JPS584023B2 - イミダゾリルサクサンアミドノ セイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種の新規なイミダゾリル酢酸アミド化合物
の製造方法に関する。

本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１は１個又はそれ以上の置換基を有していて
もよいフエニル又はシクロアルキル基であり；そして Ｒ２は水素原子であるか：或いは Ｒ１及びＲ２はそれらの間の窒素原子と一緒になって１
個又はそれ以上の置換基を有していてもよく且つ−ＳＯ
２−又は一ＮＹ一基（但し１個又はそれ以上の置換基を
有していてもよいフエニル、ジフエニルメチル、アルコ
キシ力ルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル基
である）を含有していてもよい飽和５〜７員の複素環式
環を形成しそして Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は水素及びハロゲン原子から
選択される同一又は相異なる基である〕のイミダゾリル
カルボン酸アミド又はそれらの塩である化合物を提供す
るものである。

本発明は、更に （ａ） 一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は上記
と同義であり、そして Ｈａｌはハロゲン原子である〕 のハロジフエニル酢酸アミドをイミダゾールと反応させ
るか：又は （ｂ） 一般式 〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＨａｌは上記と同
義である〕 のハロジフエニル酢酸ハライドをイミダゾールと反応さ
せて、一般式 〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は上記と同義である
〕 のイミダゾリドを製造し、これを一般式 ＮＨＲＩＲ２ （Ｖ） 〔式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である〕のアミンと
の反応によってアミン交換させる、ことから成る、上に
定義した化合物の製造方法を提供するものである。

上述の本発明の方法の２つの方法は以下それぞれ方法（
ａ）及び（ｂ）として言及する。

一般式Ｉの新規な遊離のイミダゾリルカルボン酸アミド
及びそれらの塩は、いずれか適当な方法で相互に転換せ
しめることができる：そのような相互転換法は当分野に
おいて公知である。

驚《ことに、本発明による化合物は、強力な抗糸状菌活
性（ ａｎｔｉ −ｍｙｃｏｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ ）を示し且つ十分耐性がある。

即ちそれらは薬理学における発展を表わす。

例エハ〔ω−（４・４′−ジクロルジフエニル）一ω−
クロルメチル力ルボニルー（４））−１・４一チアジン
ジオキシド及びイミダゾールを出発化合物として用いる
場合、反応過程は次の反応式（方法（ａ） ）で表わす
ことができる： 例えばジフエニルクロル酢酸クロリド、イミダゾール及
び０−メチルアニリンを出発化合物として用いる場合、
反応過程は次の反応式（方ｉＸｂ））によって表わすこ
とができる： 一般式■によって定義される如き本発明の化合物におい
て、シクロアルキルとしてのＲｌ は好ましくは炭素原
子数５〜７個、特に６個のシクロアルキルである。

例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロ
へブチル基を挙げることができる。

置換されたフエニル基Ｒ１ は１個又はそれ以上の、好
ましくは１〜３個の同一又は異なる置換基、特に１個の
置換基を含有することができる。

好適な置換基は、炭素原子数１〜４個のアルキル基（特
に炭素原子数１〜３個のアルキル基、例えばメチル、エ
チル、及びｎ−及びｉ−プロピル基）、ハロゲン原子（
好ましくは塩素、沸素及び臭素、特に塩素）、炭素原子
数１又は２個及びハロゲン原子２〜５個のハロアルキル
基（ハロアルキル基中の好適なハロゲン原子は塩素及び
弗素原子、特に弗素原子）、例えばトリフルオルメチル
基、及び二トロ基である。

Ｒｌ及びＲ２がアミド窒素原子と一緒になって且つ−Ｓ
Ｏ２−又は−ＮＹ−基も一緒になって形成してもよい随
時置換された飽和複素環式環は、好ましくは５又は６、
特に６環員を含有する。

６員環において、一８０２一又は−ＮＹ−基は好ましく
はアミド窒素原子に対してパラー位に存在する。

この複素環式環は、１個もしくはそれ以上の同一又は異
なる置換基、好ましくは１個の置換基を含有する。

好適な置換基は炭素原子数１〜４個、特に１又は２個の
アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロ
ビル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ビチル）及びフエニル（フエ
ニル発Ｒ１ の如く置換基を有していてもよい）である
。

フエニル基Ｙはフエニル基Ｒ１ の如く置換基を有し
ていてもよい。

アルコキシ力ルボニル基Ｙは一般に２〜４個、特に２又
は３個の炭素原子を含有する。

メトキシカルボニル、エトキシ力ルボニル、及びｎ−及
びｉ−プロポキシカルボニルはその例である。

ジアルキルアミノ力ルボニル基Ｙのアルキル基は同一か
又は相異なっており、そしてアルキル基当りの炭素原子
数が１〜４個、特に１又は２個である。

ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ
、メチルｎ−プロピルアミノ及びエチルｉ−プチルアミ
ノはアルキルアミノ部分の例である。

ハロゲン原子Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、弗素、塩素
、臭素又は沃素、好ましくは弗素、塩素及び臭素、特に
塩素である。

一般式■及び■におげるハロゲン原子Ｈａｌは、好まし
くは塩素又は臭素、特に塩素である。

本発明の化合物の特に好適な群は、 Ｒ１が塩素、メチル及びトリフルオルメチル基から選択
される少くとも１個の置換基を有するシクロヘキシル又
はフエニル基であり：ソシてＲ２が水素原子であるか； 又は Ｒ１及びＲ２がそれらの間の窒素原子と一緒になって特
に後述する好適な複素環式環の１つを形成するか； のいずれか；及び ｘ１ ， ｘ２、Ｘ３及びＸ４がすべて水素原子である
．か； 又は Ｘ１及びＸ３が塩素原子でありそしてＸ２及びＸ４が水
素原子であるか； のいずれか、 であるものからなっている。

