
〕酢酸 標記り化合物（４，ｘｏ１９．５ミリモル以下）および
アニソール（１ｍｌ ）の溶液を一１５℃に冷却し、極
めて激しく撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（１５，１
りで処理する。−１０℃以下で１時間後、反応フラスコ
を水浴へ移す。滴下漏斗により１５分にわたって酢酸エ
チル（１ｓｏｍｌ）Ｅ加え、撹拌を周囲温度で１５分間
、涜ける。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（２５π
ｅ）で洗い、減圧乾燥して２．３４ｇの標記Ｅ化合物を
得る。
Ｆ−’ Ｃ３ｓ（Ｚ））−１：［［：ｘ−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［：’ｌ：２．２−ジメチル
ー４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニ
ル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ
〕酢酸のジコリン塩 ２００ ｒｆＬｅの９５％エタノール中の標記Ｅの遊離
酸（７，６０ｇ、１３．７ミリモル）の濾過溶ｌ夜に、
水酸化コリンの無水エタノール溶液（０，４６５Ｍ溶液
５３ｍ１１！、２４．６ミリモル、理論量の９０％）を
６分にわたって滴下する。得られる溶液は淡黄色で少し
濁っているが、これに撹拌下イソプロパツール（２５０
ｍｌ）を８分にわたって加え、得られる溶液に播種する
。２０分撹拌後、インプロパツール（８２ｍｅ）ｆｌＯ
分にわたって加える。更に２５分撹拌後、混合物を水浴
で冷却する。２０分撹拌後、インプロパツール（８２ｍ
ｌ）ｉｌｏ分にわたって加える。更に１５分撹拌後、イ
ンプロパツール（８２ｒｎｇ）を１０分にわたって加え
る。
−４−チアゾリル）−２−［：’ｌ：２．２−ジメチル
ー４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニ
ル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ
〕酢酸のジコリン塩 ２００ ｒｆＬｅの９５％エタノール中の標記Ｅの遊離
酸（７，６０ｇ、１３．７ミリモル）の濾過溶ｌ夜に、
水酸化コリンの無水エタノール溶液（０，４６５Ｍ溶液
５３ｍ１１！、２４．６ミリモル、理論量の９０％）を
６分にわたって滴下する。得られる溶液は淡黄色で少し
濁っているが、これに撹拌下イソプロパツール（２５０
ｍｌ）を８分にわたって加え、得られる溶液に播種する
。２０分撹拌後、インプロパツール（８２ｍｅ）ｆｌＯ
分にわたって加える。更に２５分撹拌後、混合物を水浴
で冷却する。２０分撹拌後、インプロパツール（８２ｍ
ｌ）ｉｌｏ分にわたって加える。更に１５分撹拌後、イ
ンプロパツール（８２ｒｎｇ）を１０分にわたって加え
る。
更に２０分撹拌後、インプロパツール（８２ｍ／りを１
０分にわたって加える。更に０℃で１時間撹拌後、混合
物を窒素下で濾過し、５０ｍ／部のインプロパツールで
２回洗い、減圧乾燥して７．０８ｇの標記目的化合物を
得る。Ｘ線回折で結晶度を確認する。
０分にわたって加える。更に０℃で１時間撹拌後、混合
物を窒素下で濾過し、５０ｍ／部のインプロパツールで
２回洗い、減圧乾燥して７．０８ｇの標記目的化合物を
得る。Ｘ線回折で結晶度を確認する。
実施例２
Ｃ３Ｓ（Ｚ））−２−（’［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル） −２−ＣＣ２，２−ジメチル−４−オキソ
−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕
−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸のジエ
リスロマインン塩の製造ニーＡ、 〔３Ｓ（Ｚ）〕−
２ＣＣＣｌ−１：ｌ：２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−Ｃ１ｍ２．２−ジメチル−４−オキソ−１−（スル
ホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソ
エチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸 ２、５ ｔｒｔｅの水中の実施例１のジコリン塩（２５
０ｍ２．０３８３ミリモル）の溶液を、２ｒｕｌカラム
のＤｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ２（Ｈ＋）（２００−４０
０メツシユ）に適用し、流出液が中性になるまてカラム
を溶離する（中和点の流出液は標記Ａ化合物を含有する
）。
アゾリル） −２−ＣＣ２，２−ジメチル−４−オキソ
−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕
−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸のジエ
リスロマインン塩の製造ニーＡ、 〔３Ｓ（Ｚ）〕−
２ＣＣＣｌ−１：ｌ：２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−Ｃ１ｍ２．２−ジメチル−４−オキソ−１−（スル
ホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソ
エチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸 ２、５ ｔｒｔｅの水中の実施例１のジコリン塩（２５
０ｍ２．０３８３ミリモル）の溶液を、２ｒｕｌカラム
のＤｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ２（Ｈ＋）（２００−４０
０メツシユ）に適用し、流出液が中性になるまてカラム
を溶離する（中和点の流出液は標記Ａ化合物を含有する
）。
Ｂ、 〔３ｓ（Ｚ）〕−〕２−１：Ｃ１−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−４Ｉ２．２−ジメチル−４
−オキンー１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕
アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢
酸のジエリスロマイソン塩５ｍｌのメタノール中のエリ
スロマイシン・モノ水和物（５７５ｒｎｑ、０７６５ミ
リモル）ノ溶液に、撹拌しながら上記Ａの流出液８．４
ｍｇを加える。得られる透明溶液を減圧濃縮して、メ
タノールを除去し、５．６ｇのどろつ古した水性ペース
トを得る。
ノ−４−チアゾリル）−２−４Ｉ２．２−ジメチル−４
−オキンー１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕
アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢
酸のジエリスロマイソン塩５ｍｌのメタノール中のエリ
スロマイシン・モノ水和物（５７５ｒｎｑ、０７６５ミ
リモル）ノ溶液に、撹拌しながら上記Ａの流出液８．４
ｍｇを加える。得られる透明溶液を減圧濃縮して、メ
タノールを除去し、５．６ｇのどろつ古した水性ペース
トを得る。
このペーストを水（１０ｍ／！’部で１回、５ ｒｎ１
部で２回）と共に遠心分離に付して洗い、室温で一定重
