Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidów kwasów imidazolilokarboksylowych stosowanych jako srodki lecznicze, zwlaszcza srodki przeciwgrzybicowe. Stwierdzono, ze nowe amidy kwasów imidazolilokarboksylowych o wzorze 1, w * którym R1 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub cykloalkilowy, R2 oznacza atom wodo¬ ru lub R1 i R2 razem z atomem amidowym azotu tworza ewentualnie podstawiony, nasycony, hetero¬ cykliczny 5—7-czlonowy pierscien, który moze za- io Wierac grupe -S02- lub N-Y, w której Y oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, dwufe- nylowy, lub grupe alkoksykarbonylowa lub dwual- kiloaminokarbonylowa i X1 i X2, X3 i X4 oznaczaja atomy wodoru lub atomy chlorowców i w tym za- 15 kresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenia, otrzymuje sie w sposób polegajacy na tym, ze amidy kwasów chlorowcodwufenylooctowych o wzorze 2, w którym R1, R2, X1, X2, X3 i X4 maja wyzej podane znaczenie i Hal oznacza atom chlo- 20 rowca, podaje sie reakcji z imidazolem ewentualnie wobec akceptora kwasu i w srodowisku rozcienczal¬ nika obojetnego w stosunku do reakcji i ewentualnie tak otrzymane zwiazki przeprowadza sie w zwykly sposób w nietoksyczne sole odznaczajace sie tole- 25 rancja fizjologiczna.Amidy kwasów imidazolilooctowych otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja niespodziewanie silne dzialanie przeciwgrzybicowe, a jednoczesnie 30 sa dobrze tolerowane przez organizm i wzbogacaja one zatem stan techniki w dziedzinie farmacji.Przy stosowaniu dwutlenku [ dwufenylo)-o)-chlorometylokarbonylo-(4)]-l,4-tiazyny i imidazolu, jako zwiazków wyjsciowych, przebieg reakcji obrazuje schemat podany na rysunku.We wzorze 1, R1 oznacza rodnik cykloalkilowy, korzystnie o 5—7 atomach wegla, najkorzystniej o 6 atomach wegla, na przyklad cyklopentylowy lub cykloheksylowy lub cykloheptylowy.Ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy R1 za¬ wiera jeden lub kilka, korzystnie 1—3, zwlaszcza jeden podstawnik. Podstawnikami sa korzystnie: rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza i—3 atomów wegla, na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n- i izopropylowy, atom chlorowca, korzy¬ stnie chloru, fluoru, bromu, zwlaszcza chloru, grupa chlorowcoalkilowa o 1—2 atomach wegla i 2—5 atomach chlorowca, zwlaszcza atomów chloru lub fluoru, zwlaszcza fluoru, przykladowo grupa trój- fluorometylowa oraz grupa nitrowa.Nasycony pierscien heterocykliczny, ewentualnie podstawiony utworzony przez R1 i R2 razem z ami¬ dowym atomem azotu i ewentualnie grupa -SOz- lub N-Y jest 5 lub 6, korzystnie 6-czlonowy. Grupa -S02 lub N-Y w 6-czlonowym pierscieniu znajduje sie korzystnie w polozeniu para w stosunku do ami¬ dowego atomu azotu. Pierscien heterocykliczny moze zawierac takie same lub rózne, jeden lub kilka zwlaszcza jeden podstawnik. 910553 - Podstawnikami sa korzystnie rodniki alkilowe o 1—4, korzystnie 1—2 atomach wegla takie jak rodnik metylowy, etylowy, n- i i-propylowy, n-, izo- i III-rzed. butylowy lub fenylowy ewentualnie pod¬ stawiony tak jak rodnik fenylowy stanowiacy zna¬ czenie R1.Rodnik fenylowy Y moze byc podstawiony tak jak rodnik fenylowy stanowiacy znaczenie R1. Grupa al koksykarbonylowa stanowiaca znaczenie Y zawie¬ ra 2—4, korzystnie 2—3 atomy wegla, na przyklad jest to grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbony¬ lowa, n- i izo-propyloksykarbonylowa, etoksykarbo- nylowa, n- i izo-propyloksykarbonylowa. Rodniki alkilowe grupy dwualkiloaminokarbonylowe Y sa takie 'same lub rózne i zawieraja 1—4, korzystnie 1—2 atomów wegla w kazdym rodniku. Na przyklad grupami alkiloaminowymi w grupie dwualkiloami- nokarbonytowej sa: grupa dwumetyloaminowa, dwu- etyloaminowa, metylo-etyloaminowa, metylo-n-pro- pylbaminówa i etylo-i-butyloaminowa.Atomami chlorowców stanowiacych znaczenie X1, X2, X3 i X4 sa: atom fluoru, chloru, bromu, jodu, korzystnie fluoru, chloru i bromu, najkorzystniej: chloru.We wzorze 1 Hal oznacza korzystnie atom chlo¬ ru lub bromu, korzystnie atom chloru.