Ｒｌ及びＲ２が窒素原子と一緒になって形成してもよい
複素環式環の好適なものは次の通りである：一般式■の
出発物質として用いられるハロジフエニル酢酸アミドは
公知でないが、例えば一般式■のハロジフエニル酢酸ハ
ライド（このいくつかは公知でありそして一般的に常用
の方法によって製造しうる）をブ般式■のアミドとＢｅ
ｒ、４１、３５９ ３（ １ ９０８）記載の方法で反
応させることにより製造することができる。

一般式■のハロジフエニル酢酸アミドの例としては次の
ものを列挙することができる： ω・ω−ジフエニルー・ω−クロル酢酸ｐ−クロルアニ
リド： ω・ω−ジフエニルーω−クロル酸塩ｍ−トリフルオル
メチルアニリド； ω・ω−ジフエニルーω−クロル酢酸２−メチル−４−
クロルアニリド； ω・ω−ジフエニル−ω−クロル酢酸２・４一ジクロル
アニリド； ω・ω−ジフエニルーω−クロル酢酸シクロヘキシルア
ミド： ω・ω−ジー（４−クロルフエニル）−ω−クロル酢酸
２−メチルアニリド： ω・ω−ジー（４−クロルフエニル）−ω−クロル酢酸
２・５−ジクロルアニリト： 〔ω・ω−ジフエニルーω−クロルーメチルカルボニル
ー（４））−１・４−チアジンジオキシド：３−メチル
−４−〔ω．ω−ジー（４−クロルフエニル）−ω−ク
ロルーメチルーカルボニル〕−１・４−チアジンジオキ
シド； ３−エチル−４−〔ω・ω−ジー（４−クロルフエニル
）−ω−クロルーメチルーカルボニル〕−１・４−チア
ジンジオキシド： 〔ω−フエニルーω−４−クロルフエニルーω−クロル
ーメチルカルボニルー（４）−２−７エニル）−１・４
−チアジンジオキシド： １−ｏ−クロルフエニル−４−（ω・ω−ジフエニルー
ω−クロルーメチルカルボニル〕−ピペラジン： １−ジエチルアミノカルボニル−４−〔ω・ω−シフエ
ニル−ω−クロルーメチルカルボニル〕−ピペラジン；
及び １−ジフエニルメチル−４−〔ω・ω−シー（４−クロ
ルフエニル）−ω−クロルーメチルカルボニル〕−ピペ
ラジン。

一般式Ｈのハロジフェニル酢酸ハライドの例は次の通り
である： ω・ω−ジフエニルーω−クロル酢酸クロリド：ω・ω
−ジ−（４−クロルフェニル）−ω−クロル酢酸クロリ
ド： ω・ω−フエニル−ω−（２−クロルフエニル〕−ω−
クロル酢酸クロリド； ω−フエニルーω−（３−クロルフェニル）−ω−クロ
ル酢酸クロリド； ω−フエニル−ω−（５−クロルフェニル）−ω−クロ
ル酢酸クロリド：及ひ ω−フエニルーω−（４−クロルフエニル）−ω−クロ
ル酢酸クロリド。

一般式■のアミンの例は次の通りである：アニリン： ｏ−メチルアニリン； ｏ−及びｐ−ジクロルアニリン： ｐ−クロルアニリン； ｍ−トリノルオルメチルアニリン： ｐ−メチルアニリン； ｐ−クロルーｍ−メチルアニリン； ｐ−フルオルアニリン： ｐ−ブロムアニリン； ０−エチルアニリン： ｐ−ニトロアニリン； ０−ニトロアニリン： ｐ−ニトロ−ｏ−メチルアニリン： シクロヘキシルアミン： シクロペンチルアミン；及び シクロへプチルアミン。

一般式（■）のイミダゾリルカルボン酸アミドの塩であ
る本発明の新規な化合物の中で製薬学上許容できるもの
は特に重要であり且つ好適である。

これらの製薬学上許容できる塩は、一般的に製薬化学で
用いられる生埋学的に許容しうるすべての酸を用いて製
造されるものである。

そのような酸の例は、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸
及び臭化水素酸、特に塩酸）、燐酸、硝酸、−官能性及
び多官能性カルボン酸及びヒドロキシヵルボン酸（例え
ば、酢酸、マレイン酸、こはく酸、フマール酸、酒石酸
、くえん酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸）、及び
１・５−ナフタレンジスルホン酸である。

塩酸は特に好適である。それ故に塩である本発明の化合
物の中では塩酸塩が特に好適である。

方法（ａ）におけるハロジフェニル酢酸とイミダゾール
の反応は反応物及び生成物に対して不活性である稀釈剤
中で行なうことができる。

そのような稀釈剤はすべての不活性な極性有機溶媒を含
む。

好適な稀釈剤は、塩素化炭化水素（特に塩素化芳香族炭
化水素、例えばクロルベンゼン）、ケトン（特に低級ア
ルキルケトン、例えばアセトン及びジエチルケトン）、
ニトリル（特に炭素原子数６個のもの、例えばアセトニ
トリル）、アミド（特に低級ジアルキルホルムアミド、
例えばジメチルホルムアミド）、及びスルホキシド（特
に低級ジアルキルスルホキシド、例えばジンテルスルホ
キシド）を含む。

