FI68820C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara amnotiazoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara amnotiazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI68820C FI68820C FI791754A FI791754A FI68820C FI 68820 C FI68820 C FI 68820C FI 791754 A FI791754 A FI 791754A FI 791754 A FI791754 A FI 791754A FI 68820 C FI68820 C FI 68820C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- carbon atoms
- hydrogen
- compounds
- mol
- Prior art date
Links
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- -1 monosubstituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 26
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 7
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 6
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- OFVGPHQYOCKLLM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylthiourea Chemical compound NC(=S)NCCC1=CC=CC=C1 OFVGPHQYOCKLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N N-phenylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N hydron;2-phenylethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CC=C1 SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- SYGLPNDHSSTGNF-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethylthiourea Chemical compound N(C1=CC=CC=C1)CCNC(=S)N SYGLPNDHSSTGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- CIHWJRSPVJBHGT-UHFFFAOYSA-N benzhydrylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 CIHWJRSPVJBHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- ZIPQNVVCEHWMBV-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CO1 ZIPQNVVCEHWMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XHAHWNWJFYVXIU-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC1=CC=CC=C1 XHAHWNWJFYVXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229940048346 phenethylamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLOXAUTXAOGCCI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibenzhydrylthiourea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)NC(=S)NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WLOXAUTXAOGCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTEHOZMYMCEYRM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCl ZTEHOZMYMCEYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDYOLRABMJTEF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 RXDYOLRABMJTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXZPFPLPTODLCU-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)SC=1NCCC1=CC=CC=C1 UXZPFPLPTODLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEWKOYRPGOBKIS-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CSC=1NCCC1=CC=CC=C1 QEWKOYRPGOBKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTUXEUGLSZFNPX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C)SC=1NCCC1=CC=CC=C1 NTUXEUGLSZFNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCXJDDPHWIKWRN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C)SC=1NCCC1=CC=CC=C1 WCXJDDPHWIKWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZSQUFXNSLNJPS-UHFFFAOYSA-N Br.C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(SC1)NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Br.C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(SC1)NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 NZSQUFXNSLNJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQAQSXLVIVIJFA-UHFFFAOYSA-N Br.C1(=CC=CC=C1)CCNC=1SC(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Br.C1(=CC=CC=C1)CCNC=1SC(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 QQAQSXLVIVIJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XLBKQQYAUUOMQA-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(SC1C1=CC=CC=C1)NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(SC1C1=CC=CC=C1)NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 XLBKQQYAUUOMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- WEEYMMXMBFJUAI-UHFFFAOYSA-N fanetizole Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CSC=1NCCC1=CC=CC=C1 WEEYMMXMBFJUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- XSWHIPZJAMCLRZ-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=CO1 XSWHIPZJAMCLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHRREWMYVOMRT-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=CO1 AUHRREWMYVOMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=CC=C1 OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKHXNMWREYJWGY-UHFFFAOYSA-N n-(furan-2-ylmethyl)-5-methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C)SC=1NCC1=CC=CO1 HKHXNMWREYJWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKOBOYCYCFKVJC-UHFFFAOYSA-N n-benzhydryl-1,3-thiazol-2-amine Chemical class N=1C=CSC=1NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JKOBOYCYCFKVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLBXMRJPQRVER-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=NC=CS1 QSLBXMRJPQRVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJRJECJQBNZINV-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 GJRJECJQBNZINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGVGQYZRJXSMGC-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=NC=CS1 OGVGQYZRJXSMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- NCYDRNOBBHFJHE-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;prop-1-ene Chemical compound CC=C.CC(O)CO NCYDRNOBBHFJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B15/00—Nails; Staples
- F16B15/0023—Nail plates
- F16B2015/0076—Nail plates with provisions for additional fastening means, e.g. hooks, holes for separate screws or nails, adhesive
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
I ·1 KUULUTUSJULKAISU f
JrSf® B 11 UTLÄG G NIN GSSKRIFT t) O 8 2 O
C (45) Patent, ti ayör.r.: t ty 11 11 1935 (51) Kv.lk.1/lnt.CI.‘ C 07 D 277/42, A17/04, 417/12 1 S U O M I —Fl N L A N D (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 79 1 754 (22) Hakemispäivä—Ansökningsdag 01 06 79 ✓Fl) * ' (23) Alkupäivä — Giltighetsdag qj 06 79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig j 2 79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - ’ ' „
Patent- oeh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 3 i . u / . ö 5 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 02.06.78 USA(US) 911830 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Joseph George Lombardino, New London, Connecticut, Jasjit Singh Bindra,
New London, Connecticut, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminotiatsolien valmistamiseksi -Förfarande för framstälIning av terapeutiskt användbara ami notiazoler
Hakemus koskee uusien, tulehduksien lievitykseen ja immuniteetin säätelyyn soveltuvien subsituoitujen aminotiatsolien valmistusta.
Kirjallisuudesta löytyy joukko tulehduksien hoitoon käytettyjä aineita, esimerkiksi kortikosteroidit, fenyylibutatsoni, indometasii-ni ja erilaiset 3,4-dihydro-4-okso-2H-1,2-bentsotiatsiini-4-karboks-amidi-1,1-dioksidit, kuten ne, joita käsitellään US-patenttissa no 3 591 584. Niinpä näitä aineita on käytetty nivel- ja muiden tulehdusten, kuten nivelreuman hoidossa. Näitä tautitiloja on hoidettu myös immunoregulatorisilla aineilla, kuten levamisolilla, jota käsittelee mm. Arthritis Rheumatism, 20, 1445 (1977) ja Lancet, 1, 393 (1976). Yritettäessä löytää uusia ja parempia farmaseuttisia aineita näiden tautitilojen hoitoon, on tässä hakemuksessa käsitellyillä uusilla aminotiatsoleilla havaittu olevan erittäin hyvät farmakologiset ominaisuudet, sillä ne ovat elimistössä sekä tulehdusta lievittäviä että immuniteettia sääteleviä. Tämän vuoksi ne ovat erityisen // (C 07 D 417/04, 277:42, 333:14) , (C 07 D 417/12, 277:42, 333:14), (C 07 D 417/12, 277:42, 307:52)
2 6 " P 2 O
hyödyllisiä hoidettaessa nivelreumaa ja muita tauteja, joissa pyritään lievittämään tulehdusta ja säätelemään immuunireaktiota.
Kirjallisuudessa käsitellään rajoitetun 2-aralkyyliaminotiat-soli-joukon valmistusta, kuten 2-fenyyliaminotiatsolin, Chem. Abs.
59, 1613e (1963); 2-bentsyyliaminotiatsolin, J.A.C.S., 74, 2272 (1952) ja 2-bentsyyliamino-4-fenyylitiatsolin, J. Ind. Chem. Soc., 44, 57 (1967). Näissä artikkeleissa ei kuitenkaan käsitellä näiden yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia.