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w ^którym X1, X2, X3 i X4 oznaczaja atomy wodoru lub X1 i X3 oznaczaja atomy chloru, a X2 i X4 atomy wodoru, R1 oznacza rodnik cykloheksylowy lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony ato¬ mem chloru, rodnikiem metylowy i/lub grupe trój- fluorometylowa lub R1 i R2 razem z amidowym ato¬ mem azotu tworza pierscienie o wzorach 3—10.Solami zwiazków o wzorze 1 sa korzystnie chlo¬ rowodorki.Amidy kwasów chlorówcodwufenylooctowych o wzorze 2, stosowane jako zwiazki. wyjsciowe, sa nowe^ mozna je jednak wytworzyc wedlug na ogól znanych sposobów.Na przyklad stosuje sie nizej podane zwiazki wyj¬ sciowe o wzorze 2: p-chloroanilid kwasu co,co-dwufenylo-co-chloroocto- wego, m-trójfluorometyloanilid kwasu co,(o-dwufenylo-co- ^chlorooctowego, 2-metylo-4-chloroanilid kwasu co,co-dwufenylo-co- -dwuchlorooctowego, 2,4-dwuchloroanilid kwasu a,co-dwufenylo-ca-chloro- octowego, cykloheksyloamid kwasu co,to-dwufenylo-o)-chloro- octowego, 2-metyloanilid kwasu a),w-dwu-(4-chlorofenylo)-io- -chlorooctowego, 2,5-dwuchloroanilid kwasu co,c0-dwu-(4-chlorofeny- lo)-co-chlorooctowego, dwutlenek [(o,co-dwufenylo-w-chlorometylokarbony- lo(4) ] -1,4-tiazynonu, dwutlenek 3-metylo-4- [co,co-dwu- (4-chlorofenylo)-co- -chlorometylokarbonylo-]-l,4-tiazynonu, dwutlenek 3-etylo-4- [co,co-dwu- (4-chlorofenylo) -co- -chlorometylokarbonylo]-1,4-tiazynonu, dwutlenek [a)-fenylo-o)-4-chlorofenylo-co-chloromety- lokarbonylo-(4)-2-fenylo]-l,4-tiazynonu, 91055 4 l-o-chlorofenylo-4-[co,co-dwufenylo-a-chlorometylo- karbonylo]-piperazyn, l-dwuetyloaminokarbonylo-4-[a),co-dwufenylo-co- -chlorometylokarbonylo]-piperazyne, 1-dwufenylometylo-4- [o),co-dwu- (4-chlorofenylo)-co- -chlorofenylo-co-chlorometylokarbonylo]-piperazyne.Odznaczajace sie tolerancja fizjologiczna nietoksy¬ czne sole zwiazków imidazolilowych o wzorze 1 stanowia ich sole ze wszystkimi tolerowanymi przez io organizm kwasami takimi jak kwasy chlorowcowo¬ dorowe np. kwas chlorowodorowy i bromowodorowy, zwlaszcza chlorowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy,, jedno- i dwufunkcyjne kwasy karboksylo¬ we i hydroksykarboksylowe, np. kwas octowy, ma- leinowy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cytryno¬ wy, salicylowy, sorbinowy, mlekowy, 1,5-naftaleno- dwusulfonowy. Najkorzystniejszym kwasem jest kwas chlorowodorowy.Przy przeprowadzaniu reakcji zwiazków o wzorze 2 z imidazolem stosuje sie jako rozcienczalniki wszy¬ stkie obojetne, polarne rozpuszczalniki organiczne, korzystnie chloroweglowodory, najkorzystniej aroma¬ tyczne chloroweglowodory np. chlorobenzen; ketony korzystnie nizsze ketony alkilowe taTrie jak aceton, keton dwuetylowy; nitryle, korzystnie nizsze nitryle alkilowe; amidy, korzystnie nizsze dwualkiloforma- midy takie jak dwumetyloformamid-i sulfotlenki, korzystnie nizsze sulfotlenki dwualkilowe, takie jak sulfotlenek dwumetylowy.Jako akceptory kwasu stosuje sie wszystkie znane akceptory, takie jak zasady organiczne i nieorgani¬ czne, korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodu i potasu lub trzeciorzedowe zasady organiczne takie jak trójalkiloaminy, np. 3g trójetyloamine.Szczególnie korzystnie stosuje sie w sposobie we¬ dlug wynalazku nadmiar imidazolu jako akceptor kwasu.Temperatura reakcji moze wahac sie w szerokim 40 przedziale. Na ogól reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze okolo 50—150°C, korzystnie 80—120°C. Rea¬ kcje ponadto mozna prowadzic pod cisnieniem nor¬ malnym ;ir podwyzszonym, korzystnie prowadzi sie pod cisnieniem normalnjmi. 