酸結合剤としては、方法（ａ）においてすべての通常の
酸結合剤を用いることが可能である。

これらは有機及び無機塩基（好ましくはアルカリ金属水
酸化物、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム）
及び第三級有機塩基（例えばトリエチルアミンの如きト
リアルキルアミン）を含む。

本発明の方法による方法（ａ）において、酸結合剤を別
に用いる代りに過剰のイミダゾールを用いることが特に
好ましい。

方法（ａ）における反応温度は実質的な範囲に亘って変
えることができる。

一般に反応は５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０
℃で行なわれる。

方法（ａ）における反応は常圧下で行なわれるが、加圧
下で行なってもよい。

反応は好ましくは常圧下で行なわれる。

本発明による方法（ａ）における反応を行なう場合一般
式■のイミダゾリルカルボン酸アミド１モル当り１〜５
（好ましくは１〜２）モルのイミダゾール及び更に１〜
５（好ましくは１〜２）当量の酸結合剤（例えばイミダ
ゾール又はトリエチルアミン）が一般に用いられる。

本発明による一般式■の遊離のアミドの単離は通常の方
法で行なわれ、例えば、溶媒を反応混合物から留去し、
残渣を氷水と共に砕解し、未溶解の固体を沢別し、そし
て再結晶せしめることによって精製する。

続いて所望に応じて、通常の方法により、例えば一般式
■の遊離のアミンを有機溶媒に溶解しそして必要量の酸
を添加することにより塩を製造することができる。

方法体）と関連して前述した溶媒は、方ｆｆｂ）におけ
る一般式■のハロジフエニル酢酸ハライドとイミダゾー
ルとの反応においても稀釈剤として用いることができる
。

方法（ｂ）の第二の反応段階（一般式■のハロジフエニ
ル酢酸ハライドとイミダゾールとの反応）に用いられる
酸結合剤は、好ましくは過剰のイミダゾール、即ち一般
式■の出発化合物１モル当り約４〜１０、好ましくは４
〜５モルのイミダゾールである。

一般式■の化合物とイミダゾールとの反応（方Ｍｂ））
において、反応温度は実質的な範囲内で変えることがで
きる。

一般に反応は５０〜１００℃、好ましくは５０〜１００
℃で行なわれる。

第−反応段階において製造される一般式■のイミダゾリ
ドは、好ましくは中間体を更に単離せずに更に反応に供
される。

しかしながら、予じめ単離することも本発明の範囲内で
可能である。

方淑ｂ）の第二反応段階（一般式■のイミダゾリドと一
般式■のアミンとの反応）において、反応温度は実質的
な範囲内で変えることができる。

一般に、反応は５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１５
０℃で行なわれる。

方法（ｂ）の第二反応段階を行なう場合、一般式■のイ
ミダゾリド１モル当り１〜５、好ましくは１〜２モルの
一般式■のアミンを用いることが好ましい。

化学量論量比以上又は以下の比を用いても反応に悪影響
を及ぼさない。

一般式■のイミダゾリルカルボン酸アミドの処理及び単
離は、通常の方法に従い、例えば方ｉｆｆ＆）に記述し
た如くして行なうことができる。

次いで塩は通常の方法により、例えば上述の如くして製
造することができる。

特に次のものは本発明による一般式Ｉの新規な活性化合
物として列挙することができる：４−（ω・ω−シー（
クロルフエニル）−ω−イミダゾリルー（１）−メチル
カルボニル〕−１・４−チアジンジオキンド； ω・ω−ジフエニルーω−イミダゾリルー（１）−酢酸
３−トリフルオルメチルアニリド； ω・ω−ジフエニルーω−イミダゾリルー（１）−酢酸
２−メチル−４−クロルーアニリト：ω・ω−ジフエニ
ル−ω−イミダゾリルー（１）−酢酸２・４−ジクロル
アニリド： ω・ω−ジフエニルーω−イミダソリルー（１）−酢酸
シクロへキシルアミド； ４−（ω・ω−ジー（４−クロルフエニル）−ω−イミ
タゾリルー（１）−メチルカルボニル〕−２−フエニル
−１・４−チアジンジオキシド；４−〔ω・ω−ジフエ
ニルーω−イミダゾリル−（１）−メチルカルボニル〕
−１−エトキシカルポニル−ピペラジン：及び ４−〔ω・ω−ジフエニルーω−イミダゾリル−（１．
）− メチルカルボニル〕−１−ｏ−クロルフエニル−
ピペラジン。

本発明による一般式■の化合物は、強カな抗糸状菌（
ａｎｔｉ −ｍｙｃｏｔｉｃ ）効果を示す。

それらは、非常に広範囲の抗糸状菌作用、特に皮膚糸状
菌属（ ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅｓ ）及び分芽菌属
（ ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ）並びに二相カビ（ ｂ
ｉｐｈａｒｅｆｕｎｇｉ）に対し、例えばカンジダ属（
ｃａｎｄｉｄａ ）の変種〔例えば鵞口癒カンジダ（
ＣａｎｃＨｄａａｌｂｉｃａｎｓ ） ）、表皮糸状
菌属（ Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ）の変種〔例
えば有毛表皮糸状菌（ Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ
ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ ） ）、アスペルギルス属（
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ）の変種〔例えば黒色翅菌
クロカビ（ Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ
） ）、白癖菌属（ Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ）の
変種〔例えば毛癒白癖菌（ Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ） ）、小胞子菌属
（ Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ ）の変種〔例えば猫小胞
子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ ｆｅｌｉｎｅｍ ）
）、及びペニシリウム属（ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ
）の変種〔例えばＰｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｏｍｍ
ｕｎｅ） に対して活性を示す。