量まで減圧乾燥して、３６９巧の固体を得る。周囲湿気
で３６時間平衡状態として、３９３ ｍＷの標記化合物
を固体で得る。Ｘ線粉末回折で結晶度を特徴する 特許出願人 イー・ア一し・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド
部で２回）と共に遠心分離に付して洗い、室温で一定重
量まで減圧乾燥して、３６９巧の固体を得る。周囲湿気
で３６時間平衡状態として、３９３ ｍＷの標記化合物
を固体で得る。Ｘ線粉末回折で結晶度を特徴する 特許出願人 イー・ア一し・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−〔〔２，２−ジメチル−４−オキ
ソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ
〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸のジ
エリスロマイシンまたはジコリン塩。 ２、結晶状である前記第１項記載の化合物。 ３、有効量の〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔２，２−ジメチル−
４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル
〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕
酢酸のジエリスロマイシンまたはジコリン塩から成る哺
乳動物の細菌感染治療用組成物。 ４、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｍ＾■はエリスロマイシンまたはコリンである
〕 で示されるジエリスロマイシンまたはジコリン塩化合物
の製造法であつて、式〔 I 〕においてＭ＾■がＨ＾■
である遊離酸を溶媒の存在下、エリスロマイシンまたは
コリンと反応させて、ジエリスロマイシンまたはジコリ
ン塩化合物〔 I 〕を得ることを特徴とする製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/944,283 US4751220A (en) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Crystalline salts of [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy]acetic acid |
| US944,283 | 1997-10-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63165381A true JPS63165381A (ja) | 1988-07-08 |
| JP2511083B2 JP2511083B2 (ja) | 1996-06-26 |
Family
ID=25481130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62325098A Expired - Lifetime JP2511083B2 (ja) | 1986-12-19 | 1987-12-18 | ［３ｓ（ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］酢酸の結晶塩 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2511083B2 (ja) |
| KR (1) | KR960007534B1 (ja) |
| AU (1) | AU600536B2 (ja) |
| BE (1) | BE1000625A3 (ja) |
| CA (1) | CA1296717C (ja) |
| CH (1) | CH674009A5 (ja) |
| DE (1) | DE3743111C2 (ja) |
| DK (1) | DK671487A (ja) |
| ES (1) | ES2007766A6 (ja) |
| FI (1) | FI91757C (ja) |
| FR (1) | FR2610627B1 (ja) |
| GB (1) | GB2199033B (ja) |
| GR (1) | GR871937B (ja) |
| HU (1) | HU197568B (ja) |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP2012506877A (ja) * | 2008-10-29 | 2012-03-22 | スンシネ ルアケ プハルマ カンパニー リミテッド | エリスロマイシンの結晶化方法 |
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| US7087418B2 (en) * | 2001-12-19 | 2006-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Pichia pastoris formate dehydrogenase and uses therefor |
| CN113754651B (zh) * | 2020-06-02 | 2023-04-18 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种β-内酰胺化合物、其用途及其制备方法 |
| CN113975396B (zh) * | 2021-11-09 | 2022-11-29 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 包含β-内酰胺类化合物的药物组合物及其用途 |
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| AU8364875A (en) * | 1974-08-21 | 1977-02-10 | Hoffmann La Roche | Choline and n-methyl-d-glucamine salts of amoxycillin |
| US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
| US4533660A (en) * | 1980-10-31 | 1985-08-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids |
-
1986
- 1986-12-19 US US06/944,283 patent/US4751220A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
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- 1987-11-19 GB GB8727048A patent/GB2199033B/en not_active Expired - Fee Related
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- 1987-12-18 ES ES878703633A patent/ES2007766A6/es not_active Expired
Patent Citations (1)
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