Tämä keksintö koskee substituoituja aminotiatsoleita, joita käytetään anti-inflammatorisina aineina ja kehon immuunireaktion säätelijöinä. Erityisesti kyseessä ovat seuraavanlaiset yhdisteet:
R? —-N
R J. jL-NH-R, 3 \ s 1 sekä vastaavat farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat, joissa
/X
R. on -CHV , -(CH«),,-X, -CH„-CH,,-NH-X tai (CH„) Y, jolloin X on 1 ' 22 22 2 m fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jonka substituentti on 1-3 hiiltä sisältävä alkyyliryhmä, hydroksiryhmä, 1-3 hiiltä sisältävä alkoksiryhmä, kloori, bromi tai fluori; Y on tienyyli, monosubstituoitu tienyyli, furyyli tai monosubstituoitu furyyli, jolloin mainitut substituentit voivat olla 1-3 hiiltä sisältävä alkyyliryhmä, kloori, bromi tai fluori; m on 1 tai 2; on fenyyli-, tienyyli- tai monosubstituoitu fenyyliryhmä, jossa substituentti on 1-3 hiiltä sisältävä alkyyliryhmä, hydroksiryhmä, 1-3 hiiltä sisältävä alkoksiryhmä, kloori, bromi tai fluori; ja R^ on vety, 1-3 hiiltä sisältävä alkyyliryhmä, fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jonka substituentti on 1-3 hiiltä sisältävä alkyyli, 1-3 hiiltä sisältävä alkoksi, kloori, bromi tai fluori. Sopivia substituentteja R0:lle ovat fenyyli ja p-fluorofenyyli ja R^:lle vety ja fenyyli.
Sopiva yhdisteryhmä on sellainen, jossa R1 on -(CH2)2-X. Kaikkein parhaita ovat yhdisteet, joissa X on fenyyli tai p-metoksifenyyli, R2 on fenyyli tai p-fluorofenyyli, R^ on fenyyli, metyyli tai vety, jollaisia yhdisteitä ovat 2-fenetyyli-amino-4-fenyylitiatsoli, 3 60320 2-fenetyyliamino-4,5-difenyylitiatsoli ja 2-fenetyyliamino-5-metyyli- 4-fenyylitiatsoli.
Toinen kiinnostuksen kohteena oleva ryhmä on sellainen, jossa R.j on -(CI^) -Y» erityisesti, kun m on 1 . Sopivia Y-ryhmiä ovat tie-nyyli ja furyyli, erityisesti yhdisteet, joissa R? on fenyyli tai p-fluorofenyyli ja R on vety, metyyli tai fenyyli. v
Kolmas kiinnostava ryhmä on yhdisteet, joissa R on -CHi^ , joista parhaita ovat ne, joissa X on fenyyli, R2 on fenyyli ja R^ on vety tai fenyyli.
Mielenkiintoinen on myös se yhdisteryhmä, jossa R^ on -Ci^-C^-NH-X, erityisesti yhdisteet, joissa X on fenyyli, R2 on fenyyli ja R^ on vety.
Tämä keksinnön mukaan uusia aminotiatsoleita voidaan valmistaa
S
II
sopivalla tavalla substituoiduista, kaavan R^NHCNH^ mukaisista N-aryy-litiourea-yhdisteistä, joissa R^ on sama kuin edellä. Viimeksi mainittuja yhdisteitä voidaan helposti valmistaa tunnetuista ja helposti saatavista, kaavan R^Nl·^ mukaisista amiineista. Esimerkiksi, kun R^ on käytetään substituoimattomia tai sopivasti substituoi- tuja fenetyyliamiineja. Näitä amiineja vastaavia tenyyli- tai furyyli-yhdisteitä käytetään valmistettaessa yhdisteitä, joissa R on -(Cl^^Y.
/X
Kun R. on -CH>. , ovat substituoimattomat tai substituoidut difenyyli-
X
metyyliamiinit sopivia lähtöaineita, kun taas R^:n ollessa -CH2_CH2“NH-X käytetään substituoimattomia tai substituoituja n-fene-tyleenidiamiineja. Edellä ovat X, Y ja m samoja kuin aikaisemmin esitetyt. Lähtöaineena oleva amiini muutetaan ensin vetykloridiksi tai muuksi vetyhalogenidisuolaksi vetykloridi- tai muulla vetyhalogenidi-reaktiolla, yleensä johtamalla kaasu amiiniin, joka on inertissä orgaanisessa liuottimessa, yleensä eetterissä, kuten dietyylieetteri, lämpötilan ollessa likimain välillä -10 - 10°C. Amiinivetyhalogenidi saatetaan tämän jälkeen reagoimaan ammoniumtiosyanaatin tai alkali-metallitiosyanaatin kanssa, kuten kaliumtiosyanaatti, inertissä orgaanisessa liuottimessa, yleensä aromaattisessa liuottimessa, kuten bro-mibentseeni, klooribentseeni, ksyleeni ja vastaavat, jolloin saadaan haluttua N-aralkyylitioureaa. Reaktion annetaan mielellään tapahtua 4 63820 inertissä ilmakehässä, kuten typpi-ilmakehässä, lämpötilan ollessa likimain välillä 110-250°C, mielellään välillä 150-200°C, esimerkiksi bromibentseenin refluksoitumislämpötilassa. Reaktioaika on yleensä puolesta tunnista kuuteen tuntiin, riippuen käytetystä lämpötilasta, yleensä n. 1-3 tuntia lämpötilan ollessa välillä 150-200°C. Valmistettaessa N-aralkyylitioureaa edellä kuvatulla menetelmällä, saadaan yleensä jonkin verran bis-aralkyyli-substituoitua tioureaa, mutta tämä voidaan poistaa helposti halutusta monosubstituoidusta tuotteesta, esim. uudelleenkiteytyksellä. On kuitenkin havaittu, että substi-tuoitujen tai substituoimattomien difenyylimetyyliamiinivetyhalogeni-dien ja ammoniumtiosyanaatin välisessä reaktiossa saadaan pääasiallisesti bis-substituoitua tioureaa , vaikka tässä reaktiossa saadaankin pienempiä määriä monosubstituoituja yhdisteitä ja ne voidaan erottamisen jälkeen käyttää uudenlaisten aminotiatsoleiden lähtöaineina.
On kuitenkin myös havaittu, että bis-substituoituja tiourea-yhdistei-tä voidaan käyttää haluttujen difenyylimetyyliaminotiatsoleiden lähtöaineina, koska bis-substituoitu tiourea hajoaa in situ muodostaen monosubstituoitua yhdistettä.