これらの微生物は駆除しうる細菌を限定するのではなく
、単なる例示のために列挙したに過ぎない。

次のものは人間の薬物における用法分野の例である：毛
癒白解菌（ Ｔ ｒｉ ｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａ
ｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ） 及び他の白癖菌属の変種、
小胞子菌属の変種、有毛表皮糸状菌 （ Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｐｎ ｆｌｏｃｃｏｓ
ｕｍ ）、分芽菌属及び二相カビ（ ｂｉｐｈａｓｅ
ｆｕｎｇｉ ）並びにカビ（ ｍｏｕｌｄ ）にすっ
て引き起こされる皮膚糸状菌症（ ｄｅｒｍａｔｏｍｙ
ｃｏｓｅｓ ）及び全身的糸状菌病。

次のものは獣類の薬物における用法分野の例である：す
べての皮膚糸状菌症及び全身的糸状菌病、特に上述の病
原菌によって引き起こされるもの。

上述め如く本発明は、人間及び獣類の薬物における本発
明の化合物の使用法に関する。

本発明は、活性成分として本発明の化合物を固体又は液
化ガス稀釈剤との混合物として或いは表面活性剤の存在
を除いて分子量２００未満（好ましくは３５０未満）の
溶媒以外の液体稀釈剤との混合物として含有する薬剤組
成物を提供するものである。

更に本発明は、本発明の化合物を活性成分として殺菌又
は等張水溶液の形で含有する薬剤組成物を提供するもの
である。

更に本発明は、本発明の化合物を単独で又は稀釈剤と混
合して含んで成る服用単位形態の薬剤も提供する。

更に本発明は、本発明の化合物を単独で又は稀釈剤との
混合物として含んで成る錠剤（甘味入り錠剤及び顆粒剤
を含む）、糖衣錠、カプセル、丸薬、アンプル又は座薬
の形態め薬物を提供するものである。

本発明に用いる如き“薬物”は、薬の投与に適する物理
的に個々に分離された凝集部分を意味する。

本明細書に用いる如き“服用単位形態の薬物”とは、本
発明の化合物の１日の服用量又はその分割（４回まで）
もしくは準分割（１／４まで）量を含有する薬の投与に
適当な物理的に個々に分離された凝集部分を意味する。

薬物が１日の服用量又は１日の服用量の例えば半分、１
／３もしくは１／４を含有するかどうかは、薬物をそれ
ぞれ１日につき１回又は例えば２回、３回もしくは４回
で投与するかどうかに依存するのであろう。

本発明による薬剤組成物は、例えば軟こう、ゲル、ペー
スト、クリーム、噴剤（エーロゾルを含む）、ローショ
ン、懸濁剤、活性化合物の水性もしくは非水性稀釈剤中
の液剤及び乳剤、シロップ、粒剤又は粉剤の形態である
ことができる。

錠剤、糖衣錠、カプセル及び丸薬に成形するのに適当な
薬剤組成物（例えば顆粒物）に使用しうる稀釈剤には次
のものが含まれる： （ａ）増量剤及び伸展剤、例えば殿粉、砂糖、マンニト
ール及び珪酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチル
セルロース及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、
ゼラチン及びポリビニルピロリドン、（ｅ）湿潤剤、例
えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カ
ルシウム及び炭酸水素ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、
例えばパラフィン、（ｆ）再吸収促進剤、第四級アンモ
ニウム化合物、（ｇ）表面活性剤、例えばセチルアルコ
ール、クリセロールモノステアレート、（ｈ）吸着担体
、例えばカオリン及びベントナイト、（ｉ）潤滑剤、例
えば滑石、ステアリン酸カルシウム及びマグネシウム及
び固体ポリエチレングリコール。

本発明の薬剤組成物から製造される錠剤、糖衣錠、カプ
セル及び丸薬は、不透明化剤を含有していてもよい通常
のコーティング、包衣物及び保存マトリックスを有する
ことかでぎる。

それらは、できればある期間に亘り活性成分を単に又は
好ましくは腸管系の特別な部分で放出せしめるように構
成され得る。

コーティング、包囲物及び保存マトリックスは例えば重
合体基質又はワックスから製造することができる。

各成分は、上述の稀釈剤の１種又はそれ以上と一緒に微
小カプセル形をなしていてもよい。

坐薬にするのに適する薬剤組成物に使用しうる稀釈剤は
、例えば普通の水溶性又は水に不溶な稀釈剤、例えばポ
リエチレングリコール及び油脂〔例えばココア油及び高
級エステル（例えばＣ１４アルコールとＣ１６脂肪酸と
のエステル）〕又はこれらの稀釈剤の混合物であること
ができる。

軟こう、ペースト、クリーム及びゲルである薬剤組成物
は、例えば普通の稀釈剤、例えば動物及び植物脂肪、ワ
ックス、パラフィン、殿粉、トラガカントゴム、セルロ
ース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベン
トナイト、珪酸、滑石及び酸化亜鉛又はこれの混合物を
含有することができる。

粉剤及び噴霧剤である薬剤組成物は、例えば普通の稀釈
剤、例えばラクトース、滑石、珪酸、水酸化アルミニウ
ム、珪酸カルシウム、及びポリアミド粉末又はそれらの
混合物を含有することができる。