45 Przy przeprowadzaniu reakcji na 1 mol zwiazku o wzorze 2 stosuje sie okolo 1—5, korzystnie 1—2 mole imidazolu i dodatkowo okolo 1—5, korzystnie 1—2 równowazniki kwasu (np. imidazolu lub korzy¬ stnie trójetyloaminy). Zwiazki o wzorze 1 wydziela 50 sie w znany sposób, na przyklad oddestylowuje sie rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej, pozostalosc zaceruje sie lodowata woda, nierozpuszczalna sub¬ stancja czynna odsacza sie i oczyszcza przez prze- krystalizowanie. Nastepnie mozna otrzymac w znany g5 sposób sól, na przyklad przez rozpuszczenie zwia¬ zków o wzorze 1 w rozpuszczalniku organicznym i dodanie potrzebnej ilosci kwasu.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie na przyklad nizej podane nowe substancje czynne: g0 dwutlenek 4-i[co,co-dwu-(4-chlorofenylo)-co-imidazoli- lo-(l)-metylokarbonylo]-l,4-tiazyny, 3-trójfluorometyloanilid kwasu (o,co-dwufenylo-a)- -imidazolilo- (1)-octowego, 2-metylo-4-chloroanilid kwasu o,co-dwufenylo-(o- 65 -imidazolilo-/19-octowego,91 2,4-dwuchloroanilid kwasu (o,a)-dwufenylo-co-imida- zolilo- (l)-octowego, cykloheksyloamid kwasu co,co-dwufenylo-o)-imidazo- lilaoctowego, dwutlenek 4- [co,to-dwu-(4-chlorofenylo)-co-imidazoli- lo-(l)-metylokarbonylo]-2-fenylo-l,4-tiazyny, 4-[a),co-dwufenylo-co-imidazolilo-(l)-metylokarbony- lo]-1-etoksykarbonylopiperazyne, 4-[co,co-dwufenylo-w-imidazolilo-(1)-metylokarbony- lo]-l-o-chlorofenylopiperazyne oraz ich sole.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja silne dzialanie przeciwgrzybicowe.Wykazuja one szerokie spektrum dzialania przeciw- grzybicowego, zwlaszcza przeciwko Dermatophytes i drozdzakowi oraz grzybom dimorficznych, np. dzia¬ laja skutecznie na rodzaje Candida, np. Candida albi- cana, rodzaje Epidermophyton, np. Epidermophyton floccosum, rodzaje Sapergillus, np. Aspergillus niger, rodzaje Trichophyton mentagrophytes, rodzaj Mi- crosporon np. Microsporon felineum oraz rodzaje Penicillium np. Penicillium commune.Dzialanie substancji czynnych otrzymanych sposo¬ bem wedlug wynalazku nie ogranicza sie tylko do wymienionych mikroorganizmów, które podane sa tylko przykladowo.Wskazania do stosowania w medycynie sa przy¬ kladowo nastepujace: Dermotomykozy i systemomykozy wywolane Tri- chophytonmentagrophytes i innymi rodzajami Tri¬ chophyton, dalej rodzajami Microsporon, Epidermo¬ phyton floccosum, drozdzakami, grzybami, dimerfi- cznymi oraz plesniakami.Wskazania do stosowania w weterynarii sa przy¬ kladowo nastepujace: Wszystkie dermatomykozy i systemomykozy, zwla¬ szcza wywolane wyzej wymienionymi patogenami.Substancje czynne mozna przeprowadzic w postac preparatów farmaceutycznych zawierajacych nieto¬ ksyczne, obojetne zwykle stosowane w farmacji podloza oraz jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 i/lub ich soli lub skladajacych sie z jednego lub kilku zwiazków o wzorze 1 i/lub ich soli.Preparaty farmaceutyczne moga miec postac jedno¬ stek dawkowych to jest preparaty skladaja sie z pojedynczych elementów np. tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, czopków