Sopiva N-aralkyylitiourea voidaan muuttaa halutuksi aminotiat-soliksi sopivalla tavalla substituoidun oi-halogeeniketonin tai muotoa R^COCHiZJR^ olevan aldehydin reaktiolla, jolloin R^ ja R^ ovat samat kuin edellä ja Z on halogeeni, mieluimmin kloori tai bromi. Esimerkiksi, kun on fenyyli ja on vety, 'X-bromiasetofenonia voidaan käyttää, mutta kun R^ ja R^ ovat kumpikin fenyy1iryhmiä, on sopiva reagenssi desyylihalogenidi, esim. 2-kloori-2-fenyyliasetofenoni. Muita sopivia •x-halogeeniketoneita on helppo valita, jotta saataisiin sopivat R£- ja R^-substituentit tiatsolirenkaaseen. Reaktion annetaan tapahtua inertissä orgaanisessa liuottimessa, yleensä 1-6 hiiltä sisältävässä n-alkanolissa, mielellään absoluuttisessa etanolissa. Reak-tiolämpötila voi olla välillä 50-175°C, mielellään liuottimen refluk-soitumislämpötila. Reaktion on hyvä tapahtua inertissä ilmakehässä, esimerkiksi typpi- tai muussa inertissä kaasussa. Reaktio menee yleensä 1-15 tunnissa riippuen käytetystä lämpötilasta, esimerkiksi 1-4 tunnissa käytettäessä etanolia refluksoitumislämpötilassa. Haluttu tuote saadaan vetyhalogenidisuolana, josta vapaa emäs saadaan tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi käsittelemällä se emäsylimäärällä, kuten alkalimetallihydroksidilla tai -karbonaatilla, jonka jälkeen ha- 5 60820 luttu vapaa emäksinen aminotiatsoli ekstrahoidaan sopivalla orgaanisella liuottimena, esimerkiksi eetterillä, kuten dietyylieetteri.
Tämä hakemus käsittää myös uudenlaisia aminotiatsoleita vastaavat, farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat, ja niitä voidaan helposti valmistaa antamalla vapaan emäksen reagoida sopivan mineraali- tai orgaanisen hapon kanssa joko vesiliuoksessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Kiinteä suola saadaan tällöin kiteyttämällä tai haihduttamalla liuotin pois. Farmaseuttisesti sopivia happo-additiosuoloja, joita tämä hakemus koskee, ovat muiden ohella mm. vetykloridi, vetybromidi, vetyjodidi, sulfaatti, bisulfaatti, nitraatti, fosfaatti, asetaatti, laktaatti, maleaatti, fumaraatti, oksalaat-ti, sitraatti, tartraatti, sukkinaatti, glukonaatti, metaanisulfonaat-ti ja vastaavat.
Tämän keksinnön mukaiset uudenlaiset aminotiatsolit ja niiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat ovat hyödyllisiä tulehduksia parantavina aineina ja lämminveristen eläinten immuunireaktion säätelijöinä. Tulehduksia parantava ja immuniteettia säätelevä ominaisuus on erityisen arvokas nivelreuman ja muiden sellaisten tautien hoidossa, jossa on kyseessä immuniteetin väheneminen ja sitä seuraava tulehdus. Täten tämän keksinnön mukaiset yhdisteet lievittävät kipua ja tähän tilaan liittyvää turvotusta, ja samanaikaisesti ne säätelevät kohteen immuunireaktiota vähentäen täten taudin aiheuttanutta im-muunihäiriötä ja pitävät yllä immuunikompetenssia. Niinpä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lämminverisillä eläimillä esiintyvän nivelreuman hoitomenetelmässä, jossa kohteeseen annetaan riittävä, niveltulehdusta parantava määrä keksinnön mukaista amino-tiatsolia tai vastaavaa farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditio-suolaa. Kyseisessä menetelmässä voidaan yhdisteitä antaa hoitoa tarvitsevalle tavanomaisilla tavoilla, kuten oraalisesti tai parente-raalisesti, ja vuorokausiannokset voivat vaihdella välillä n. 0,1 f) -50 mg/kg yksilön paino, sopivimman annoksen ollessa n. 0,15 - 15 mg/kg. Hoidosta vastaava henkilö päättää kuitenkin kullekin hoidettavalle yksilölle sopivimman annoksen suuruuden, ja yleensä annetaankin aluksi melko pieni annos, josta sitä kasvatetaan, kunnes paras annoskoko on löydetty. Tämä riippuu käytetystä yhdisteestä ja hoidettavasta yksilöstä.
6 60820
Yhdisteitä voidaan käyttää farmseuttisina valmisteina, jotka sisältävät yhdisteen tai sen farmaseuttisesti sopivan happoadditio-suolan yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantajan tai liuottimen kanssa. Sopivia farmaseuttisesti sopivia kantajia ovat inertit kiinteät täyteaineet tai liuottimet ja steriilit vesi- tai orgaaniset liuokset. Vaikuttavana aineena olevaa farmaseuttisesti kokoomusta on sellainen määrä, että saadaan halutun suuruinen, edellä esitetyissä rajoissa oleva annoskoko. Täten oraalisesti annettavat yhdisteet voivat olla liittyneinä sopivaan kiinteään tai nestemäiseen kantaja-aineeseen tai liuottimeen, jolloin muodostuu kapseleita, talbetteja, jauheita, siirappeja, liuoksia, lietteitä tai vastaavia. Farmaseuttinen koostumus voi haluttaessa sisältää lisäaineita, kuten aromiaineita, makeutus-aineita, täyteaineita tai vastaavia. Parenteraalisesti annettavat yhdiseet voivat olla liittyneinä ruiskeliuokseen tai -lietteen muodostavaan steriiliin vesifaasiin tai orgaaniseen väliaineeseen. Esimerkiksi seesami- tai pähkinäöljyssä, propyleenipropyleeniglykolin vesiliuoksessa tai vastaavasta olevien aminotiatsoleiden liuoksia voidaan käyttää yhtä hyvin kuin yhdisteiden vesiliukoisten, farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen vesiliuoksia. Näin valmistetut ruiskeet voidaan siten antaa laskimonsisäisesti, vatsaonteloon, ihonsisäisesti tai lihakseen, joista laskimonsisäinen ja vatsaonteloon annettu tapa ovat parhaita. Tulehduksen paikallisessa hoidossa voidaan yhdiste antaa paikallisesti myös voiteena, rasvana, tahnana tai vastaavana yhdessä tavanomaisten farmaseuttisten menetelmien kanssa.