エーロゾル噴霧剤は、例えば普通の噴射剤、例えばクロ
ルフルオル炭化水素を含有しうる。

液剤又は乳剤である薬剤組成物は、例えば通常の稀釈剤
（勿論表面活性剤を除いて２００未満の分子量を有する
溶媒の上記除外の条件下に）、例えば溶媒、可溶化剤及
び乳化剤を含有することができる；そのような稀釈剤の
特別な例は、水、エチルアルコール、イングロビルアル
コール， 炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１・３
ーブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油〔例
えば粉砕ナッツ油〕、グリセロール、テトラヒドロフル
フリルアルコール、ポリエチレングリコール及びンルビ
トールの脂肪酸エステル又はそれらの混合物である。

非経口投与に対して、液剤及び乳剤は、殺菌されており
及び適当には血液と等張であるべきである。

懸濁剤である薬剤組成物は、普通の稀釈剤、例えば液体
稀釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリ
コール、表面活性剤（例えばエトキシル化インステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビト及びソルビ
タンエステル）結晶セルロース、アルミニウムメタヒド
ロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム又
はそれらの混合物を含有することができる。

本発明によるすべての薬剤組成物は、更に着色剤及び保
存剤並びに香料及び風味添加剤（例えばペパーミント油
及びユーカリ樹脂）及び甘味剤（例えばサツカリン）を
含有することもできる。

本発明による薬剤組成物は、好ましくは活性成分を全組
成物の０．１〜９９．５、更に好ましくは０．５〜９５
重量％を含有する。

本発明による薬剤組成物及び薬剤は、本発明の化合物に
加え他の製薬学的に活性な化合物も含有しうる。

それらは本発明の化合物を複数で含有することができる
。

本発明の薬物中の稀釈剤は、本発明の薬剤組成物に関し
て上述したもののいずれかである。

そのような薬物は単独の稀釈剤として２００未満の分子
量の溶媒を含みうる。

本発明による薬物を構成する個々に分離された凝集部分
（服用単位形態又はそれ以外）は、例えば次のもののい
ずれかであることができる：錠剤（甘味入り錠剤及び粒
剤を含む）、丸薬、糖衣錠、カプセル、坐薬及びアンプ
ル。

これらの形態のいくつかは、活性成分を徐々に放出する
ように製造することができる。

そのいくつか、例えばカプセルは、薬物部分を物理的に
個々に分離せしめ且つ凝集せる保護包囲物を含む。

本発明の薬物を人間に投与するのに好適な１日の服用量
は、活性成分１．５〜２２．５ｇ、好ましくは２．５〜
１８ｇである。

上述の薬剤組成物及び薬物の製造は当分野で公知のいず
れかの方法により、例えば活性成分を稀釈剤と混合して
薬剤組成物（例えば粒状物）を形成せしめ及び次いでこ
の組成物を薬物（例えば錠剤）に成形することにより行
なわれる。

本発明は、更に本発明の化合物を単独で又は稀釈剤との
混合物してもしくは本発明による薬物の形態で動物に投
寿することからなる人間及び非人間動物の上述の病気を
駆除する（予防、治癒を含む）方法を提供するものであ
る。

本活性化合物は、経口的に、非経口的に（例えば筋肉内
、腹膜内又は静脈内）、直腸的に又は局所的に、好まし
くは経口的に又は局所的に投与しうる。

好適な薬剤組成物及び薬物は、それ故に経口及び局所投
与に適当なもの、例えば錠剤、丸薬、粒剤、ローション
及び軟こうである。

本発明の方法における投与は好ましくは経口又は局所投
与である。

一般に有用な結果を達成するためには、１日につき体重
１ｋｇ当り３０〜２５０、好ましくは５０〜２００ｍｇ
量を投与することが有利であることが判明した。

それにも拘らず時にはこれらの服用割合からはずれるこ
と、特に処置すべき人間又は動物対象物の性質及び体重
、この対象物の処置に対する反応、活性成分を投与する
場合の処方物の種類及び投与方法、及び病気の進行度又
は投与間隔の関数としてそうすることが必要である場合
がある。

即ち、ある場合には上述の最小服用割合以下で十分であ
り、一方他の場合には上述の上限以上夛用いて望ましい
結果を達成しなければならない場合もある。

多量を投与する場合には、１日に亘ついくつかの各投与
に分割することが得策である。

本発明による新規な活性化合物の良好な抗糸状菌活性は
次の試験管内及び生体内実験によって示すことができる
。

一連の稀釈試験による試験管内での抗糸状菌作用範囲の
決定 実験の記述： 用いた養分基質は、皮膚糸状菌属及びカビに対してはサ
ブロウのミリウ・デブロウブ（Ｓａｂｏｕｒ−ａｕｄ’
ｓ ｍｉｌｉｅｕ ｄ”ｅｐｒｅｕｖｅ ）であり、そ
して分芽菌属及び二相カビに対しては肉汁−グルコース
ブイヨンであった。

培養温度は２８℃、培養時間は２４〜９６時間であった
。

実験結果を表Ａに示す。

本発明による化合物の動物実験による抗糸状菌作用 （ａ） 経工投与した場合の白マウス（ ｗｈｉｔｅ
ｍｉｃｅ）・のクインキーナム（ Ｑｕｉｎｃｈｅａ
ｎｕｍ ）伯解症に対する作用 １日に２回２×１００〜の服用量で感染から第８日まで
経口投与した場合マウスのクインキーナム感染の進行を
抑止することができた。

