PL95785B1 - Sposob wytwarzania nowych amidow kwasow imidazolilooctowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych amidów kwasów imidazolilooctowych stosowanych jako srodki lecznicze, zwlaszcza srodki przeciwgrzybicowe.Stwierdzono, ze nowe amidy kwasów imidazoliloocto¬ wych o wzorze 1, w którym R1 oznacza ewentualnie pod¬ stawiony rodnik fenylowy lub cykloalkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub R1 i R2 razem z atomem amidowym azotu tworza ewentualnie podstawiony, nasycony, heterocyklicz¬ ny 5—7 czlonowy pierscien, który moze zawierac grupe -S02- lub -N-Y, w której Y oznacza ewentualnie podsta¬ wiony rodnik fenylowy, dwufenylometylowy, lub grupe alkoksykarbonylowa lub dwualkiloaminokarbonylowa i X1, X2, X3 i X4 oznaczaja atomywodoru lub atomy chlorowców i w tym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenia otrzymuje sie w sposób polegajacy na tym, ze halogenki kwasów chlorowcodwufenylooctowych o wzorze 2, w którym X1, X2, X3 i X4 maja wyzej podane znaczenie i Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z imida- zolem ewentualnie w srodowisku rozcienczalnika, do imidazolu o wzorze 3, w którym X1, X2, X3 i X4 maja wyzej podane znaczenie, w którym ewentualnie po wydzieleniu, wymienia sie selektywnie grupe aminowa, zwiazana z grupa karbonylowa za pomoca amin o wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie tak otrzy¬ mane zwiazki przeprowadza sie w zwykly sposób w nieto¬ ksyczne sole odznaczaja sie tolerancja fizjologiczna.Amidy kwasów imidazolilooctowych otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja niespodziewanie silne dzialanie przeciwgrzybicowe, a jednoczesnie sa dobrze tolerowane przez organizm i wzbogacaja one zatem stan techniki w dzie¬ dzinie farmacji.Przy uzyciu chlorku kwasu dwufenylochlorooctowego, imidazolu i o-metyloaniliny jako substancji wyjsciowych, przebieg reakcji przedstawia schemat podany na rysunku.We wzorze 4 i 1, R1 oznacza rodnik cykloalkilowy, ko¬ rzystnie o 5—7 atomach wegla, najkorzystniej o 6 atomach wegla, na przyklad cyklopentylowy lub cykloheksylowy lub cykloheptylowy. 4 Ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy R1zawiera jeden lub kilka, korzystnie 1—3, zwlaszcza jeden podstawnik.Podstawnikami sa korzystnie: rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, zwlaszcza 1—3 atomów wegla, na przyklad rodnikmetylowy, etylowy,n-i-izopropylowy, atom chlorowca, korzystnie chloru, fluoru, bromu, zwlaszcza chloru, grupa chlorowcoalkilowa o 1—2 atomach wegla i 2—5 atomach chlorowca, zwlaszcza atomów chloru lub fluoru, zwlaszcza fluoru, przykladowo grupa trójfluorometylowa oraz grupa nitrowa.Nasycony pierscien heterocykliczny, ewentualnie podsta¬ wiony, utworzony przez R1 i R2 razem z amidowym atomem azotu i ewentualnie grupa -S02 lub N-Y jest 5 lub 6, korzystnie 6-czlonowy. Grupa -S02 lub N-Yw 6-czlonowym pierscieniu znajduje sie korzystnie w polozeniu para w sto¬ sunku do amidowego atomu azotu. Pierscien heterocykliczny moze zawierac takie same lub rózne, jeden lub kilka zwlasz¬ cza jeden podstawnik.Podstawnikami sa korzystnie rodniki alkilowe o 1—4, ko¬ rzystnie 1—2 atomach wegla takie jak rodnik metylowy, ety¬ lowy, n- i i-propylowy, n-, izo- i Ill-rzed.