Tässä hakemuksessa käsiteltyjen yhdisteiden tulehduksia parantavaa tehoa voidaan mitata farmakologisilla testeillä, esim. karra-geenilla indusoidun rotan käpälän turvotuskokeella, käyttäen C.A. Winterin et ai kuvaama yleistä menetelmää, joka on esitetty julkaisussa Proceedings of the Society of Experimental Biology in Medicine, voi. 111, s. 544 (1962). Tässä kokeessa määritetään anti-inflammato-rinen aktiivisuus urospuolisen albinorotan (jonka paino on yleensä n. 150-190 g) takakäpälän turvotuksen prosentuaalisena estymisenä, kun karrageeni on ruiskutettu jalkapohjan kautta. Karrageeni ruiskutetaan 1-%:isena vesilietteenä tunnin kuluttua siitä, kun lääke, joka yleensä annetaan vesiliuoksena tai -lietteenä, on annettu oraalisesti. Turvotus arvioidaan kolmen tunnin kuluttua karrageenin ruiskuttamises-ta vertaamalla tutkittavan käpälän tilavuutta ennen koetta siihen tilavuuteen, mikä sillä on kolmen tunnin kuluttua ruiskutuksesta. Tila- 7 68820 vuuden lisäys kolme tuntia karrageenin ruiskuttamisen jälkeen on kyseinen reaktio. Yhdisteitä pidetään tehokkaina, jos reaktio lääkkeitä saaneiden eläinten (kuusi rottaa kussakin ryhmässä) ja vertailuryhmän, ts. eläinten, jotka saavat vain välittäjäaineen, välillä on merkittävä verrattuna tulokseen, joita on saatu tavallisilla yhdisteillä, kuten 10 mg/kg annettu asetyylisalisyylihappo tai 33 mg/kg annettu fenyylibutatsoni, kumpikin oraalisesti annettuina.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden immuniteetin säätelykyky voidaan määrittää sellaisilla farmakologisilla kokeilla kuin Conca-navalin A:n (Con A) läsnäollessa viljeltyjen hiiren kateenkorvasolu-jen lymfosyyttiproliferaation kiihdyttäminen, in vitro, käyttäen V.J. Merluzzin et ai tunnettua arviointimenetelmää, joka on esitetty julkaisussa Journal of Clinical and Experimental Immunoloy, Voi. 22, s. 486 (1975). Tässä menetelmässä saatiin tutkittaville yhdisteille neljä eri lymfosyyttistimulaatioanalyysin (LSA) aktiivisuusaluetta, jotka ovat: Con A:n kanssa yhtä suuri aktiivisuus; Con A:n aktiivisuutta suurempi, mutta levamisolin aktiivisuutta pienempi, paras standardi-liuos tällä alueella; levamisolin kanssa yhtä suuren aktiivisuuden omaavat yhdisteet ja ne, joiden aktiivisuus on suurempi kuin levamisolin. Yhdisteitä pidetään kyseiseen tapaukseen tehokkaina, jos niiden aktiivisuus on suurempi kuin Concanavalin A:n.
Tutkimusta havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki_1_ (Lähtöaineen valmistus)
Fenetyyliamiini (479 g, 3,96 mol, Eastman Scintillation Grade) liuotettiin 3 500 ml:aan dietyylieetteriä, ja liuos jäähdytettiin 0°C:seen. Sekoitettuun liuokseen johdettiin 10 minuutin ajan kuivaa vetykloridia, ja muodostuva saostuma suodatettiin. Suodos jäähdytettiin, liuokseen johdettiin 10 minuutin ajan vetykloridia, ja muodostuneet kiteet kerättiin talteen. Näin jatkettiin, kunnes uusia kiteitä ei enää saatu syntymään lisäämällä suodoksen happamuutta vetyklo-ridilla. Yhdistetyt kiteet kuivattiin ensin ilmassa ja sitten vakuu-missa fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 514 g («2 %) fenetyyli-amiinikloridia, sp. 216-218°C.
Fenetyyliamiinivetykloridia (257 g, 1,63 mol) ja ammoniumtio-syanaattia (123,6 g, 1,63 mol) kuumennettiin 160°C:seen 340 ml:ssa bromibentseeniä typpi-ilmakehässä. Seosta kuumennettiin 90 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sitten 5°C:seen.
68820
Sama toistettiin toisella 257 g:n fenetyyliamiinivetykloridi-annoksel-la. Reaktioissa saadut kiteet yhdistettiin, ja ne sekoitettiin 1,5 litraan vettä ja suodatettiin. Uudelleenkiteyttämällä isopropyylial-koholista saatiin 261,5 g (45 %) N-fenetyylitioureaa, sp. 132-134°C.
Esimerkki 2 1 500 ml absoluuttista etanolia, jossa oli N-fenetyylitioureaa (225 g, 1,25 mol) ja cX-bromiasetofenonia (250 g, 1,25 mol, Aldrich Chem. Co.) kuumennettiin refluksoitumsilämpötilaan 2 1/2 tunniksi typpi-ilmakehässä. 10 % liuottimesta haihdutettiin, jonka jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sitten 0°C:seen jää-hauteella. Kiteet suodatettiin, liuotettiin uudelleen 2 500 ml:aan absoluuttista etanolia ja kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan. Liuos haihdutettiin 2 000 ml:aan ja reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen. Sama toistettiin ja toisen uudelleenkiteytyksen jälkeen kiteet suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 365 g (81 %) 2-fenetyyliamino-4-fenyylitiatsolivety-bromidia, sp. 169-172°C.
Analyysi *HBr: lie:
Laskettu: C 56,50 H 4,74 N 7,68
Havaittu: C 57,35 H 5,04 N 7,83.
Esimerkki 3 N-fenetyylitiourea (140 g, 1,779 mol) ja desyylibromidi (225 g, 0,82 mol, Eastman Chem. Co.) kuumennettiin typpi-ilmakehän vallitessa 833 ml:ssa absoluuttista etanolia refluksoitumislämpötilaan kahden tunnin ajaksi ja reaktion aikana seokseen lisättiin vielä 300 ml absoluuttista etanolia. Reaktioseos jäähdytettiin 10°C:seen, kiteet suodatettiin, uudelleenkiteytettiin absoluuttisesta etanolista ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 281,0 g (83 %) 2-fenetyyliamino-4,5-difenyylitiatsolivetybromidia, sp. 171-174°C.
Analyysi C23H2QN2S-HBr:lie:
Laskettu: C 63,14 H 4,84 N 6,40
Havaittu: C 62,62 H 4,82 N 6,48.
Esimerkki 4 10 ml absoluuttista etanolia, jossa oli N-fenetyylitioureaa (2,0 g, 0,011 mol) ja «~bromipropipfenonia (2,34 g, 0,011 mol,
Aldrich Chem. Co.) kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan 90 minuutin ajan typpi-ilmakehässä. Etanoli poistettiin vakuumissa, seokseen 9 68820 lisättiin ylimäärä etyyliasetaattia ja kiteet suodatettiin sekä kuivattiin fosforipentoksidilla. Uudelleenkiteyttämällä absoluuttisesta etanolista, saatiin 2,86 g (70 %) 5-metyyli-2-fenetyyli-amino-4-fen-yylitiatsolivetybromidia, sp. 172-175°C.
Analyysi gH^gN2S·HBr:lie:
Laskettu: C 57,59 H 5,10 N 7,46
Havaittu: C 57,67 H 5,11 N 7,39.
Esimerkki 5
Esimerkkien 1 ja 2 menetelmillä valmistettiin seuraavien yhdisteiden vetyhalogenidit:
R„ —- N
j 1
R2 ^\sAh-CH2-C"2-X
Suola X R2 sp. °C
HBr fenyyli p-metoksifenyyli vety 135-139 HCl fenyyli p-fluorofenyyli vety 163-165 HBr p-bromifenyyli fenyyli vety 171-174 HBr p-bromifenyyli fenyyli metyyli 150-151,5 HBr p-metoksifenyyli fenyyli vety 169-171 HBr p-metoksifenyyli fenyyli metyyli 149-150,5 HBr p-metoksifenyyli fenyyli fenyyli 201-205 HCl p-metoksifenyyli p-fluorofenyyli vety 156-158
Esimerkki 6 (Lähtöaineen valmistus) 2-tenyyliamiini (30 g, 0,265 mol, Fairfield Chemical Co.) liuotettiin 400 ml:aan dietyylieetteriä ja jäähdytettiin 0°C: seen jäähauteella. Seoksen läpi johdettiin viiden minuutin ajan kuivaa vetykloridikaasua. Muodostuneet kiteet suodatettiin ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 26,7 g (61 %) 2-tenyyliamiini-vetykloridia, sp. 186-190°C.