本発明による化合物の投力後、未処置の比較用動物の場
合の２０匹中１９匹に比べて処置したマウスは２０匹の
うちＯ〜２匹が感染１０日後にクィンキーナム白癖症感
染の代表的徴候と見做しうる菌甲（ ｓｃｕｔｕｌａ
）を示した。

（ｂ） マウスのカンジダ症（ Ｃａｎｄｉｄｏｓｉ
ｓ ）ＳＰＥ−ＣＦ１種のマウスに生埋学的食塩水に懸
濁せしめたカンジダの細胞１〜２×１０６個を静脈内感
染させた。

感染の１時間前及び７時間後に、本発明による活性化合
物５０、７５、１００及び１５０ｍｇ／ｋｇ体重を、０
．２％寒天を含む生埋食塩水で希釈して、マウス（各群
２０匹）に経口投与した。

未処置の対照群のマウス（２０匹）は感染後３〜６日で
感染のため全部死亡した。

作用がなお見られる最小濃度である５０ ｍｇ／ｋｇ体重を経口投与したときの実験結果を下記表
Ｂに示す。

また、比較のため、西独国特許公開明細書（ＤＥ−ＯＳ
）第１ ９２５９９４号の実施例１８〜２２に記載の化
合物について上記と同様の実験を行なった。

その結果を下記表Ｃに示す。、＊＊一一感染３〜６日後
の生存率０％、すなわち、未処置の対照群の動物と同 じ。

次の実施例はさらに本発明による化合物の製造法を説明
するものである。

例１ 方法（ａ）： クロルジフエニル酢酸ｑ−メチルアニリド１３４．５Ｐ
（０．４モル）を無水アセトニトリル５００ｍｌ中に溶
解し、トリエチルアミン４０−４ｇ（０．４モル）を添
加した。

これにイミダゾール２７．２ｇ（０．４モル）を室温で
滴々に添加し、反応混合物を１６時間沸とう下に加熱し
た。

冷却後１／４が残るまで溶媒を真空下に留去し、得られ
た残渣を氷水と共に砕解した。

次いで不溶性生成物をろ別し、乾燥し、アセトンと共に
沸とう下に短時間加熱した。

この残渣を沢別し且つ乾燥した。この結果、融点１４１
〜１４３℃のω・ω−ジフエニル−ω−イミダゾリルー
（１）一酢酸ｏ−メチルアニリドを４７．５ｇ（理論量
の３２．４％）得た。

方法（ｂ）： クロルジフエニル酢酸クロリド５２．８？（０．２モル
）を無水アセトニトリル３０Ｏｍｌ中に溶解し、イミダ
ゾール５５ｇ（０．８モル）を添加した。

１６時間還流した後混合物を冷却し、０−メチルアニリ
ン２ １．５ ｇ （ ０．２モル）を添加し、混合物
を再び還流下に１６時間加熱した。

次いでこれを上述の如く処理した。

この結果融点１ ４ １〜１４３℃のω・ω−ジフエニ
ルーω−イミダゾリルー（１）−酢酸ｏ−メチルアニリ
ドを２６．１ｇ（理論量の３４，５％）を得た。

例２ 〔ω・ω−ジ−（４−クロルフエニル）−ω〜クロル−
メチルカルボニル−（４））−１・４ −−チアジンジ
オキシド４２−９Ｐ（０．１モル）を無水アセトニトリ
ル１５０ｍｌ中に溶解し、これにイミダゾール１３．６
ｇ （０．２モル）を沸点で滴々に添加した。

次いで混合物を１６時間沸とう下に加熱し及び冷却し、
及び少量の残存量を除いて溶媒を反応混合物から真空留
去した。

次いで得られた半結晶残渣を氷水と共に攪拌した。

このように生成せしめた固体残渣を沢別し、アセトニト
リルから再結晶させた。

この結果、融点１５９〜１６３℃の〔ω・ω−ジ−（４
−クロルフエニル）−ω−イミタソリルー（１）−メチ
ルカルボニル−（４））−１・４−チアジンジオキシド
が３０．６Ｐ（理論量の６６％）が得られた。

次の表１の化合物を例１及び２に記載の如くして製造し
た： なお、本発明の態様及び関連事項を要約すれば以下の通
りである： （１）一般式 〔式中、Ｒ１ は１個又はそれ以上の置換基を有してい
てもよいフエニル又はシクロアルキルであり；そして Ｒ２は水素原子であるか：或いは Ｒ１及びＲ２はそれらの間の窒素原子と一緒になって１
個又はそれ以上の置換基を有していてもよく且つ−Ｓ０
２−又は−ＮＹ一基（但しＹは１個又はそれ以上の置換
基を有していてもよいフエニル、ジフエニルメチル、ア
ルコキシカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニ
ル基である）を含有していてもよい飽和５〜７員の複素
環式環を形成し；そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は水
素及びハロゲン原子から選択される同一又は相異なる基
である〕 のイミダゾリルカルボン酸アミド又はその塩である化合
物。

（２１ Ｒｌが炭素原子数４個までのアルキル基、・
・ロゲン原子、炭素原子数１又は２個及びハロゲン原子
２〜５個さ有するハロアルキル基及びニトロ基から選択
される同一又は相異なる置換基を１、２又は３個有する
フエニル基である場合の上記１による化合物。

（３） Ｒ’及びＲ２がそれらの間の窒素原子と一緒
になって飽和６員環を形成している場合の上記１による
化合物。

（４）該環が窒素原子に対してパラー位にーＳＯ２−又
は−ＮＹ一基を含有する場合の上記３による化合物。

（５）Ｒｌ及びＲ２がそれらの間の窒素原子と一緒にな
って炭素原子数４個までのアルキル基及びフエニル基か
ら選択された１個の置換基を有する複素環式環を形成す
る場合の上記１、３又は４による化合物。