-butylowy lub 95 78595 3 fenylowy ewentualnie podstawiony jak rodnik fenylowy stanowiacy znaczenie R1.Rodnik fenylowy Y moze byc podstawiony tak jak rodnik fenylowy stanowiacy znaczenie R1. Grupa alkoksykarbonyIo¬ wa stanowiaca znaczenie Y zawiera 2—4, korzystnie 2—3 atomy wegla, na przyklad jest to grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, n- i izo-propyloksykarbonylowa. Rod¬ niki alkilowe grupy dwualkiloaminokarbonylowej Y sa takie same lub rózne i zawieraja' I—4, korzystnie 1—2 atomów wegla w kazdym rodniku. Na przyklad grupami , alkiloaminowymi w grupie dwualkiloaminokarbonylowej sa: grupa dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, metylo-. -etyloammowa, metyló5i-propyloaminowa i etylo-i-butylo- aminowa.Atomami chlorowców stanowiacymi znaczenie X1, X2, X3 i X4 sa: atom fluoru, chloru, bromu i jodu, korzystnie fluoru, chloru i bromu, najkorzystniej chloru.We wzorze 2 Hal oznacza korzystnie atom chloru lub bromu, korzystnie atom chloru.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze'1, w którym X1, X2, X3 i X4 oznaczaja atomy wodoru lub X1 i X3 oznacza¬ ja atomy chloru, a X2 i.X4 atomy wodoru, R1 oznacza rodnik cykloheksylowy lub rodnik fenylowy ewentualnie podsta¬ wiony atomem chloru, rodnikiem metylowy i/lub grupe trójfluorometylowa lub R1 i R2 razem z amidowym ato¬ mem azotu tworza pierscienie o wzorze 5—12.Solami zwiazków o wzorze 1 sa korzystnie chlorowodorki.Jako zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 stosuje sie np. nizej podane: Chlorek kwasu co, co-dwufenylo-co-chlorooctowego, chlorek kwasu co, co-dwu-(4-chlorofenylo)-co-chlorooc- towego, chlorek kwasu co, fenylo-co-(2-chlorofenylo)-co-chlorooc- towego, chlorek kwasu co-fenylo-co- (3-chlorofenylo)-co-chloroocto- wego, chlorek kwasu co-fenylo-co- (5-chlorofenylo)-co-chlorooc- towego, chlorek kwasu co-fenylo-co- (4-chlorofenylo)-co-chlorooc- towego.Stosuje sie np. nizej podane zwiazki wyjsciowe o wzorze 4: aniline, o-metyloaniline, o-, p-dwuchloroaniline, p- -chloroaniline, m-trójfluoroaniline, p-metyloaniline, o-chlo- ro-m-metyloaniline, p-fluoroaniline, p-bromoaniline, o- -etyloaniline, p-nitroaniline, o-nitroaniline, p-nitro-o-me- tyloaniline, cykloheksyloamine, cyklopentyloamine, cyklo- heptyloamine.Odznaczajace sie tolerancja fizjologiczna nietoksyczne sole zwiazków imidazolilowych o wzorze 1 stanowia ich sole ze wszystkimi tolerowanymi przez organizm kwasami takimi jak kwasy chlorowcowodorowe np. kwas chlorowo¬ dorowy i bromowodorowy, zwlaszcza chlorowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, jedno- i dwufunkcyjne kwasy karboksylowe i. hydroksykarboksylowe, np. kwas octowy, maleinowy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, salicylowy, sorbinowy, mlekowy, 1,5-naftalenodwusulfono- wy. Najkorzystniejszym kwasem jest kwas chlorowodorowy.W reakcji zwiazków o wzorze 2 z imidazolem jako rozcienczalniki stosuje sie wszystkie obojetne, polarne rozpuszczalniki organiczne korzystnie chlorowcoweglo- wodory, najkorzystniej aromatyczne chlorowcoweglowo- dory np. chlorobenzenoketony, korzystnie nizsze ketony alkilowe np. aceton; nitryle, korzystnie nizsze nitryle alkilowe, amidy, korzystnie nizsze dwualkiloformamidy, 785 4 np. dwumetyloformamid i sulfotlenki korzystnie nizsze sulfotlenki dv,nalkilowe, jak np. sulfotlenek dwumetylowy.W pierwszym etapie sposobu polegajacym na reakcji zwiazków o wzorze 2 z imidazolem jako akceptcr kwasu sto- suje sie korzystnie nadmiar imidazolu, korzystnie okolo 40—10, najkorzystniej 4—5 moli imidazolu na 1 mol zwiazku wyjsciowego o wzorze 2.Temperatura reakcji zwiazków o wzorze 2 z imidazolem moze wahac sie w szerokim zakresie. Na ogól reakcje prowa- dzi sie w temperaturze okolo 50—100°C, korzystnie 50— 100 °C.Imidazolidy o wzorze 3 powstajace w pierwszym etapie reakcji podaje sie dalszej reakcji, korzystnie bez ich „ wydzielenia, chociaz mozliwe jest równiez wstepne ich wydzielenie.Temperatura w drugim etapie reakcji zwiazków o wzorze 3 z am'nami o wzorze 4, moze v ahac sie w szerokim przedziale. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 50—150 °C, korzystnie 80—150 °C.Przy przeprowadzaniu drugiego etapu reakcji stosuje sie korzystnie na 1 mol imidazolilu o wzorze 3 okolo 1—5, korzystnie 1—2 mole aminy o wzorze 4. Odchylenia od stechiometrycznych stosunków nie maja niekorzystnego wplywu na wynik reakcji.Zw'azki o wzorze 1 wydziela sie w znany sposób, na przy¬ klad oddestylowuje sie rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyj¬ nej, pozost losc maceruje sie lodowata woda, nierozpuszczal¬ na substancje czynna odsacza sie; i oczyszcza przez przekrys- talizowanie. Nastepnie mozna otrzymac w znany sposób sól, na przyklad przez rozpuszczenie zwiazków o wzorze 1 w rozpuszczalniku organicznym i dodanie potrzebnej ilosci kwasu.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie na przyklad nizej podane nowe substancje czynne: dwutlenek 4- [o, co-dwu-(4-chlorofenylo)-co-imidazolilo- (l)-metylokarbony- lo[-l,4-tiazyny; 3-trójfluorometyloanilid kwasu ca, co-dwufenylo-co-imida- zolilo- (l)-octowego, 2-metylo-4-chloroanilid kwasu g, co-dwufenylo-co-imidazo- 40 lilo-(l)-octowego, 2,4-dwuchloroanilid kwasu co, co-dwufenylo-co-imidazolilo- -(l)-octowego, cykloheksyloamid kwasu co, co-dwaifenylo-co-imidazolilo- octowego, 45 dwutlenek 4- [co,co-dwu- (4-chlorofenylo)-co-imidazolilo- (1) ^metylokarbonylo [-2-fenylo-1,4-t iazyny, 4-[co, co-dwufenylo--co-imidazolilo-(l)-metylokarbonylo-] 1-etoksykarbonylopiperazyne, 4- [co, co-dwufenylo-co-imidazolilo- (l)-metylokarbonylo [-1- 50 -o-chloroferiylopiperazyne oraz ich sole.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynala¬ zku maja silne dzialanie przeciwgrzybicowe. Wykazuja one szerokie spektrum dzialania przeciwgrzybicowego, zwlaszcza przeciwko Dermatophytes i drozdzakom oraz grzybom 55 dimorficznym, np. dzialaja skutecznie na rodzaje Candida, np. Candia albicans, rodzaje Epidermophyton, np. Epi- dermophyton floccosum, rodzaje Aspergillus, np. Aspergi¬ llus niger, rodzaje Trichophyten, np. Trichophyten men- tagrophytes, rodzaje Microsporen np. Microsporn felineum 6o oraz rodzaje Penicillium np. Penicillium commune.Dzialanie substancji czynnych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku nie ogranicza sie tylko do wymienio¬ nych mikroorganizmów, które podane sa tylko przykladowo.Wskazane do stosowania w medycynie sa przykladowo 65 nastepujace:95 785 „. Dermatomykozy i systemomykozy wywolane Tricop- hyton nentagrophytes i innymi rodzajami Trichophyten, dalej rodzajami Microsporon, Epidermophyton floccosum, drozdzakami, grzybami dimorficznymi oraz plesniakami.Wskazania do stosowania w weterynarii sa przykladowo nastepujace: Wszystkie dermatomykozy i systemamykozy zwlaszcza wywolane wyzej wymienionymi patogenami.Substancje czynne mozna przeprowadzic _ w^ postac preparatów farmaceutycznych zawierajacych nietoksyczne, obojetne zwykle stosowane w farmacji podloza oraz jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 i/lub ich soli lub skladajacych sie z jednego lub kilku zwiazków o wzorze 1 i/lub ich ^ soli.Preparaty farmaceutyczne moga miec postac jednostek dawkowych, to jest preparaty skladaja sie z pojedynczych elementów np. tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, czopków i ampulek zawierajacych ulamek lub wblDkrotnosc dawki jednorazowej substancji czynnej. Jednostki dawko¬ wania moga zawierac np. 1, 2, 3 lub 4 dawki jednorazowej lub 1/2, 1/3 lub 1/2 dawki jednorazowej, przy czym dawka jednorazowa zawiera substancje czynna odpowiadajaca przy leczeniu zwykle jednej polowie, jednej trzeciej lub jednej czwartej dawki dziennej.Nietoksycznymi, obojetnymi stosowanymi w farmacji podlozami sa stale, pólstale lub ciekle rozcienczalniki, wypelniacze i srodki pomocnicze róznego rodzaju. Szcze¬ gólnie korzystnymi postaciami preparatów farmaceutycz¬ nych sa tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulsje, pasty, mascie, zele, kremy, plyny do zmywan, pudry i aerozole.