2-tenyyliamiinivetykloridi (13,35 g, 0,089 mol) ja ammoniumtio-syanaatti (7,4 g, 0,089 mol) kuumennettiin 20 ml:ssa bromibentseeniä refluksoitumislämpötilaan 90 minuutin ajaksi. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatetut kiteet pestiin kolmesti vedellä. Tuote uudelleen-kiteytettiin kloroformista ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 5,0 g (33 %) N-tenyylitioureaa, sp. 99-101°C.
10 6 S 8 2 0
Analyysi C6HgN2S2: :
Laskettu: C 41,83 H 4,68 N 16,26
Havaittu: C 41,56 H 4,58 N 16,07.
Esimerkki 7 15 ml absoluuttista etanolia, jossa oli N-tenyylitioureaa (2,0 g, 0,0116 mol) ja 0*-bromiasetofenonia (2,3 g, 0,0116 mol, Aldrich Chem. Co.) kuumennettiin typpi-ilmakehässä refluksoitumis-lämpötilaan 90 minuutin ajaksi. Reaktioseos jäähdytettiin, ja etanoli poistettiin vakuumissa. Kun jäännös liuotettiin kuumaan isopro-pyylialkoholiin ja laimennettiin dietyylieetterillä, muodostui öljy. Dietyylieetteri dekantoitiin, öljy liuotettiin pieneen määrään etanolia ja jäähdytettiin. Muodostuneet kiteet suodatettiin ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 3,20 g (78 %) 2-tenyyli-amino-4-fenyylitiatsolivetybromidia, sp. 115-118°C.
Analyysi ci4H;L2N2S2 ’HBr: lle:
Laskettu: C 47,58 H 3,71 N 7,93
Havaittu: C 47,75 H 3,74 N 7,90.
Esimerkki 8 11 ml absoluuttista etanolia, jossa oli N-tenyylitioureaa (0,80 g, 0,0046 mol) ja OC-kloori-p-fluoriasetofenonia (0,80 g, 0,0046 mol, Aldrich Chem. Co.) kuumennettiin typpi-ilmakehässä refluksoitumislämpötilaan 90 minuutin ajaksi. Jäähdyttämisen jälkeen etanoli poistettiin vakuumissa, ja kiteet jauhettiin etanolin kanssa, suodatettiin ja vakuumikuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 0,848 g (56 %) 2-tenyy1iamino-4-(p-fluorifenyyli)-tiatsolivetykloridia, sp. 184-187°C.
Analyysi ci4HnN2S2F’HC1:
Laskettu: C 51,45 H 3,70 N 8,57
Havaittu: C 51,41 H 3,63 N 8,39.
Esimerkki 9
Esimerkkien 7 ja 8 menetelmillä valmistettiin seuraavien yhdisteiden vetyhalogenidit: 11 68820
I II II
Suola R2 R3 Sp. °C
HBr p-metoksifenyyli vety 154-158 HBr fenyyli metyyli 179,5 - 181,5 HCl tienyyli vety 137-142
Esimerkki 10 (Lähtöaineen valmistus)
Furfuryyliamiini (25,0 g, 0,257 mol, Pfaltz & Bauer Co.) liuotettiin 1 300 ml:aan dietyylieetteriä ja jäähdytettiin 0°C:seen jäähauteella. Liuokseen johdettiin kuivaa vetykloridikaasua, kunnes kiteytymistä ei enää tapahtunut. Kiteet suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 33,46 g (97 %) furfuryyliamiinivetykloridia, sp. 147-149°C.
71 ml bromibentseeniä, jossa oli furfuryyliamiinivetykloridia (33,46 g, 0,250 mol) ja ammoniumtiosyanaattia (38,14 g, 0,501 mol) kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan typpi-ilmakehässä 20 minuutin ajaksi, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Reaktioseos sekoitettiin liuokseen, jossa oli 125 ml vettä ja 100 ml etyyliasetaattia ja jätettiin huoneen lämpötilaan yön ajaksi. Tämän jälkeen seos laimennettiin siten, että siinä oli 500 ml etyyliasetaattia ja 350 ml vettä, ja vesikerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen haihdutettiin orgaaninen kerros kuiviin ja bromibents-eeni poistettiin vakuumissa. Jäljelle jääneet kiteet jauhettiin huhmaressa, ja bromibentseenijäännösten poistamiseksi sekoitettiin jauhetut hiukkaset dietyylieetteriin. Tämän jälkeen kiteet suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä vakuumissa ja kuivattiin fosfori-pentoksidilla, jolloin saatiin 12,06 g (30 %) N-furfuryylitioureaa, sp. 80-91°C.
Analyysi C^Hg^OS: lie:
Laskettu: C 46,14 H 5,16 N 17,93
Havaittu: C 46,91 H 4,90 N 17,57.
12 68820
Esimerkki 11 11 ml absoluuttista etanolia, jossa oli N-furfuryyliureaa (0,82 g, 0,005 mol) ja 0(-bromipropiofenonia (1,07 g, 0,005 mol, Aldrich Chem. Co.), kuumennettiin typpi-ilmakehässä refluksoitumis-lämpötilaan kolmeksi tunniksi. Kun seos oli jäähtynyt huoneen lämpötilaan, poistettiin liuotin vakuumissa, jolloin muodostui paksu ruskea öljy, joka jauhettiin viidellä 35 ml:n määrällä refluksoitu-vaa etyyliasetaattia. Etyyliasetaattimäärä vähennettiin 25 ml:aan ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Muodostuneet kiteet suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin vakuumissa fosfori-pentoksidilla, jolloin saatiin 0,585 g (33 %) 2-furfuryyliamino-5-metyyli-4-fenyylitiatsolivetybromidia, sp. 150-153°C.
Analyysi c15H14N2OS*HBr:lie:
Laskettu: C 51,29 H 4,30 N 7,97
Havaittu: C 51,97 H 4,47 N 8,42.
Esimerkki 12
Esimerkkien 10 ja 11 menetelmillä valmistettiin seuraavien yhdisteiden vetyhalogenidit: R2 'h-n 1
I il I
r3 S
Suola R2 R3 Sp. °C
HBr fenyyli vety 123-1236 HBr fenyyli fenyyli 192-194
Esimerkki 13 (Lähtöaineen valmistus)
Difenyylimetyyliamiini (25 g, 0,136 mol, Matheson, Coleman Bell Co.) liuotettiin 660 ml:aan dietyylieetteriä ja jäähdytettiin 0°C:seen. Liuokseen johdettiin 10 minuutin ajan kuivaa vetykloridi-kaadua, jona aikana seokseen lisättiin vielä 300 ml dietyylieetteriä. Kiteet suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin vakuumissa fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 28,3 g (95 %) di-fenyylimetyyliamiinivetykloridia, sp. 303-310°C (hajoamisalue).