（６） Ｒｌ及びＲ３がそれらの間の窒素原子と一緒
になってーＮＹ一基〔但しＹは置換されていてもよいフ
エニル基、炭素原子数２〜４個のアルコキシカルボニル
基、又は各アルキル基の炭素原子数が４個までのジアル
キルアミノカルボニル基である〕を含有する飽和複素環
式環を形成する場合の上記１及び３のいずれかによる化
合物。

（７）水素でないＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のいずれか
が塩素である場合の上記１〜６のいずれかによる化合物
。

（８）Ｒ１カ塩素、メチル及びトリフルオルメチル基か
ら選択される少くとも１個の置換基を有するシクロヘキ
シル又はフエニル基であり：そして Ｒ２が水素原子であるか； 又は Ｒ１及びＲ２がそれらの間の窒素原子と−緒になって前
述した好適な複素環式環の１つを形成するが； のいずれか；及び Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がすべて水素原子であるか； 又は Ｘ１及びＸ３が塩素原子であり且つＸ２及びＸ４が水素
原子であるか： のいずれか、 である場合の上記１による化合物。

（９）生埋学的に許容できる塩である上記１〜８のいず
れかの化合物。

００）塩酸塩である上記９の化合物。

（１１）４−〔ω・ω−ジー（クロルフエニル）−ω−
イミダゾリル−（１）−メチルカルボニル」−１・４−
チアジンジオキシド。

（１２）ω・ω−ジフエニル−ω−イミダゾリル−（１
）−酢酸３−トリフルオルメチルアニリド。

（１３）ω・ω−ジフエニル−ω−イミダゾリル−（１
）−酢酸２−メチル−４−クロルアニリド。

（１４）ω・ω−ジフエニル−ω−イミダゾリル−（１
）−酢酸２・４−ジクロルアニリド。

（１５）ω・ω−シフエニル−ω−イミダゾリル−（１
７−酢酸シクロヘキシルアミド。

（１６）４−（ω・ω−ジ−（４−クロルノエニル）−
ω−イミダゾリル−（１）−メチルカルボニル〕−２−
フエニル−１・４−チアジンジオキシド。

（１７）４−（ω・ω−ジノエニル−ω−イミダソリル
−（１）−メチルカルボニル）−１−エトキシカルボニ
ル−ピペラジン。

（１８） ４−（ω・ω−ジフエニル−ω−イミダゾリ
ル−（１）−メチルカルボニル）−１ −ｏ−クロルフ
エニル−ピペラジン。

（１９）上記１１〜１８によるもの以外の前述した上記
１による化合物。

（２０）（ａ） 一般式 〔式中、Ｒ１ は１個又はそれ以上の置換基を有してい
てもよいフエニル又はシクロアルキルであり：そして Ｒ２は水素原子であるか；或いは Ｒｌ及びＲ２はそれらの間の窒素原子と−緒になって１
個又はそれ以上の置換基を有していてもよく且つ−Ｓ０
２−又は−ＮＹ−基（但しＹは１個又はそれ以上の置換
基を有していてもよいフエニル、シフエニルメチル、ア
ルコキシカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニ
ル基である）な含有していてもよい飽和５〜７員の複素
環式環を形成し； Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は水素及びハロケン原子から
選択される同−又は相異なる基であり：そして Ｈａｌはハロゲン原子である〕 のハロジフエニル酢酸アミドをイミダゾールと反応させ
るか；或いは （ｂ） 一般式 〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＨａｌは上記と同
義である〕 のハロジフエニル酢酸ハライドをイミダゾールと反応さ
せて、一般式 〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は上記と同義である
〕 のイミダゾリドを製造し、これを一般式 ＮＨＲＩ Ｒ２ 〔式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である〕のアミンと
の反応によってアミン交換させる、ことを特徴とする一
般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は上記
と同義である〕 のイミダゾリルカルボン酸アミド又はその塩の製造方法
。

Ｑυ ハロジフエニル酢酸アミドをイミダゾールと８０
〜１２０℃で反応させる場合の上記２０（ａ）による方
法。

（２２）過剰のイミダゾールであることができる酸結合
剤の存在下にハロジフエニル酢酸アミドをイミダゾール
と反応させる場合の上記２ ０（ａ）又は２１による方
法。

（２３）ハロジフエニル酢酸１モル当りイミダゾール１
〜２モルを酸結合剤１〜２当量と反応させる場合の上記
２０（ａ）、２１又は２２による方法。

（２４）ハロジフエニル酢酸ハライドをイミダゾールと
５０〜１００℃で反応させる場合の上記２０（ｂ）によ
る方法。

（２５｝ 過剰のイミダゾールであることができる酸
結合剤の存在下にハロジフエニル酢酸ハライドをイミダ
ゾールと反応せしめる場合の土記２０（ｂ）又は２４に
よる方法。

（２６）酸結合剤がイミダゾールでありそしてハロジフ
エニル酢酸ハライド１モル当り４〜５モルのイミダゾー
ルが存在する場合の上記２５による方法。

（２７）イミダゾールの中間的単離なしにイミダゾール
をアミンと反応させる場合の上記２０（ｂ）、２４、２
５又は２６による方法。

（２８）イミダゾールをアミンと８０〜１５０℃で反応
させる場合の上記２０（ｂ）又は２４〜２７による方法
。

（２９）イミダゾール１モル当り１〜２モルのアミンが
存在する場合の上記２０（ｂ）又は２４〜２８による方
法。

（３０）Ｈａｌが塩素である場合の上記２０〜２９のい
ずれかによる方法。

（３１） 実施例のいずれかで実質的に記載した上記１
〜１９のいずれかによる化合物の製造方法。

（３２） 上記２０〜３１のいずれかの方法で製造され
た上記１による化合物。

（３３）活性成分としての上記１〜１９及び３２のいず
れかによる化合物を、固体又は液化ガス稀釈剤との混合
物として、又は表面活性剤の存在を除いて分子量が２０
０未満の溶媒以外の液体稀釈剤との混合物として含有す
る薬剤組成物。

（３４）活性成分としての上記１〜１９及び３２のいず
れかによる化合物を殺菌又は等張水溶液の形で含有する
薬剤組成物。

（３５）活性成分を０．５〜９５重量％含有する場合の
上記３３又は３４による組成物。

（２８）実質的に前述した如き上記３３、３４又は３５
による薬剤組成物。

（３７）上記１〜１９及び３２のいずれかによる化合物
を単独で又は稀釈剤との混合物として含んで成る服用単
位形態の薬物。

（３８）上記１〜１９及び３２のいずれかによる化合物
を単独で又は稀釈剤との混合物として含んで成る錠剤、
丸薬、糖衣錠、カプセル、アンプル又は坐薬の形態の薬
物。

（３９）実質的に前述した如き上記３７又は３８による
薬剤。

（４０）上記１〜１９及び３２のいずれかによる活性化
合物を単独でもしくは稀釈剤との混合物として又は上記
３７、３８又は３９による薬物の形態で動物に投与する
ことから成る人間及び非人間動物の菌類による感染病を
駆除する方法。

（４１）活性化合物を３０〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日の量
で投与する場合の上記４０による方法。

（４２）実質的に前述した如き上記４０又は４１による
方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒ１ は炭素原子数が１〜４個のアルキル基
   、炭素原子数が１もしくは２個で且つハロゲン原子を２
   〜５個含むハロアルキル基及びニトロ基から選ばれる１
   個又はそれ以上の同一もしくは相異なる置換基を有して
   いてもよいフエニル又はシクロアルキルであり；そして Ｒ２は水素原子であるか：或いは Ｒ１及びＲ２はそれらの間の窒素原子と一緒になって、
   炭素原子数が１〜４個のアルキル基及びフエニル基から
   選ばれる１個又はそれ以上の同一もしくは相異なる置換
   基を有していてもよく且つ環中に−Ｓ０２−又はーＮＹ
   −基（但し、Ｙは炭素原子数が１〜４個のアルキル基、
   炭素原子数が１もしくは２個で且つハロゲン原子を２〜
   ５個含むハロアルキル基及びニトロ基から選ばれる１個
   又はそれ以上の同一もしくは相異なる置換基を有してい
   てもよいフエニル：ジフェニルメチル； 炭素原子数が
   ２〜４個のアルコキシ力ルボニルもしくはアルキル部分
   の炭素原子数が１〜４個のジアルキルアミノ力ルボニル
   基である）を含有する飽和５〜７員の複素環式環を形成
   し： Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は水素及びハロゲン原子から
   選ばれる同一又は相異なる基であり；そしてＨａｌはハ
   ロゲン原子である〕 のハロジフエニル酢酸アミドをイミダゾールと反応させ
   ることを特徴とする一般式 〔式中、・Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は上
   記と同義である〕 のイミダゾソルカルボン酸アミド又はその塩の製造方法
   。 ２ 一般式 〔式中、ｘ１，ｘ２、Ｘ３及びＸ４は水素及びハロゲン
   原子から選ばれる同一又は相異なる基であり；そして Ｈａｌはハロゲン原子である〕 のハロジフエニル酢酸ハライドをイミダゾールと反応さ
   せて、一般式 〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は上記と同義である
   〕 のイミダゾリドを製造し、これを一般式 〔式中、Ｒｌ は炭素原子数が１〜４個のアルキル基、
   炭素原子数が１もしくは２個で且つハロゲン原子を２〜
   ５個含むハロアルキル基及ひニトロ基から選ばれる１個
   又はそれ以上の同一もしくは相異なる置換基を有してい
   てもよいフエニル又はシクロアルキルであり：そして Ｒ２は水素原子であるか；或いは Ｒ１及びＲ２はそれらの間の窒素原子と一緒になって、
   炭素原子数が１〜４個のアルキル基及びフエニル基から
   選ばれる１個又はそれ以上の同一もしくは相異なる置換
   基を有していてもよく且つ環中にーＳ０２−又はー■一
   基（但し、Ｙは炭素原子数が１〜４個のアルキル基、炭
   素原子数が１もしくは２個で且つハロゲン原子を２〜５
   個含むハロアルキル基及びニトロ基から選ばれる１個又
   はそれ以上の同一もしくは相異なる置換基を有していて
   もよいフエニル；ジフエニルメチル；炭素原子数が２〜
   ４個のアルコキシ力ルボニルもしくはアルキル部分の炭
   素原子数が１〜４個のジアルキルアミノ力ルボニル基で
   ある）を含有する飽和５〜７員の複素環式環を形成する
   〕 のアミンとの反応によってアミン交換させることを特徴
   とする一般式 〔式中、Ｒｌ ， Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４
   は上記と同義である］ のイミダゾリルカルボン酸アミド又はその塩の製造方法
   。