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty, mo¬ ga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych i zwyklych nosników wypelniacz i rozrzedzalniki, np. skrobie, cukier mlekowy, cukier surowy, glikoze, mannit, kwas krzemowy, substancje wiazace np. karboksymetylo- celuloze, alginiany, zelatyne, poliwinylopirolidon, substan¬ cje utrzymujaca wilgotnosc, np. gliceryne, substancje po¬ wodujaca pecznierrie, np. agar- agar, weglan wapnia i we¬ glan sodu, substancje zwalniajace odparowanie, np. parafine, przyspieszacze resorpcji, np. czwartorzedowe sole amonio¬ we, zwilzalne np. alkohol etylowy, monostearynian glicery¬ ny, substancje adsorpcyjne, np. kaolin i bentonit i substan¬ cje poslizgowe, np. talk, stearynian wapnia i magnezu i stale poliglikole etylenowe lub mieszaniny wyzej wymienionych substancji.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty mo¬ ga byc zaopatrzone w otoczki i powloki ewentualnie zawiera¬ jace substancje nadajaca nieprzezroczystosc oraz miec sklad powodujacy ewentualnie zwolniona absorpcje jednej lub kilku substancji czynnych tylko lub korzystnie w okres¬ lonym odcinku przewodu pokarmowego, przy czym w tym przypadku stosuje sie jako podloza np. substancje polime¬ ryczne i woski.Substancja lub substancje czynne razem z jednym lub kilkoma podanymi nosnikami mozna przeprowadzic rów¬ niez w postac mikrokapsulek.Czopki moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle rozpuszczalne lub nierozpuszczalne w wo¬ dzie nosniki, np. poliglikole etylenowe, tluszcze, np. tluszcz kakaowy i wyzsze estry, np. estry alkoholu o 14 ato¬ mach wegla z kwasem o 16 atomach wegla lub mieszaniny tych substancji czynnych.Mascie, pasty, kremy i zele moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki np. tluszcze 6 zwierzece i roslinne, worki, parafiny, skrobie, tragalant, pochodne celulozy, poliglikole etylenowe silikony, bento¬ nity, kwas krzemowy, talk i tlenek cynku lub mieszaniny wymienionych substancji czynnych.Pudry i aerozole moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki np. cukier mlekowy, talk, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemian wap¬ nia i proszek poliamidowy lub mieszaniny tych substancji.Aerozole dodatkowo zawieraja zwykle substancje aerozo- lujace np. chlorofluoroweglowodory.Roztwory i emulsje moga zawierac oprócz jednej lub kil¬ ku substancji czynnych zwykle nosniki takie jak rozpusz¬ czalniki, rozcienczalniki, emilgatory, np. wode, alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, weglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, butylenoglikol-(1—3), dwumetyloformamid, oleje, zwlasz¬ cza olej nasion bawelny, olej arachidowy, olej kielków kukurydzianych, olej rycynusowy, sezamowy, gliceryne, glicerynoformal, alkohol czterowodorofurfurylowy, poli- glikole etylenowe i estry kwasów tluszczowych z sorbitem lub mieszaniny wymienionych substancji.Pozajelitowo stosuje sie roztwory i emulsje równiez w postaci sterylnej i izotonicznej.Zawiesiny moga zawierac oprócz jednej lub kilku substan- cji czynnych zwykle nosniki takie jak ciekle rozcienczalniki, np. wode, alkohol etylowy, glikol propylenowy, dysper- gatory, np. etoksylowe alkohole izostearylowe, estry poli- tlenku etylenu i sorbitu lub sorbitanu, mikrokrystaliczna celuloze, meta-wodorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i tragakant lub mieszaniny