i ampulek zawierajacych ulamek lub wielokrotnosc dawki jednorazowej sub¬ stancji czynnej. Jednostki dawkowania moga zawie¬ rac np. 1, 2, 3 lub 4 dawki jednorazowej lub 1/2, 1/3 lub 1/2 jednorazowej, przy czym dawka jedno¬ razowa zawiera substancje czynna odpowiadajaca przy leczeniu zwykle jednej polowie, jednej trzeciej lub jednej czwartej dawki dziennej.Nietoksycznymi, obojetnymi stosowanymi w far¬ macji podlozami sa stale, pólstale lub ciekle roz¬ cienczalniki, wypelniacze i srodki pomocnicze róz¬ nego rodzaju. Szczególnie korzystnymi postaciami preparatów farmaceutycznych sa tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty, czopki, roztwory, za¬ wiesiny i emulsje, pasty, mascie, zele, kremy, plyny do zmywan, pudry i aerozole.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych i zwyklych nosników wyleniane i rozrze- 055 6 dzalniki, np. skrobie, cukier mlekowy, cukier suro¬ wy, glikpze, mannit, kwas krzemowy, substancje wiazace np. karboksymetyloceluloze, alginiany, zela¬ tyne, poliwinylopirolidon, substancje utrzymujaca wilgotnosc np. gliceryne, substancje powodujace pecznienie, np. agaragar, weglan wapnia i weglan sodu, substancje zwalniajace odparowanie, np. pa_ rafine, przyspieszajace resorpcje, np. czwartorzedo¬ we sole amoniowe, zwilzalne np. alkohol etylowy, io monostearynian gliceryny, substancje adsorpcyjne, np. kaolin i bentonit i substancje poslizgowe, np. talk, stearynian wapnia, magnezu i stale poliglikole etylenowe lub mieszaniny wyzej wymienionych substancji.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga byc zaopatrzone w otoczki i powloki ewen¬ tualnie zawierajace substancje nadajaca nieprzezro- czystosc oraz miec sklad powodujacy ewentualnie zwolniona absorpcje jednej lub kilku substancji 2o czynnych tylko lub korzystnie w okreslonym odcin¬ ku przewodu pokarmowego, przy czym w tym wy¬ padku stosuje sie jako podloza np. substancje poli- meryczne i woski.Substancja lub substancje czynne razem z jednym lub kilkoma podanymi nosnikami mozna przepro¬ wadzic równiez w postac mikrokapsulek.Czopki moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle rozpuszczalne lub nie* rozpuszczalne w wodzie nosniki, np. poliglikole ety- lenowe, tluszcze, np. tluszcz kakaowy i wyzsze estry, np. estry alkoholu o 14 atomach wegla z kwasem o 16 atomach wegla lub mieszaniny tych substancji czynnych.Mascie, pasty, kremy i zele moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki np. tluszcze zwierzece i roslinne, woski, parafiny, skrobie, tragakant, pochodne celulozy, poliglikole etylenowe, silikony, bentonity, kwas krzemowy, talk i tlenek cynku lub mieszaniny wymienionych sub- 40 stancji czynnych.Pudry i aerozole moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki np. cu¬ kier mlekowy, talk, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemian wapnia i proszek poliamidowy lub 45 mieszaniny tych substancji. Aerozole dodatkowo za¬ wieraja zwykle substancje aerozolujace np. chloro- fluorowegloWódory.Roztwory i emulsje moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki takie 50 jak rozpuszczalniki, rozcienczalniki, emulgatory, np. wode, alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, we¬ glan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoe¬ san benzylu, glikol propylenowy, butylenoglikol-(l,3), dwumetyloformamid, oleje, zwlaszcza olej. nasion 55 bawelny, olej arachidowy, olej kielków kukurydzia¬ nych, oliwe, olej rycynusowy, sezamowy, gliceryne, glicerynoformal, alkohol czterowodorofurfurylowy, poliglikole etylenowe i estry kwasów tluszczowych z sorbitem lub mieszaniny wymienionych substancji. 