37 ml bromibentseeniä, jossa oli difenyylimetyyliamiinivety-kloridia (28,3 g, 0,129 mol) ja ammoniumtiosyanaattia (9,81 g, 13 68820 0,129 mol) kuumennettiin typpi-ilmakehässä refluksoitumislämpöti-laan 3 1/2 tunnin ajaksi, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kiteet suodatettiin ja jauhettiin kahdesti 200 ml:11a vettä. Tämän jälkeen kiteet liuotettiin 850 ml:aan etanolia, suodatettiin ja haihdutettiin n. 350 ml:ksi. Jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin vakuumissa fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 14,72 g (56 %) Ν,Ν'-bis-(difenyylimetyyli)tioureaa, sp. 216-217,5°C.
Analyysi C27H24N2S:lie:
Laskettu: C 79,37 H 5,92 N 6,86
Havaittu: C 79,84 H 6,05 N 6,93.
Esimerkki 14 11 ml absoluuttista etanolia, jossa oli N,N'-bis-(difenyyli-metyyli)tioureaa (1,21 g, 0,005 mol) ja desyylikloridia (1,21 g, 0,005 mol, Aldrich Chem. Co.) kuumennettiin typpi-ilmakehässä ref-luksoitumislämpötilaan kolmeksi tunniksi. Jäähdyttämisen jälkeen haihdutettiin reaktioseos kuiviin ja jäljelle jäänyt öljy sekoitettiin n. 40 ml:aan dietyylieetteriä. Kiteet suodatettiin, jäähdytettiin dietyylieetterillä ja kuivattiin vakuumissa fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 1,01 g (75 %) 4,5-difenyyli-2-difenyyli-metyyliaminotiatsolivetykloridia, sp. 195-198°C.
Analyysi C28H22N2S
Laskettu: C 73,91 H 5,09 N 6,16
Havaittu: C 73,12 H 5,28 N 6,06.
Esimerkki 15
Esimerkkien 13 ja 14 mukaisilla menetelmillä valmistettiin 4-fenyyli-2-difenyylimetyyliaminotiatsolivetybromidia, sp. 166-168°C.
Esimerkki 16 (Lähtöaineen valmistus) N-fenyylietyleenidiamiini (25 g, 0,184 mol, Aldrich Chem. Co.) liuotettiin dietyylieetteriin, jäähdytettiin 0°C:seen ja kuivaa vetykloridia johdettiin liuokseen, kunnes kiteytymistä ei enää tapahtunut. Suodatetut kiteet kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 31,2 g (98 %) N-fenyylietyleenidiamiinivetykloridia.
N-fenyylietyleenidiamiinivetykloridi (31,2 g, 0,149 mol) ja ammoniumtiosyanaatti (11,3 g, 0,149 mol), jotka oli sekoitettu 31 14 68820 ml:aan bromibentseeniä, kuumennettiin typpi-ilmakehässä refluksoi-tumislämpötilaan kahdeksi tunniksi. Jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin muodostuneet kiteet erilleen, ja bromibentseeni poistettiin suodoksesta vakuumissa. Jäljelle jääneet kiteet sekoitettiin 250 ml:aan vettä, suodatettiin ja liuotettiin kuumaan isopropyylialko-holiin. Jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatettiin ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 2,8 g (8 %) N-(2'-anilino-etyyli)tioureaa, sp. 137-140°C.
Analyysi CgH^^N3S: He:
Laskettu: C 55,35 H 6,71 N 21,52
Havaittu: C 55,64 H 6,75 N 21,03.
Esimerkki 17 6 ml absoluuttista etanolia, jossa oli N-(2'-anilinoetyyli)-tioureaa (0,90 g, 0,0046 mol) ja Ofc-bromiasetofenonia (0,92 g, 0,0046 mol, Aldrich Chem. Co.) kuumennettiin typpi-ilmakehässä ref-luksoitumislämpötilaan kahdeksi tunniksi. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen poistettiin liuotin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin kuumaan isopropyylialkoholiin, suodatettiin ja jäähdytettiin. Kiteet suodatettiin ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 1,25 g (73,5 %) 2-(2'-anilinoetyyliamino)-4-fenyy-litiatsolia, sp. 161-165°C.
Analyysi C^H^N^S-HBr: lie:
Laskettu: C 54,24 H 4,82 N 11,16
Havaittu: C 54,51 H 4,59 N 11,02.
Esimerkki 18
Esimerkkien 16 ja 17 menetelmillä valmistettiin seuraavien yhdisteiden vetyhalogenidit:
^2 -N
R3 — !^S^J^NH-CH2-CH2-NH-^^^
Suola R2 R3 Sp. °C
HCl fenyyli fenyyli 139-143 HBr fenyyli metyyli 133-136 ,5 68820
Esimerkki I
Esimerkeissä 2,3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12, 15, 17 ja 18 kuvattujen aminotiatsoleiden immunteetin säätelykykyä arvioitiin määrittämällä niiden kyky stimuloida, in vitro, Concanavalin A:n (Con A) läsnäollessa viljeltyjen hiiren kateenkorvasolujen lymfosyyttien muodostumista V.J. Merluzzin et ai menetelmällä, jota kuvataan julkaisussa Journal and Experimental Immunology, Voi. 22, s. 486 (1975). Solut olivat peräisin 6-8 viikon ikäisistä urospuolisista C57B1/6 hiiristä, jotka oli hankittu Bar Haborissa, Mainessa sijaitsevista Jackson Laboratorioista, ja Con A oli saatu Sigma Chemicals'lta, St. Louis'sta Missourista. Jokainen soluviljelmä (käsittäen 0,10 ml kateenkorvasolu-perusliuosta, 0,05 ml Con A -perusliuosta, 0,05 ml Corn A -perusliuos-ta ja 0,05 ml lääkeainetta) kasvatettiin neljänä kappaleena, ja solujen lisäkasvu mitattiin 48 tunnin 37°C:ssa inkuboinnin jälkeen, väräh- 3 telyttämällä jokaista viljelmää H-tymidiinillä (0,01 ml:n vaikutus-kyky on 1,9 C/mM, saatu Schwarz-Mannilta, Orangeburgista, N.Yrstä) ja 3 määrittämällä H-tymidiinin liittyminen solun deoksiribonukleiinihap-poon (DNA) nestetuikelaskurilla suoritetuilla radioaktiivisuusmittauk-silla.
Tällä menetelmällä saadut tulokset on esitetty kvantitatiivisesti neljänä kappaleena oleviin soluviljelmiin lääkkeen suurimmalla aktiivisuustasolla liittyneen ^H-tymidiinin keskimäärin minuutissa antamien sykkeiden määränä (cpm). Nämä nelinkertaiset mittaukset on tehty kahdeksasta lääkeainekonsentraatiosta, jotka ovat välillä 0,02 - 50 /ug/ml. Suurinta saatua cpm-arvoa on käytetty pisteytyksessä, yhdisteille, joiden aktiivisuus oli sama kuin Con A:n (6 000 - 300 cpm) annettiin negatiivinen arvo, taikka pisteluku 0; Con A:ta suurempi (10 000 - 700 cpm), mutta levamisolia pienempi aktiivisuus sai arvon +; levamisolin kanssa yhtä suurta aktiivisuutta (22 000 - 900 cpm) merkittiin arvolla ++, ja ne, joiden aktiivisuus oli suurempi kuin levamisolin (27 000 - 1 000 cpm) saivat arvon +++. Kaikkien edellisissä esimerkeissä esitettyjen yhdisteiden LSA-arvo oli +++.