wymienionych substancji czyn¬ nych: Wymienione postacie preparatów farmaceutycznych moga równiez zawierac barwniki, substancje konserwujace oraz poprawiajace zapach i smak, np. olejek mietowy i ole- jek eukaliptusowy i substancje slodzace np. sacharyne.Zawartosc substancji czynnych w wymienionych prepara¬ tach farmaceutycznych wynosi okolo 0,1—99,5%, korzyst¬ nie 0,15—95% wagowych calosci mieszaniny. ^Preparaty te oprócz zwiadów o wzorze 1 i/lub ich soli moga zawierac 40 inne substancje farmaceutyczne czynne.Wymienione preparaty farmaceutyczne otrzymuje sie w zwykly sposób, np. przez zmieszanie jednej lub kilku substancji czynnych z podanym nosnikiem lub nosnikami.Zwiazki czynne o wzorze 1 lub ich sole, otrzymane spo- 45 sobem wedlug wynalazku oraz ich preparaty farmaceuty¬ czne zawierajace jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 i/lub ich soli stosuje sie w medycynie i weterynarii do zapobiega¬ nia, poprawiania stanu i/lub leczenia wymienionych wyzej chorób. 50 Substancje czynne lub ich preparaty mozna stosowac miejscowo, per os, pozajelitowo, dootrzewnowo i/lub do¬ odbytniczo, korzystnie per os lub miejscowo.W celu uzyskania zadanych wyników leczenia stosuje sie * zarówno w medycynie jak i weterynarii korzystnie dawki 55 wynoszace okolo 30—250 mg/kg, najkorzystniej 50—250 mg/kg wagi ciala w ciagu 24 godzin, ewentualnie podzielone na kilka dawek jednorazowych.W pewnych przypadkach konieczne jest odstepstwo od podanego dawkowania, które jtfst uzaleznione od rodzaju 60 i ciezkosci schorzenia, rodzaju preparatu i sposobu jego podawania czasu lub odstepów w czasie podawania leku.W pewnych przypadkach wystarczy dawka mniejsza od podanej dawki minimalnej w innych natomiast trzeba przekroczyc podana górna granice dawkowania. Ustalenie 6;5 kazdorazowo optymalnych dawek i sposobu podawania /95 785 leku moze dokonac lekarz na podstawie swej wiedzy facho¬ wej.Dobre dzialanie antymikrobowe nowych substancji otrzymanych sposobem wedlug wynalazku czynnych po¬ twierdzaja nizej podane wyniki prób in vitro i in vivo.Ustalenie spektrum dzialania przeciwgrzybicowego prze¬ prowadzono in vitro w próbie kolejnych rozcienczen.Sposób przeprowadzania doswiadczenia dla Dermato- phytes i plesniaków stosowano pozywke Sabouranda dla drozdzaków, grzybów dimorficznych bulion skladajacy sie z wyciagu miesnego i cukru gronowego. Inkubacje pro¬ wadzono w temperaturze 28 °C w czasie 24—96 godzin.Wyniki prób zestawiono w tablicy 1. 8 chlodzi sie, dodaje sie 21,5 g (0*2 mola) o-metyloaniliny i ponownie ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia.Tablica 2 * Dzialanie przy kandydozie u myszy Zwiazek z przykladu nr XI VI Dzialanie na Candida albicans + + + Objasnienie zwiazków: + = przezylo 50% zwierzat 6 dzien po infekcji + + = przezylo 80% zwierzat 6 dzien po infekcji Tablica 1 Minimalne stezenie hamujace w (ml pozywki) Zwiazek z przykladu nr XII III XI VI • IV V , X.Trichophyton mentagrophytes o.S 64 64 + 32x 32 lx 32 m.S 40 64 64 32 VIII 32 Candida albicans o.S *~~100 64 64 + 4 + 8 + lx 64 m.S <64 <64 8 64+ 32x 64 Penicillium commu- 100 64 64 64 64 64x 64 Aspergilus niger o.S lx 64x m.S 100x 8X Microsporon felineum 100 4X Objasnienia: m.s. = z 30%o dodatkiem serum o.s. = bez dodatku serum x =90% hamowania wzrostu + =50% hamowania wzrostu.Przeciwgrzybicowe dzialanie zwiazków otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku w doswiadczeniach na zwierze¬ tach.Dzialanie po podaniu per os na trychofytoze u bialej myszy wywolana Quinckeanum.Rozwój infekcji Quinckeanum u myszy mozna zahamowac podajac dawki 2X100 mg/kg jednorazowo dziennie az do 8 dnia infekcji. Po stosowaniu zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku obserwuje sie u 0—2 myszy na 20 myszy leczonych objawy scutula, natomiast objawy scutula bedace typowa cecha trychofytozy wywolanej Quinckeanum obserwuje sie u myszy na 20 myszy kontrol¬ nych.Kandydoza myszy Opis doswiadczenia.Myszy typu SPF-CFi zakaza sie dozylnie 1—2X106 komór¬ kami konidialnymi Candida zdyspergowanymi w fizjolo¬ gicznym roztworze soli.Zwierzetom podaje sie per os na 1 godzine przed infekcja i 7 godzin po infekcji 50, 75, 100 i 150 mg/kg wagi ciala zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku.Nieleczone zwierzeta kontrolne padly w 3—6 dniach po infekcji. Wyniki podaje sie w tablicy 2.Otrzymywanie nowych zwiazków sposobem wedlug wynalazku objasniaja nizej podane przyklady.Przyklad I. Rozpuszcza sie 52,8 g (0,2 mola) chlorku kwasu chlorodwufenylooctowego w 300 ml bez¬ wodnego acetonitrylu i traktuje sie 55 g (0,8 mola) imida- zolu. Po 16 godzinnym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna. 40 45 55 60 nastepnie poddaje sie obróbce koncowej w sposób wyzej podany.Otrzymuje sie 26,1 g (34,5% wydajnosci teoretycznej- metyloanilidu kwasu co, co-dwufenylo- co-imidazolilo- -(l)-octowego, wzór 13, o temperaturze topnienia 141— —143°C.W analogiczny sposób jak w przykladzie I otrzymuje sie zwiazki zestawione w tablicy 3. \ / 2 5 Wzór 9 CH3 -O- Wzór 16 l« Wzór 17 N N-(o-Cl-C6H4) Wzór 10 n/_an-ch(c6h5)2 Wzór 11 V(~ji-C0-H{C2H5)2 Wzór 12 -N Wzór tj Wzór 18 yvSOz CH3 Wzór 20 S09 Wzór 22 50, '2 Wzór 19 SO, C2H5 Wzór 21 ^N-COO^Hg Wzór 2395 785 CL Hzór 24 /~\ _vn-co-n(c2h5)2 Nzór 25 6 Wzór 26 Cl <£jVc-CO-Cl + ^[PjJ 6 1 I -2 O^ae ^ Yc-co- l Schemat PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych amidów kwasów imidazo- lilooctowych o wzorze 1, w którym R1 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub cykloalkilowy, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub R1 i R2 razem z amidowym atomem azotu tworza ewentualnie podstawiony, nasycony 5—7 czlonowy pierscien heterocykliczny, który moze zawierac grupe -S02- lub N-Y, przy czym Y oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, dwufenylometylowy, grupe alkoksykarbonylowa lub dwuaminokarbonylowa i X1, X2, X3 i X4.oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca i moga miec w tym zakresie znaczen takie same lub rózne znaczenie, znamienny tym, ze halogenki kwasów chlorowcodwufe- nylooctowych o wzorze 2, w którym X1, X2, X3 i X4 maja wyzej podane znaczenie i Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z imidazolem, ewentualnie w srodowisku rozcienczalnika, do zwiazku o wzorze 3, w którym X1, X2, X3 i X4 maja wyzej podane znaczenie, który ewentualnie po wydzieleniu, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 4, w któ¬ rym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, przy czym na¬ stepuje selektywna wymiana grupy aminowej zwiazanej z grupa karbonylowa i tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w nietoksyczne tolerowane sole.95 785 10 ) Przyklad nr II III IV V" VI 9 VII VIII IX X XI XII XIII XIV X1 H H H H H H H H 4-Cl H H II H X2 H H H H H H H H H H H H H Tab 1 i c a 3 Zwiazki o wzorze 1 X3 H H H H H H H H 4-Cl H H H H X4 H H H H H H H H H H H H H R1 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 18 RUR2 wzór 19 wzór 20. wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 26 R2 H H H H H Temperatura topnienia °C 206—208 219—220 178—179 115 166—168 272—275 266—268 256—258 103—104 156—158 260—262 166—168 220—222 Wzór 1 N xaO *\ "NT U HN V Wzór A Wzór 595 785 -N 50, H3C Hzbr 6 -N. S0. C2H5 \\zbr 7 -Cl Wzór U '/ % y -< CF3 Wzór 15 -N 02 C6H5 Wzór 8 -N N-COOC^H* PL