60 Pozajelitowo stosuje sie roztwory i emulsje rów¬ niez w postaci sterylnej i izotohicznej.Zawiesine moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki takiej jak ciekle rozcienczalniki, np. wode, alkohol etylowy, glikol 65 propylenowy, dyspergatory, np. etoksylowane alko-91055 8 hole izostearylowe, estry politlenku etylenu i sorbitu lub sorbitanu, mikrokrystaliczna celuloze, meta-wo- dorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i tragakant lub mieszaniny wymienionych substancji czynnych.Wymienione postacie preparatów farmaceutycz¬ nych moga równiez zawierac barwniki, substancje konserwujace oraz poprawiajace smak i zapach, np. olejek mietowy i olejek eukaliptusowy i substancje slodzace np. sacharyne.Zawartosc substancji czynnych w wymienionych preparatach farmaceutycznych wynosi okolo 0,1— 99,5%, korzystnie 0,15—95% wagowych calosci mie¬ szaniny.Preparaty te oprócz zwiazków o wzorze 1 i/lub ich soli moga zawierac inne substancje farmaceuty¬ czne czynne.Wymienione preparaty farmaceutyczne otrzymuje sie w zwykly sposób, np. przez zmieszanie jednej lub kilku substancji czynnych z podanym nosnikiem lub nosnikami.Zwiazki czynne o wzorze 1 lub ich sole otrzymane sposobem wedlug wynalazku oraz ich preparaty farmaceutyczne, zawierajace jeden lub kilka zwia¬ zków o wzorze 1 i/lub ich soli, stosuje sie w medy¬ cynie i weterynarii do zapobiegania, poprawienia stanu i/lub leczenia wymienionych wyzej chorób.Substancje czynne lub ich preparaty mozna sto¬ sowac miejscowo, per os, pozajelitowo, dootrzewnio- wo i/lub doodbytniczo, korzystnie per os lub miej¬ scowo.W celu uzyskania zadanych wyników leczenia stosuje sie zarówno w medycynie jak i w weterynarii korzystnie dawki wynoszace okolo 30—250 mg/kg, najkorzystniej 50—250 mg/kg wagi ciala w ciagu 24 godzin, ewentualnie podzielone na kilka dawek jednorazowych.W pewnych przypadkach konieczne jest odstep¬ stwo od podanego dawkowania, które jest uzale¬ znione od rodzaju i ciezkosci schorzenia, rodzaju preparatu i sposobu jego podawania czasu lub od¬ stepów w czasie podawania leku.W pewnych przypadkach wystarczy dawka mniej¬ sza od podanej dawki w innych natomiast trzeba przekroczyc podana górna granice dawkowania.Ustalenie kazdorazowo optymalnych dawek i spo¬ sobu podawania leku moze dokonac lekarz na pod¬ stawie swej wiedzy fachowej.Dobre dzialanie antymikrobowe nowych substan¬ cji otrzymanych sposobem wedlug wynalazku czyn¬ nych potwierdzaja nizej podane wyniki prób in vitro i in vivo.Ustalenie spektrum dzialania przeciwgrzybicowego przeprowadzono in vitro w próbie kolejnych roz- cienczen.Sposób przeprowadzenia doswiadczenia: dla Der- rnatophytes i plesniaków stosowano pozywke Sabou- randa dla drozdzaków, grzybów dimorficznych bu¬ lion skladajacy sie z wyciagów miesnego i cukru gronowego. Inkubacje prowadzono w temperaturze 28°C w czasie 24—96 godzin.Wyniki prób zestawiono w tablicy 1.Tablica 1 Minimalne stezenie hamujace w ml pozywki Zwiazek z przykladu XIII IV XI XII VII V VI XI Trichophyton mentagrophytes o.S 64 100 64+ 32* 32 1+ 32 m.S 40 64 64 32 VIII 32 Candida mlbicana o.S 100 64 100 64+ 4+ 8++ 1+ 64 m.S 64 64 8 64+ 32+ 64 Pencillium commune 100 64 100 64 64 64 64* 64 Aspergilus niger o.S 1* 4* m.S | 1 1 1 1 1 L 1 Mierosporon felineum 100 4* Objasnienia: m.S = z 30% dodatkiem serum o.S = bez dodatku serum * = 90% hamowanie wzrostu + = 50% hamowanie wzrostu91055 9 10 Przeciwgrzybicowe dzialanie zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku w doswiadcze¬ niach na zwierzetach. Dzialanie po podaniu per os na trychoftytoze u bialej myszy wywolana Quinck- eanum. * Rozwój infekcji Quinckeanum u myszy mozna zahamowac podajac dawki 2X100 mg/kg jednorazo¬ wo dziennie az do 8 dnia infekcji. Po stosowaniu zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku obserwuje sie u 0—2 myszy na 20 myszy leczonych objawy scutula, natomiast objawy scutula bedace typowa cecha trychofytozy wywolanej Quinckeanum obserwuje sie u 19 myszy na 20 myszy kontrolnych.Kandydoza myszy — opis doswiadczenia. Myszy typu SPF-CF, zakaza sie dozylnie 1—2X106 komór¬ kami konidialnymi. Candida zdysperowanymi w fi¬ zjologicznym roztworze soli.Zwierzetom podaje sie per os na 1 godzine przed infekcja i 7 godzin po infekcji 50, 75, 100 i 150 mg/kg wagi ciala zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku. Nieleczone zwierzeta kontrolne padly w 3—6 dniach po infekcji. Wyniki podaje sie w ta¬ blicy 2.Tablica 2 Dzialanie przy kandydozie u myszy Zwiazek z przykladu nr II XII VII Dzialanie na Candida albicans + + ++ Objasnienia zwiazków: + = przezylo 50% zwierzat 6 dzien po infekcji ++ = przezylo 8% zwierzat 6 dzien po infekcji Otrzymywanie nowych zwiazków sposobem wedlug wynalazku objasniaja nizej podane przyklady.Przyklad I. Rozpuszcza sie 134,5 g (0,4 mola) o-metyloanilidu kwasu chlorodwufenylooctowego w 500 ml bezwodnego acetonitrylu i dodaje sie 40,4 g (0,4 mola) trójetyloaminy. Do tego wkrapla sie w temperaturze pokojowej 27,2 (0,4 mola) imidazolu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 16 godzin do wrzenia. Po ochlodzeniu oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem do 1/4 poczatkowej objetosci i otrzymana pozostalosc ma¬ cenije sie lodowata woda. Nierozpuszczalny produkt odsacza sie, suszy i przez krótki czas ogrzewa sie w acetonie do wrzenia. Pozostalosc odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 47,5 g (32,4% wydajnosci teo¬ retycznej) o-metyloanilidu kwasu o),co-dwufenylo-co- -imidazolilo-(l)-octowego wzór 11, o temperaturze topnienia 141—143°C.Przyklad II. Rozpuszcza sie 42,9 g (0,1 mola) dwutlenku [co,a)-dwu- (4-chlorofenylo)-co-chloromety- lokarbonylo(4)]-l,4-tiazyny w 150 ml bezwodnego acetonitrylu i do tego wkrapla sie w temperaturze wrzenia 13,6 g (0,2 mola) imidazolu. Nastepnie ogrze¬ wa sie do wrzenia przez 16 godzin, chlodzi sie i z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik do resztko¬ wej ilosci. Pólkrystaliczna pozostalosc sciera sie z lodowata woda. Otrzymany przy tym produkt staly odsacza sie i przekrystalizowuje z acetonitrylu.Otrzymuje sie 30,6 g (66% wydajnosci teoretycz¬ nej) dwutlenku [o),co-dwu-(4-chlorofenylo)-co-imida- zolilo-(l)-metylokarbonylo-(4)]-l,4-tiazynu, wzór 12 o temperaturze topnienia 159—163°C.W analogiczny sposób jak w przykladzie I, II otrzymuje sie zwiazki zestawione w tablicy 3.Tablica 3 Zwiazki o wzorze la Przyklad nr III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV X1' H H H H H H H H 4-C1 H H H H X2' H H H H H H H H H H H H H X3/ H H H H H H H H 4-C1 H H H H X*' H H H H H H H H H H H H H Ri' wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 17 Ri i R2 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 R*' H H H H H Temperatura topnienia °C 206—208 219—220 178—179 115 166—168 272—275 266—268 256—258 103—104 156—158 260—262 166—168 220—22291055 11 2 Wzór 18 PS02 CH3 Wzór 19 /~\ SOr C2H5 Wzór 20 ' S0~ Wzór 21 N-C00C2H5 Wzór 2291055 N i W Wz6r 1a Cena zl 10,— LDA — Zaklad 2, Typo, zam. 1375/77 — 110 egz. PL