Esimerkki II
Tämän patenttihakemuksen aminotiatsoleiden tulehduksia parantava teho määritettiin C.A. Winterin et ai kuvaamalla, karrageenilla indusoidun rotan käpölän turvotus standardikokeella, joka on esitetty julkaisussa Proceedings of the Society for Experimental Biology and ,6 68820
Medicine, Voi. 111, s. 544 (1962). Yhdisteet annettiin niiden aikaisemmin esitettyjen vetyhalogenidisuolojen oraalisina muotoina, annosten ollessa n. 33 mg/kg. Tällä menetelmällä saadut tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa tutkittavien aineiden aikaansaamana prosentuaalisena turvotuksen estymisenä verrattuna vertailuryhmään, jota ei hoidettu lääkkeillä (ts. annettiin vesiliuosta, jossa ei ollut tutkittavia yhdisteitä):
'h--KT
| N
R.,—L ^LnH-R
S ^ HZ 1 R. R? R^ % turvotuksen esto (33 % mg/kg p.o.) 2-tenyyli 4-fluorifenyyli vety 49 2-fenetyyli fenyyli vety 47 2-fenetyyli fenyyli fenyyli 48 4-metoksifenetyyli 4-fluorifenyyli vety 29
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen aminotiatsolin, jolla on kaava I, R2 \- N o J! Jl-NH-R, r3 1 jossa on joku seuraavista ryhmistä: -CH^ , X -CH2-CH2~NH-X ja jossa X on fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jonka substituentti voi olla 1-3 hiiltä sisältävä alkyyli-ryhmä, hydroksiryhmä, alkoksiryhmä, jossa on 1-3 hiiltä, kloori, bromi tai fluori; Y on tienyyli tai monosubstituoitu tienyyli, furyyli tai monosubstituoitu furyyli, jonka substituentti voi olla 1-3 hiiltä sisältävä alkyyli, kloori, bromi tai fluori; m on yksi tai kaksi; R2 on fenyyli, tienyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jonka substituentti voi olla 1-3 hiiltä sisältävä alkyyli, hydroksi, 1-3 hiiltä sisältävä alkoksi, kloori, bromi tai fluori; ja R^ on vety, 1-3 hiiltä sisältävä alkyyli, fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jonka substituentti voi olla 1-3 hiiltä sisältävä alkyyli, 1-3 hiiltä sisältävä alkoksi, bromi, kloori tai fluori, tai sen farmaseuttisesti sopivan happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan f R^NHCNH2 mukainen, sopivalla tavalla substituoitu N-aralkyylitiourea, y s s*· Il tai haluttaessa, kun R1 on CH<^ , kaavan R^NHCNHR^ mukainen bis-subs- X tituoitu N-aralkyylitiourea, jossa R1 ja X ovat samoja kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan R2COCH(Z)R2 mukaisen alfa-halogeenikarb-onyyliyhdisteen kanssa, jossa R2 ja R^ ovat samoja kuin edellä ja Z on halogeeni ja jos halutaan, muutetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi. ,8 68820
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio tapahtuu 1-6 hiiltä sisältävässä n-alkanolissa ja lämpötila on välillä 50-175°C.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n-alkanoli on etanoli.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että on -(CH2)2~X.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on fenyyli ja R2 on fenyyli ja on vety. 19 68820
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91183078A | 1978-06-02 | 1978-06-02 | |
| US91183078 | 1978-06-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791754A FI791754A (fi) | 1979-11-26 |
| FI68820B FI68820B (fi) | 1985-07-31 |
| FI68820C true FI68820C (fi) | 1985-11-11 |
Family
ID=25430923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791754A FI68820C (fi) | 1978-06-02 | 1979-06-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara amnotiazoler |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5936988B2 (fi) |
| AR (1) | AR226285A1 (fi) |
| AT (1) | AT373248B (fi) |
| AU (1) | AU511242B2 (fi) |
| BE (1) | BE876732A (fi) |
| CA (1) | CA1117949A (fi) |
| CH (1) | CH639653A5 (fi) |
| CS (1) | CS216927B2 (fi) |
| DD (1) | DD144055A5 (fi) |
| DE (1) | DE2922523C2 (fi) |
| DK (1) | DK150068C (fi) |
| EG (1) | EG14354A (fi) |
| ES (1) | ES481220A1 (fi) |
| FI (1) | FI68820C (fi) |
| FR (1) | FR2427333A1 (fi) |
| GB (1) | GB2022085B (fi) |
| GR (1) | GR73142B (fi) |
| HK (1) | HK66487A (fi) |
| HU (1) | HU180045B (fi) |
| IE (1) | IE48426B1 (fi) |
| IL (1) | IL57450A (fi) |
| IT (1) | IT1121238B (fi) |
| KE (1) | KE3459A (fi) |
| LU (1) | LU81349A1 (fi) |
| MY (1) | MY8500318A (fi) |
| NL (1) | NL178421C (fi) |
| NO (1) | NO150760C (fi) |
| NZ (1) | NZ190623A (fi) |
| PH (1) | PH17020A (fi) |
| PL (1) | PL117515B1 (fi) |
| PT (1) | PT69718A (fi) |
| SE (1) | SE438333B (fi) |
| SG (1) | SG56184G (fi) |
| SU (1) | SU843746A3 (fi) |
| YU (1) | YU40997B (fi) |
| ZA (1) | ZA792729B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57501565A (fi) * | 1980-10-24 | 1982-09-02 | ||
| JPS57136579A (en) * | 1981-01-21 | 1982-08-23 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same |
| EP0068033B1 (en) * | 1981-01-08 | 1985-07-10 | Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki Kaisha | N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same |
| JPS57116067A (en) * | 1981-01-12 | 1982-07-19 | Sankyo Kagaku Kk | Novel 8-quinolinesulfonyl derivative, its synthesis and use |
| US4501750A (en) * | 1981-01-13 | 1985-02-26 | Mitsui Toatsu Kaguku Kabushiki Kaisha | Thiazole compounds, a process for preparing same and a pharmaceutical composition containing the thiazole compounds |
| WO1982002386A1 (en) * | 1981-01-13 | 1982-07-22 | Sakano Isao | Aminothiazole derivatives,process for their preparation,and medicinal composition containing same |
| JPS57154175A (en) * | 1981-03-16 | 1982-09-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 2-thiazoleamine derivative, its preparation, and drug composition comprising it |
| DE3227329A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von 2-n,n-disubstituierten aminothiazolen |
| WO1986003203A1 (en) * | 1984-11-22 | 1986-06-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylthiazole derivatives |
| FR2581063B1 (fr) * | 1985-04-30 | 1987-07-17 | Chauvin Blache Lab | Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| JPS63152368A (ja) * | 1986-06-03 | 1988-06-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミノアゾ−ル誘導体およびその酸付加塩 |
| JPH075579B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1995-01-25 | 吉富製薬株式会社 | アミノチアゾ−ル化合物 |
| JPH0753666B2 (ja) * | 1987-09-14 | 1995-06-07 | 久光製薬株式会社 | 置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤 |
| ATE159622T1 (de) * | 1989-08-10 | 1997-11-15 | Commw Scient Ind Res Org | Verfahren zur herstellung von einer elektrosuspension von mikropartikeln |
| DE69132293D1 (de) * | 1991-03-07 | 2000-08-10 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Diphenylthiazolderivate mit antiinflammatorischer aktivität |
