NL8703047A - Kristallijne zouten van 3s(z)-21-(2-aminothiazolyl-4)-2-2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl-amino-2-oxoethylideenaminoxyazijnzuur. - Google Patents
Kristallijne zouten van 3s(z)-21-(2-aminothiazolyl-4)-2-2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl-amino-2-oxoethylideenaminoxyazijnzuur. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8703047A NL8703047A NL8703047A NL8703047A NL8703047A NL 8703047 A NL8703047 A NL 8703047A NL 8703047 A NL8703047 A NL 8703047A NL 8703047 A NL8703047 A NL 8703047A NL 8703047 A NL8703047 A NL 8703047A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- amino
- oxo
- dimethyl
- azetidinyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
% - 1 - *
Kristallijne zouten van BS(Z)]-2[[[l-(2-aminothiazoly1-4)- 2—[[2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino3-2-oxoethylideenjaminoxy]azijnzuur.
Deze uitvinding verschaft oraal werkzame mono- sulfactam-antibiotica met kristallijne structuur en daardoor verbeterde stabiliteit. Deze antibiotica zijn volgens formule 1, + + en wel het dierythromycine-zout (M = erythromycine.H ) en het 5 dicholine-zout (M+ = HOCH2CH2N+(CH3)3>.
De oraal werkzame monosulfactam-antibiotiea volgens deze uitvinding, waaronder het dierythromycine-zout en het dicholine-zout, worden gekenmerkt door afzonderlijke kristallijne structuren. De kristallijne structuur geeft deze verbin-10 dingen een goede chemische stabiliteit. Ook hebben deze zouten een goede werking tegen een brede verscheidenheid van gram-negatieve bacteriën. Bovendien vertoont het dierythromycine-zout een goede werking tegen gram-positieve bacteriën. Deze en andere eigenschappen maken onderhavige antibiotica tot uiterst 15 nuttige geneesmiddelen.
Hoewel de farmaceutisch aanvaardbare zouten (volgens formule 1) van het genoemde zuur reeds in het algemeen beschreven waren waren de dierythromycine- en dicholine-zouten daarvan nog niet genoemd. Geloofd wordt dat deze zouten met 20 een afzonderlijke kristallijne structuur dankzij hun vaste fase de hoogste mate van stabiliteit zullen vertonen. Daar de meeste reeds beschreven farmaceutisch aanvaardbare zouten van het zuur volgens formule 1 amorf waren was het onverwacht dat het combineren van erythromycine of choline met het zuur vol-25 gens formule 1 tot een stabiele kristallijne structuur zou leiden. In feite zijn het monoerythromycine-, het monoerythro-mycine-mononatrium- en het monocholine-zout van het zuur alle amorf. Verrassenderwijs hebben het dierythromycine-zout en het dicholine-zout een afzonderlijke kristallijne structuur dat de 30 verbindingen een betere stabiliteit geeft, naast hun brede anti- microbiële spectrum.
Het vrije zuur volgens formule 1 kan bereid worden met in de chemie bekende technieken door acyleren van een verbinding volgens formule 2 met een verbinding volgens formule 3 p , · r - V- < - , , * r f - 2 - (waaronder de beschermde en geactiveerde vormen daarvan, zoals het carbonzuurhalogenide of het carbonzuuranhydride).
Reactie van het vrije zuur volgens formule 1 in een oplosmiddel zoals methanol of ethanol met erythromycine of 5 choline geeft de gewenste zouten. Bijvoorbeeld kan men het vrije zuur met erythromycine-monohydraat of met cholinehydroxyde (d.i. trimethyl(2-hydroxyethyl)ammoniumhydroxyde) laten reageren. Maar ook kan men, uitgaande van een zout van dat zuur, het kation-gedeelte van het zout op bekende wijze verwijderen, 10 bijvoorbeeld door behandeling met een sterke ionenwisselaar, en het dan gevormde vrije zuur volgens formule 1 met erythromycine of choline laten reageren tot het gewenste produkt.
Voor het bestrijden van een breed spectrum van bacterie-infecties in zoogdieren kan een verbinding volgens de 15 uitvinding aan een dier dat daar behoefte aan heeft toegediend worden in een hoeveelheid van 1,4 tot 350 mg/kg per dag, bij voorkeur van 14 tot 100 mg/kg per dag. Alle wijzen van toediening die in het verleden gebruikt zijn om penicillinen en cefalosporinen op de plaats van infectie te krijgen komen ook 20 in aanmerking bij deze nieuwe groep van β-lactarnen volgens de uitvinding. Tot die toedieningswijzen behoren de orale, intraveneuze en intramusculaire routes en als zetpillen. Het di-choline-zout is werkzaam tegen gram-negatieve bacteriën en het dierythromycine-zout werkt tegen gram-negatieve en gram-posi-25 tieve bacteriën.
Hoewel de dierythromycine- en dicholine-zouten volgens formule 1 bij voorkeur als kristallijne verbindingen ingezet worden zijn de amorfe vormen van deze zouten ook nieuwe en doeltreffende anti-bacteriële stoffen. De amorfe dierythromycine-30 en dicholine-zouten vallen dus ook binnen het kader van deze uitvinding.
De volgende voorbeelden dienen tot nadere toelichting van de nieuwe antibiotica, ze beperken de uitvinding echter niet.
35 Voorbeeld I
Dicholine-zout van [3S(Z)]-2[[[l-(2-aminothiazolyl-4)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoethylideen]aminooxy]azijnzuur.
A. De lH-benzotriazolyl-l-ester van 2-amino-ot-[[2-(difenyl-40 methoxy)-2-oxoethoxy]imino]thiazool-4-azijnzuur.
? - 3 - S» ψ
Onder hevig roeren werd 3,708 g (18,0 mgmol) dicyclohexylcarbodiimide toegevoegd aan een tot -5°C afgekoelde oplossing van 6,165 g (15,0 mgmol) (Z)-2-amino-a-[[2-(difenyl-methoxy)-2-oxoethoxy]imino]thiazool-4-azijnzuur en 2,115 g 5 (15,0 mgmol) 1-hydroxybenzotriazool dat 18 uur onder vacuum bij 80°C gedroogd was. Na 5 uur werd het mengsel gefiltreerd en dé vaste stoffen werden met 10 ml ijskoud dimethylformamide uitgewassen. Het filtraat werd in een ijsbad afgekoeld en met 150 ml ethylacetaat verdund. Die oplossing werd met 5 x 40 ml 10 ijskoud water die 2 ml pekel bevatte gewassen, op watervrij
MgSO^ gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuum geconcentreerd en vaste residu werd met 50 ml ether opgeroerd, afgezogen, met 20 ml ether uitgewassen en onder vacuum gedroogd, wat 6,48 g van de titelverbinding A gaf, smp.97°.
15 B. t-Butyl-ester van (S)-(l-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-3- azetidiny1)carbaminezuur.
Aan een oplossing van 14,77 g (S)-[2,2-dimethyl- 4-oxo-l-(benzyloxy)-3-azetidinyl]carbaminezuur in 100 ml ethanol/ethylacetaat 15:85 werd 0,75 g 5 % Pd-C toegevoegd en 20 l\ uur lang werd waterstof door dat mengsel geleid. Het reactie- mengsel werd door een laag Celiet gefiltreerd wat met 35 ml ethanol/ethylacetaat 15:85 en met 50 ml ethylacetaat uitgewassen werd. Het filtraat werd onder vacuum geconcentreerd wat 10,6 g witte stof gaf. Deze stof werd in heet ethylacetaat opgelost 25 (10 minuten op een bad van 85°) wat een kleurloze oplossing gaf. Om te kristalliseren liet men deze oplossing 30 minuten op kamertemperatuur en li uur in een ijsbad staan. De kristallen werden verzameld, met 10 ml koud ethylacetaat uitgewassen en onder vacuum gedroogd, wat 8,82 g titelverbinding B gaf. Her-30 kristalliseren van de 1,6 g residu van de moederloog uit 8 ml ethylacetaat gaf nog 0,87 g titelverbinding B. De totale opbrengst aan herkristalliseerd produkt was dus 9,69 g.
C. (S)-3-Amino-2,2-dimethyl-4-oxo-3-azetidlnyl-sulfaat.
Een oplossing van 7 ml chloorsulfonzuur in 210 ml 35 dichloormethaan werd in een kolf van 500 ml met van boven inge stoken roerder onder argon tot -40°C afgekoeld. Over 10 minuten werd er 20,.8 ml pyridine bij gedruppeld. De dikke witte suspensie werd 10 minuten in een bad van 0°C en 10 minuten in een bad van kamertemperatuur geroerd. Nu werd 11,5 g titelverbin-40 f 7 " ' · - 4 - ding B toegevoegd, waarbij met 20 ml methyleenchloride nagespoeld werd, en dat mengsel werd 3l uur bij kamertemperatuur geroerd. Nu werden 250 ml water en 17 g tetrabutylammonium-bisulfaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd en in twee 5 fasen ontmengd. De waterlaag werd met nog 2 x 50 ml dichloor- methaan uitgetrokken. De dichloormethaan-oplossingen werden samen op Na2S0^/MgS0^ gedroogd en het mengsel werd gefiltreerd en onder vacuum geconcentreerd. Het residu werd in 50 ml ethyl-acetaat opgelost en dat liet men 1 uur op 5°C staan. Het meng-10 sel werd nu gefiltreerd en de vaste stof met 2 x 25 ml ethyl- acetaat nagespoeld. Het totale filtraat werd onder vacuum geconcentreerd, wat het ruwe sulfaat gaf.
Van het ruwe sulfaat werd 30 g in 125 ml dichloor-methaan opgelost. Aan het onder argon tot -5° afgekoelde meng-15 sel werd 10 ml anisool toegevoegd. Over 10 minuten werd 50 ml trifluorazijnzuur toegevoegd en dat mengsel werd 2\ uur bij -5° tot 0°C geroerd. Het mengsel werd nu met 50 ml ethylacetaat verdund en onder argon gefiltreerd. De vaste stof werd met 2 x 50 ml dichloormethaan en met 4 x 50 ml ethylacetaat uitgewassen. 20 De vaste stof werd toen 1 uur onder vacuum bij 35 tot 50°C ge droogd en daarna 18 uur onder kamertemperatuur, wat 9,4 g ruwe titelverbinding C gaf, een witte korrelvormige stof.
Van de ruwe stof werd 0,5 g in 15 ml absolute ethanol gesuspendeerd en er werd 6 ml water toegevoegd. Het 25 mengsel werd 1 minuut in een bad van 50°C geroerd en gefil treerd, waarbij met 5 ml ethanol nagespoeld werd. Het filtraat werd onder vacuum beneden 25°C tot ongeveer 10 ml ingedampt.
De ontstane suspensie werd 15 minuten op 0°C gehouden en weer gefiltreerd. De kristallen werden met 2 ml koud ethanol gewas-30 sen en onder vacuum bij kamertemperatuur gedroogd, wat 0,317 g titelverbinding C gaf, fijne witte naaldjes met smp. 140-142°.
D. Tetrabutylammonium-zout van de benzhydryl-ester van [3S(Z)]-[[[l-(2-aminothiazolyl-4)-2-[[2)2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-35 amino]-2-oxoethylideen]amino]oxy]azijnzuur.
Aan een ijskoude suspensie van 0,213 g, (1,0 mgmol) titelverbinding C in 10 ml dichloormethaan werd 0,14 ml (1,0 mgmol) triethylamine toegevoegd. Nu werd 0,547 g (1,0 mgmol) van de titelverbinding A toegevoegd, en daarna een tweede 8W»; /¾ f. S* / y v :v - 5 - s equivalent triethylamine (0,14 ml, 1,0 mgmol). Het ijsbad werd verwijderd en het mengsel werd 6i uur op kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd opnieuw in een ijsbad afgekoeld en gemengd met een ijskoude oplossing van 0,339 g (1,0 mgmol) 5 tetrabutylammoniumbisulfaat in 15 ml water. De dichloormethaan- fase werd afgetapt, met een oplossing van 0,126 g (1,5 mgmol)
NaHCOg in 10 ml water gewassen en 10 minuten met MgSO^ geroerd; na affiltreren werd het oplosmiddel onder vacuum verwijderd. Het produkt werd twee dagen onder vacuum boven 0^ 10 gedroogd, wat 0,80 g titelverbinding D gaf, een glazige stof.
E. [3S(Z)]-[[[!-(2-aminothiazolyl-4)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoethylideen]amino joxy]azij nzuur.
Aan een tot -15°c afgekoelde oplossing van 4,101 g 15 (^5 mgmol) titelverbinding D en 1 ml anisool werd onder hevig roeren 15 ml trifluorazijnzuur toegevoegd. Na 1 uur beneden -10°C werd de reactiekolf naar een ijsbad overgebracht. Via een druppeltrechter werd over 15 minuten 150 ml ethylacetaat toegevoegd en het roeren werd nog 15 minuten bij kamertemperatuur 20 voortgezet. Het mengsel werd gefiltreerd en de vaste stof met 25 ml ethylacetaat gewassen en onder vacuum gedroogd, wat 2,34 g titelverbinding E gaf.
F. Dicholine-zout van [3S(Z)]-[[[l-(2-aminothiazolyl-4)-2-CE2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinyl]- 25 amino3-2-oxoethylideenJamino3oxy]azijnzuur.
Aan een gefiltreerde oplossing van 7,60 g (13,7 mgmol) vrij zuur volgens onderdeel E in 200 ml 95 Z ethanol werd druppelsgewijs over 6 minuten een mengsel van 53 ml 0,465 M (24,6 mgmol, 90 % van de theoretisch benodigde hoeveelheid) 30 cholinehydroxyde in absolute ethanol toegevoegd. Aan het ver kregen mengsel, dat lichtgeel en ietsje troebel was, werd onder goed roeren over 8 minuten 250 ml isopropanol toegevoegd en aan die oplossing werden kiemkristallen toegevoegd. Na 20 minuten roeren werd over 10 minuten 82 ml isopropanol toege-35 voegd. Na nogeens 25 minuten roeren werd het mengsel in een ijsbad gekoeld. Na weer 20 minuten roeren werd over 10 minuten 82 ml isopropanol toegevoegd. Na nog eens 15 minuten roeren werd over 10 minuten 82 ml isopropanol toegevoegd. Na weer 20 minuten roeren werd over 10 minuten 82 ml isopropanol toege-40 voegd. Na nog een uur roeren op 0°C werd het mengsel onder * - 6 - e ¥ stikstof afgefiltreerd en werd de vaste stof met 2 x 50 ml isopropanol uitgewassen en onder vacuum gedroogd, wat 7,08 g titelverbinding gaf. De kristalliniteit werd met een röntgen-diffractie-opname bevestigd.
5 Voorbeeld II
Dierythromycine-zout van [3S(Z)]-2[[[l-(2-aminothiazolyl-4)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoethylideen]-amino]oxy]azijnzuur.
A. [3S(Z)]-2-[C[1-(2-aminothiazolyl-4)-2-[[2,2-dimethyl- 10 4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoethyli- deen]-amino]oxy]az ijnzuur.
Een oplossing van 250 mg (0,383 mgmol) dicholine-zout van voorbeeld I in 2,5 ml water werd op een kolom van 2 ml Dowex 50W-X2 (H+, 0,037-0,074 mm) gebracht en de kolom 15 werd geëlueerd totdat het effluent neutraal was, op welk mo ment het effluent de titelverbinding A bevatte.
B. Dierythromycine-zout van [3S(Z)]-2[[[l-(2-aminothiazolyl-4)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoethylideen]-amino]oxy]azijnzuur.
20 Aan een oplossing van 575 mg (0,765 mgmol) erythromycine-monohydraat in 5 ml methanol werd onder roeren 8,4 ml van het in deel A verkregen effluent toegevoegd. Om het methanol te verwijderen werd de verkregen heldere oplossing onder vacuum geconcentreerd, wat 5,6 g dikke, waterige brij gaf. 25 Deze werd al centrifugerend met 1 x 10 ml en 2 x 5 ml water gewassen en onder vacuum bij kamertemperatuur tot constant gewicht gedroogd, wat 369 mg vaste stof gaf. Door dit 36 uur met vocht uit de omgeving tot evenwicht te laten komen kreeg men 393 mg titelverbinding als vaste stof. De kristalliniteit 30 werd met een röntgenstraal-diffractie-opname bevestigd.
35 0 / ,*l *” Γ·. i. -,· ", j
Claims (4)
1. De dierythromycine- en dicholine-zouten van [3S(Z)3-2[[El-(2-aminothiazolyl-4)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-l- 5 (sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoethylideen]amino]oxy]- azijnzuur,
2. Verbinding volgens conclusie 1 in kristallijne vorm.
3. Werkwijze voor het behandelen van bacterie- 10 infecties in zoogdieren, waarbij men aan een dier dat daaraan behoefte heeft een effectieve hoeveelheid dierythromycine- of dicholine-zout van het E3S(Z)3-2ECEl-(2-aminothiazoly1-4)-2- EC2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinylj-amino 3-2- oxoe thy1ideen]amino 3oxy]azijnzuur toedient. 15
4. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens formule 1, waarin M+ erythromycine.H+ of choline+ is, + + waartoe men het vrije zuur volgens formule 1, waarin M = H in aanwezigheid van een oplosmiddel hetzij met erythromycine hetzij met choline laat reageren, wat het dierythromycine- of 20 het dicholine-zout volgens formule 1 geeft. -o-o-o-o-o-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/944,283 US4751220A (en) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Crystalline salts of [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy]acetic acid |
| US94428386 | 1986-12-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8703047A true NL8703047A (nl) | 1988-07-18 |
| NL193639B NL193639B (nl) | 2000-01-03 |
| NL193639C NL193639C (nl) | 2000-05-04 |
Family
ID=25481130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8703047A NL193639C (nl) | 1986-12-19 | 1987-12-16 | Farmaceutisch aanvaardbare zouten van [3S(Z)]-2[[[1-(2-aminothiazolyl-4)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy) -3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylideen]amino]-oxy]azijnzuur. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4751220A (nl) |
| JP (1) | JP2511083B2 (nl) |
| KR (1) | KR960007534B1 (nl) |
| AU (1) | AU600536B2 (nl) |
| BE (1) | BE1000625A3 (nl) |
| CA (1) | CA1296717C (nl) |
| CH (1) | CH674009A5 (nl) |
| DE (1) | DE3743111C2 (nl) |
| DK (1) | DK671487A (nl) |
| ES (1) | ES2007766A6 (nl) |
| FI (1) | FI91757C (nl) |
| FR (1) | FR2610627B1 (nl) |
| GB (1) | GB2199033B (nl) |
| GR (1) | GR871937B (nl) |
| HU (1) | HU197568B (nl) |
| IE (1) | IE61325B1 (nl) |
| IL (1) | IL84521A (nl) |
| IT (1) | IT1233457B (nl) |
| LU (1) | LU87076A1 (nl) |
| NL (1) | NL193639C (nl) |
| NZ (1) | NZ222599A (nl) |
| PH (1) | PH23170A (nl) |
| PT (1) | PT86403B (nl) |
| SE (1) | SE467782B (nl) |
| ZA (1) | ZA879031B (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5567592A (en) * | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
| US7041650B2 (en) * | 2001-07-09 | 2006-05-09 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivative salts |
| US7087418B2 (en) * | 2001-12-19 | 2006-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Pichia pastoris formate dehydrogenase and uses therefor |
| CN101724000B (zh) * | 2008-10-29 | 2012-05-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种红霉素的结晶方法 |
| CN113754651B (zh) * | 2020-06-02 | 2023-04-18 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种β-内酰胺化合物、其用途及其制备方法 |
| CN113975396B (zh) * | 2021-11-09 | 2022-11-29 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 包含β-内酰胺类化合物的药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES376380A1 (es) * | 1970-01-30 | 1972-04-16 | Roger Lab | Procedimiento de obtencion de un nuevo derivado de eritro- micina. |
| AU8364875A (en) * | 1974-08-21 | 1977-02-10 | Hoffmann La Roche | Choline and n-methyl-d-glucamine salts of amoxycillin |
| US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
| US4533660A (en) * | 1980-10-31 | 1985-08-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids |
| US4638061A (en) * | 1985-01-28 | 1987-01-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate |
-
1986
- 1986-12-19 US US06/944,283 patent/US4751220A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-18 NZ NZ222599A patent/NZ222599A/xx unknown
- 1987-11-18 IL IL84521A patent/IL84521A/xx unknown
- 1987-11-19 GB GB8727048A patent/GB2199033B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-23 PH PH36106A patent/PH23170A/en unknown
- 1987-11-23 FI FI875159A patent/FI91757C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 AU AU81857/87A patent/AU600536B2/en not_active Ceased
- 1987-12-01 ZA ZA879031A patent/ZA879031B/xx unknown
- 1987-12-03 CH CH4733/87A patent/CH674009A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-07 IT IT8722908A patent/IT1233457B/it active
- 1987-12-15 FR FR878717487A patent/FR2610627B1/fr not_active Expired
- 1987-12-16 LU LU87076A patent/LU87076A1/fr unknown
- 1987-12-16 BE BE8701443A patent/BE1000625A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-16 NL NL8703047A patent/NL193639C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 CA CA000554563A patent/CA1296717C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 GR GR871937A patent/GR871937B/el unknown
- 1987-12-18 JP JP62325098A patent/JP2511083B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-18 IE IE344787A patent/IE61325B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 SE SE8705068A patent/SE467782B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 DE DE3743111A patent/DE3743111C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-18 DK DK671487A patent/DK671487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-18 PT PT86403A patent/PT86403B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 HU HU875866A patent/HU197568B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 KR KR1019870014447A patent/KR960007534B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 ES ES878703633A patent/ES2007766A6/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2473525A1 (fr) | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| EP0112550B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1795292B2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US4946838A (en) | Crystalline anhydrous aztreonam | |
| FR2528847A1 (fr) | Produits nouveaux de la classe des carbapenems et leur application en tant qu'antibiotiques | |
| EP0070024B1 (en) | The crystalline anhydrous form of (3s-(3 alpha(z),4 beta))-3-(((2-amino-4-thiazolyl)(1-carboxy-1-methylethoxy)-imino)-acetyl)-amino)-4-methyl-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, method for its preparation, mixture and pharmaceutical composition containing it | |
| DE1795188B2 (de) | 3-Alkoxymethylcephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung und die diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen | |
| NL8703047A (nl) | Kristallijne zouten van 3s(z)-21-(2-aminothiazolyl-4)-2-2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl-amino-2-oxoethylideenaminoxyazijnzuur. | |
| SU1151213A3 (ru) | Способ получени цефалоспоринов или их солей | |
| US4727065A (en) | Bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol(2R-cis)-(3-methyloxiranyl)-phosphonate, a method of preparing same, and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR0178956B1 (ko) | 항균성 페넴 에스테르 유도체 | |
| EP0103320B2 (en) | Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4863908A (en) | Mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3 propanediol)(2R-cis)-3-methyloxiranyl)phosphonate, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| HU181961B (en) | Process for producing new oxime derivatives of 3-thiadiazolythio-methyl-7-aminothiazolylacetamido-ceph-3-eme-4-carboxylic acids | |
| SK286243B6 (sk) | Dve polymorfné formy difosfátovej soli 4''-substituovaného-9- deoxo-9-aza-9a-homo-erytromycínového derivátu, spôsob ich prípravy, čistenie a použitie, farmaceutické kompozície s ich obsahom | |
| EP0075449B1 (en) | Penicillin derivatives | |
| EP0113242B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0076066A1 (en) | Penicillin derivatives | |
| US4791196A (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| DE2646305A1 (de) | Antibakterielle mittel vom cephalosporintyp | |
| US3631027A (en) | Cephalosporanic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20030701 |