| FR2692893B1 (fr) * | 1992-06-24 | 1994-09-02 | Sanofi Elf | Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| CA2195847A1 (en) * | 1994-07-27 | 1996-02-08 | John J. Talley | Substituted thiazoles for the treatment of inflammation |
| FR2754258B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-31 | Sanofi Sa | Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US7105550B2 (en) * | 2000-03-01 | 2006-09-12 | Christopher Love | 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives |
| EP1423113A4 (en) * | 2001-08-13 | 2007-04-18 | Phenex Pharmaceuticals Ag | NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS |
| WO2003027096A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted 3-pyridyl imidazoles as c17,20 lyase inhibitors |
| PT1471054E (pt) | 2002-01-11 | 2009-09-23 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Derivado de aminoálcool ou derivado de ácido fosfónico e composição medicinal que os contém |
| EP1555264A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-07-20 | Sireen AG | Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase. |
| KR20110136901A (ko) | 2004-02-24 | 2011-12-21 | 상꾜 가부시키가이샤 | 아미노 알코올 화합물 |
| KR20080019213A (ko) | 2005-05-09 | 2008-03-03 | 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 | 티아졸 화합물 및 그 사용방법 |
| ES2389062T3 (es) | 2006-01-18 | 2012-10-22 | Amgen, Inc | Compuestos de tiazol como inhibidores de proteína cinasa B (PKB) |
| AU2008276521B2 (en) | 2007-07-17 | 2011-11-03 | Amgen Inc. | Heterocyclic modulators of PKB |
| AU2008276512A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of PKB |
| WO2012170951A2 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| US20120316182A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| US9856240B2 (en) | 2011-10-19 | 2018-01-02 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| CN110590785B (zh) * | 2019-09-23 | 2021-02-02 | 武汉大学 | 一种氨基噻唑类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3458526A (en) * | 1966-09-26 | 1969-07-29 | Upjohn Co | Certain 2-amino-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazoles |
-
1979
- 1979-04-30 DK DK177679A patent/DK150068C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-23 GB GB7917872A patent/GB2022085B/en not_active Expired
- 1979-05-29 CH CH501679A patent/CH639653A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-30 CS CS793728A patent/CS216927B2/cs unknown
- 1979-05-30 EG EG333/79A patent/EG14354A/xx active
- 1979-05-31 SE SE7904798A patent/SE438333B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 YU YU1288/79A patent/YU40997B/xx unknown
- 1979-05-31 LU LU81349A patent/LU81349A1/xx unknown
- 1979-05-31 IL IL57450A patent/IL57450A/xx unknown
- 1979-05-31 SU SU792773929A patent/SU843746A3/ru active
- 1979-05-31 AU AU47634/79A patent/AU511242B2/en not_active Ceased
- 1979-05-31 CA CA000328805A patent/CA1117949A/en not_active Expired
- 1979-05-31 HU HU79PI679A patent/HU180045B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 PH PH22588A patent/PH17020A/en unknown
- 1979-06-01 AR AR276782A patent/AR226285A1/es active
- 1979-06-01 PL PL1979216030A patent/PL117515B1/pl unknown
- 1979-06-01 NZ NZ190623A patent/NZ190623A/en unknown
- 1979-06-01 NO NO791831A patent/NO150760C/no unknown
- 1979-06-01 NL NLAANVRAGE7904337,A patent/NL178421C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 DD DD79213371A patent/DD144055A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 GR GR59240A patent/GR73142B/el unknown
- 1979-06-01 AT AT0401679A patent/AT373248B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 BE BE0/195534A patent/BE876732A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 ZA ZA792729A patent/ZA792729B/xx unknown
- 1979-06-01 FR FR7914164A patent/FR2427333A1/fr active Granted
- 1979-06-01 PT PT69718A patent/PT69718A/pt unknown
- 1979-06-01 JP JP54068781A patent/JPS5936988B2/ja not_active Expired
- 1979-06-01 IT IT23228/79A patent/IT1121238B/it active
- 1979-06-01 FI FI791754A patent/FI68820C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 ES ES481220A patent/ES481220A1/es not_active Expired
- 1979-06-01 DE DE2922523A patent/DE2922523C2/de not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1069/79A patent/IE48426B1/en unknown
-
1984
- 1984-08-13 SG SG561/84A patent/SG56184G/en unknown
- 1984-09-24 KE KE3459A patent/KE3459A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY318/85A patent/MY8500318A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-17 HK HK664/87A patent/HK66487A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI68820B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara amnotiazoler | |
| US4390701A (en) | 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione | |
| EP0066459B1 (en) | Crystalline benzothiazine dioxide salts | |
| HU179170B (en) | Process for producing phenethanolamine derivatives | |
| EP0066458A1 (en) | Water-soluble benzothiazine dioxide salts | |
| EP0470006B1 (en) | Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same | |
| US4307106A (en) | Aminothiazoles | |
| RU2056416C1 (ru) | Производные тиомочевины, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| US4395553A (en) | Chemical compounds | |
| HU182645B (en) | Process for preparing n-cyano-n'-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n''-alkinyl-guanidine | |
| EP0105458B1 (en) | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CS228929B2 (cs) | Způsob výroby ve vodě rozpustných solí N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu | |
| EP0189307A2 (en) | Antihistamine-H2 alkyne thiadiazole derivatives | |
| US4539316A (en) | Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| US4546188A (en) | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| JPS6410512B2 (fi) | ||
| US4607105A (en) | 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| US3398144A (en) | Substituted 3-amino-2'-hydroxyacrylophenones | |
| KR820000848B1 (ko) | 아미노 티아졸류의 제조방법 | |
| CH634075A5 (en) | Process for the preparation of hydrated imidazothiazole and thiazolopyrimidine derivatives having an anti-inflammatory activity | |
| US3485924A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for reducing appetite in animals | |
| US3974283A (en) | N-substituted-4-T-butyl-1-pyridinethiocarboxamides and their use for treatment of inflammation or pain | |
| KR820001303B1 (ko) | 펜에탄올아민의 제조방법 | |
| US3733418A (en) | Method of treating hyperlipemia using bis(substituted phenyl) acetals | |
| PL94264B1 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: KARHU-TITAN OY |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |