SE438333B - Nya aminotiazoler - Google Patents
Nya aminotiazolerInfo
- Publication number
- SE438333B SE438333B SE7904798A SE7904798A SE438333B SE 438333 B SE438333 B SE 438333B SE 7904798 A SE7904798 A SE 7904798A SE 7904798 A SE7904798 A SE 7904798A SE 438333 B SE438333 B SE 438333B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- phenyl
- hydrogen
- compounds
- mol
- compound according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 p-methoxyphenethylamino Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- WEEYMMXMBFJUAI-UHFFFAOYSA-N fanetizole Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CSC=1NCCC1=CC=CC=C1 WEEYMMXMBFJUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 6
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 6
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 5
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- OFVGPHQYOCKLLM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylthiourea Chemical compound NC(=S)NCCC1=CC=CC=C1 OFVGPHQYOCKLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N hydron;2-phenylethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CC=C1 SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical class C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940048346 phenethylamine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- WLOXAUTXAOGCCI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibenzhydrylthiourea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)NC(=S)NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WLOXAUTXAOGCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTUXEUGLSZFNPX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C)SC=1NCCC1=CC=CC=C1 NTUXEUGLSZFNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- ZIPQNVVCEHWMBV-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CO1 ZIPQNVVCEHWMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- XHAHWNWJFYVXIU-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC1=CC=CC=C1 XHAHWNWJFYVXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WZBBWWWJHUVYIC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNC1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CS1 WZBBWWWJHUVYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEWKOYRPGOBKIS-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CSC=1NCCC1=CC=CC=C1 QEWKOYRPGOBKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZSQUFXNSLNJPS-UHFFFAOYSA-N Br.C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(SC1)NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Br.C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(SC1)NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 NZSQUFXNSLNJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005365 aminothiol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- CIHWJRSPVJBHGT-UHFFFAOYSA-N benzhydrylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 CIHWJRSPVJBHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- XSWHIPZJAMCLRZ-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=CO1 XSWHIPZJAMCLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=CC=C1 OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRFFAPQYMPSJBZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N=1C=CSC=1NCCC1=CC=CC=C1 JRFFAPQYMPSJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKHXNMWREYJWGY-UHFFFAOYSA-N n-(furan-2-ylmethyl)-5-methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C)SC=1NCC1=CC=CO1 HKHXNMWREYJWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKOBOYCYCFKVJC-UHFFFAOYSA-N n-benzhydryl-1,3-thiazol-2-amine Chemical class N=1C=CSC=1NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JKOBOYCYCFKVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLBXMRJPQRVER-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=NC=CS1 QSLBXMRJPQRVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJRJECJQBNZINV-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 GJRJECJQBNZINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B15/00—Nails; Staples
- F16B15/0023—Nail plates
- F16B2015/0076—Nail plates with provisions for additional fastening means, e.g. hooks, holes for separate screws or nails, adhesive
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
7904798-1 inflammatíonen och reglering av kroppens immunsvar.
Syntesen av ett begränsat antal 2-aralkyl-aminotioazoler har beskrivits, exempelvis 2-fenetylaminotiazol, Chem. Abs. 59, 1613e (1963); 2-bensylaminotiazol, J.A.C.S.,74, 2272 (1952) och 2-bensylamino-4-fenyl-tiazol, J. Ind. Chem. Soc., 44, 57 (1967).
I dessa artiklar avslöjas emellertid icke någon farmakologisk aktivitet hos sådana föreningar.
Pörevarande uppfinning hänför sig till substituerade amino- tiazoler användbara som antiinflammatoriska medel och som regula- torer för kroppens immunsvar. Närmare bestämt faller de nya före- ningarna enligt uppfinningen under den allmänna formeln R N / S och bland föreningarna innefattas även farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av dessa föreningar, varvid de allmänna sym- bolerna i ovanstående formel har följande betydelser: R1 är -CH , -(Cflzlz-X, -CH2-CH2-NH-X eller -(CH2)mY, där X är fenyl X eller fenyl substituerad med alkoxi med lf3 k0lat0mer eller brom; Y är tienyl eller furyl; m är ett helt tal l eller 2; R2 är fenyl, tienyl eller fenyl substituerad med alkoxi med l-3 kolatomer eller fluor; och R3 är väte eller alkyl med l-3 kolatomer. Föredragna betïdelsef för R2 är feflyl ooh p-fluorfenyl och för R3 väte.
En föredragen grupp utgör de föreningar, i vilka R1 är -(CH2)2-X. Mest föredragna är de föreningar, i vilka X är fenyl eller p-metoxifenyl, R2 är fenyl eller p-fluorfenyl,R3 metyl eller väte, bl.a. 2-fenetylamino-4-fenyl-tiazøl och 2-fenetyl- amino-5-metyl-4-fenyl-tiazol.
En annan grupp av intresse utgör de föreninšar, i vilka R1 är -(CH2)m-Y, i synnerhet när m är l. Föredragna är i synner- het i de föreningar; där R2 är fenyl eller p-fluorfenyl och R3 är väte eller metyl. ~-.~"----._ . -innehållande en ny 7904798-1 En annan grupp av föreningar är de i vilka R1 är /X -CH , varvid föredragna föreningar är de i vilka X är fenyl, R2 X är fenyl och R3 väte, En annan grupp av föreningar av intresse är de i vilka R1 är _-CH -CH -NH-X, i synnerhet de föreningar i vilka X är fenyl, R2 är 2 2 fenyl och RS är väte.
Inom uppfinningens ram faller också farmaceutiska beredningar substituerad aminotiazol enligt uppfinningen eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav till- sammans med en farmaceutiskt godtagbar substans, som bärare eller utspädningsmedel. Föredragna farmaceutiska beredningar är de som innehåller de enligt ovan föredragna föreningarna och helst 2- fenetylamino-4-fenyl-tiazol, 2-tenylamino-4-(p-fluorfenyl)-tiazol eller 2-(p-metoxífenetylamino)-4-(p-fluorfenyl]-tiazol eller far- maceutiskt godtagbara syraaddítionssalter av dessa föreningar.
Inom uppfinningens ram faller också ett sätt att behandla reumatoid artritis_innefattande administration av en effektiv an- tiartritisk mängd av en ny aminotiazol enligt förevarande uppfin- ning, i synnerhet de ovan beskrivna föredragna föreningarna och helst 2-fenetylamino-4-fenyl-tiazol, 2-(p-metoxífenetylamino)-4- (p-fluorfenyl)-tiazol eller 2-tenylamino-4-(p-fluorfenyl)-tiazol eller farmaceutískt godtagbara syraadditíonssalter därav.
De nya aminotiaiolerna enligt förevarande uppfinning fram- ställes ur en lämpligt substituerad N-aryl-tiokarbamid med formeln R1NHèNH2, där R] har ovan angiven betydelse. Dessa sistnämnda före- ningar kan lätt framställas ur kända och lättillgängliga aminer med formeln R1NHz. osubstítuerade eller lämpligt substítuerade fenetylaminer. Motsvarande tenyl eller furylanaloger till dessa aminer användes för framställning av föreningar, När exempelvis gruppen R1_är -(CH2)2-X användes -f10 D 25 ' 40 79o479a-1 -ll l/X 1 vilka R, är -(cH¿)m-Y. När R1 är -ca , är osubstituefaae ei- , _ X ler substituerade difenylmetylaminer lämpliga utgångsmaterial, un- der det att när R 'är -CH -CH -NH-X, osubstituerade eller substi- 1 2 2 tuerade n-fenetylendiaminer användes. De ovan använda allmänna sym- bolerna X, Y,.n och m har de tidigare här ovan angivna betydelserna.
Den som utgângsmaterial använda amínen omvandlas först till hydro- kloriden eller annan hydrohalogenid genom omsättning med HCl eller iannan vätehalogenid, i allmänhet genom att den gasformiga haloge- .niden bubblas genom en lösning av aminen i ett inert organiskt .lösningsmedel, i typiska fall en eter, exempelvis dietyleter, vid .en temperatur mellan ca -10 och ca:+10°C. Aminhydrohalogeniden om- sättes därefter med ammonium-tiocyanat eller ett alkalimetall- tíocyanat, exempelvis kaliumtiocyanat, i ett inert, organiskt lös- ningsmedel, i allmänhet ett aromatiskt lösningsmedel, såsom brom- -bensen, klorbensen, zylen e.d. så att det bildas den önskade N- aralkyl-tiokarbamiden{ Reaktionen genomföras lämpligen i en inert oatmosfär, exempelvis under kväve, vid en temperatur mellan ca 110 och ca 250°C, företrädesvis vid 150-ZOOOC, exempelvis vid brombensenens återflödestemperatur.Reaktionen är i allmänhet slut- förd pâ en tid mellan ca 30 minuter och ca 6 timmar beroende på den tillämpade temperaturen. I allmänhet erfordras ca 1-3 timmar vid 150-ZOOOC. Vid framställning av de ovan beskrivna N-aralkyl- tiokarbamiderna har det i allmänhet visat sig, att det bildas en liten mängd bis-aralkylsubstituerad tiokarbamid, men denna kan lätt avskiljas från den önskade monosubstituerade produkten, exem- pelvis genom omkristallisation. Det har emellertid visat sig, att reaktionen mellan substituerade eller osubstituerade dlfenylmetyl- amín-hydrohalogenider och ammonium-tiocyanat till övervägande del ger bis-substítuerad tiokarbamid, ehuru mindre mängder av de mono- substítuerade föreningarna kan erhållas vid denna reaktion, och efter separation användas som utgångsmaterial för de nya amino- tiazolerna. Det har emellertid-också visat sig, att de bis-sub- stituerade tiokarbamiderna kan användas som utgängsmaterial för framställning av de önskade difenylmetylaminotiazolerna enligt uppfinningen, varvid den bis-substituerade tiokarbamiden sönder- delas in sítu under bildning av den monosubstituerade föreningen.
Den lämpliga N~aralkyl-tiokarbamiden omvandlas till den önskade aminotiazolen genom omsättning med en lämpligt substitue- rad 1ï-halogenketon eller -aldehyd med formeln R2CQCH(Z)R3, där 40 ...-fv-.-v.>..... .. 7904798-1 R2 och R3 har ovan angivna betydelser och Z är halogen, före- trädesvis klor eller brom. När exempelvis R2 är fenyl och R3 väte kanslrbromacetofenon användas.
Andra lämpligao _ eller_-aldehyder kan lätt utväljas för erhållande av de önskade substituenterna R2 och R3 på tiazolringen. Reaktionen genomföras -i ett inert, organiskt lösningsmedel, i typiska fall i n-alkanol med 1-6 kolatomer, företrädesvis i absolut etanol. Reaktionstem- peraturer mellan ca SO och ca 175°C tillämpas, företrädesvis lös- ningsmedlets âterflödestemperatur. Reaktionen genomföres lämpli- gen i en ínert atmosfär, exempelvis under kväve eller annan inert gas. Reaktionen är i allmänhet väsentligen slutförd på mellan ca 1 och ca 15 timmar beroende på den tillämpade temperaturen, exem- pelvis inom loppet av 1-4 timmar vid användning av etanol vid återflödestemperaturen. Den önskade föreningen erhålles i form av hydrohalogeniden och den fria basen kan därefter framställas ur saltet på konventionellt sätt, exempelvis genom att detta bringas i kontakt med en bas i överskott, exempelvis alkalimetallhydroxid eller -karbonat, åtföljt av extraktion av den önskade fria basen aminotiazol' med ett lämpligt organiskt lösningsmedel, exempelvis en eter, såsom dietyleter.
Farmaceuptiskt godtagbara syraaddítionssalter av de nya ami- notiazolerna innefattas också i förevarande uppfinning och fram- ställes lätt genom att man bringar den fria basen i kontakt med lämplig mineralsyra eller organisk syra i vattenlösníng eller i ett lämpligt organiskt lösningsmedel. Det fasta saltet kan där- efter utvinnas genom fällning eller genom att lösningsmedlet in- dunstas. Farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter enligt upp- finningen är bl.a. hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfat, bisulfat, nítrat, fosfat, acetat, laktat, maleat, fumarat, oxalat, citrat, tartrat, succinat, glukonat, metansulfonat och liknande, ehuru uppfinningen icke är begränsad'till dessa syra- additionssalter. 7 ' De nya aminotiazolerna enligt uppfinningen och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav är användbara som antiinflam- matoriska medel och som regulatorer för varmblodiga djurs immun- svar. Kombinationen av antiinflammatorisk och ímmunreglerande ak- tivitet är speciellt värdefull vid behandling av sådana betingel- ser som reumatoíd artritis och andra sjukdomar, som har samband io fw _40 i79Û4798-1 sö- med otillräcklig immunitet och beledsagas av inflammation. Sålunda lindrar föreningarna enligt uppfinningen den smärta och den svull- nad, som är förenad med sådana betingelser samtidigt som de regle- rar patientens immunsvar och härigenom mildrar de den underliggan- de immunsjukdomen genom att upprätthålla immunkompetens. Följakt- 'ligen innefattar uppfinningen även ett sätt att behandla reumatoid artritis hos varmblodiga djur genom administration av en effektiv antiartritisk mängd av en aminotiazol enligt förevarande uppfin- ning eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.
Enligt denna metod kan föreningarna enligt uppfinningen administre- K ras på den patient, som är i behov av behandling, på konventionellt sätt, exempelvis oralt eller parenteralt i doser mellan ca 0,10 och ca 50 mg/kg kroppsvikt och dag, företrädesvis mellan ca 0,15 och ca 15 mg/kg kroppsvikt och dag. Optimal dos för en enskild patient bestämmes givetvis av den person, som är ansvarig för behandlingen och i allmänhet administreras i början mindre doser och därefter småningom ökande doser för bestämning av den lämpligaste doseringen.
Denna varierar alltefter den använda föreningen och den behandlade patienten; ' Föreningarna kan användas i farmaceutiska beredningar inne- hållande föreningen eller ett farmaceutiskt godtagbart syraaddi- tionssalt därav i kombination med en farmaceutiskt godtagbar sub- stans som bärare eller utspädningsmedel. Lämpliga farmaceutiskt godtagbara bärare är inerta, fasta fyllmedel eller utspädningsme~ del och sterila vattenhaltiga eller organiska lösningar. Den ak- tiva föreningen ingår i sådana farmaceutíska beredningar i mängder “ tillräckliga för att ge den önskade dosen inom det ovan angivna 'intervallet. Sålunda kan man för oral administration kombinera före- ningarna med en lämplig, fast eller vätskeformig substans som bä- rare eller utspädningsmedel för framställning kapslar, tabletter, puder, sirap, lösningar, suspensioner e.d. De farmaceutiska be- redningarna kan, om så önskas, innehålla ytterligare komponenter, såsom smakämnen, sötmedel, excipienter och liknande. För parente- ral administration kan föreningarna kombineras med sterila, vatten- haltiga eller organiska medier till injicierbara lösningar eller suspensioner. Som exempel kan nämnas lösningar av aminotiazolerna i sesam- eller jordnötsolja, vattenhaltig propylenglykol e.d. lik- som ävon vattenlösningar av vattenlöslíga farmaceutiskt godtagbara fsyraadditionssalter av föreningarna. De injicierbara lösningarna ïfsom framställts på detta sätt, kan därefter administreras intra- 40 7904798-1 venöst, intraperitonealt, subkutant eller intramuskulärt, varvid _intravenös och intraperitoneal administration föredrages. För lo- kal behandling av inflammation kan föreningarna också administreras topiskt i form av salvor, krämer, pastor och liknande, allt enligt konventionell farmaceutisk praxis.
Föreningarnas enligt uppfinningen aktivitet, som antiínflam- _matoriska medel kan bestämmas genom farmakologiska test, exempel- vis standardprovet med karragenininducerad råttassödem med till- lämpning av det allmänna förfarandet som beskríves av C.A. Winter och medarbetare i Proceedings of the Society of Experimental Bio- logy in Medicine, Volume 111, sid. 544 (1962). Víd detta prov be- stämmes den antiinflammatoriska aktiviteten som procent ínhibition av ödembildning i baktassen hos albina hanrâttor (som i allmänhet väger mellan ca 150 och ca 190g) som respons på en subplantar in- jiciering av karragenin. Karrageninet injicieras i form av en 1% vattensuspension en timme efter oral administration av medicinen, som normalt administreras i form av en vattenlösning eller -sus- pension. Udembildningen bedömes 3 timmar efter karragenininjicie- ringen genom jämförelse mellan den injicierade tassens ursprung- liga volym och volymen efter 5 timmar. Volymökningen 3 timmar ef- ter karragenininjicieringen utgör den individuella responsen och föreningarna anses vara aktiva, om denna respons hos de medicin- behandlade försöksdjuren (6 råttor i varje grupp) i jämförelse med kontrollgruppen (dvs. de försöksdjur på vilka man administre- rat enbart vehikeln), visar sig vara väsentlig i jämförelse med de resultat, som erhålles med standardföreningarna, exempelvis acetylsalisylsyra i en dos om 100 mg/kg eller fenylbutazon i en dos om 33 mg/kg, båda vid oral administration.
Föreningarnas enligt uppfinningen immunreglerande aktivitet kan bestämmas medelst sådana farmakologiska test, som stimulering in vitro av rått- eller mösstymuscellernas förökning vid odling i närvaro av Concanavalin A (Con A) med tillämpning av det allmän- na uppskattningsförfarande, som utarbetats av V.J. Merluzzi och medarbetare, Journal of Clinical and Experimental Immunology, Vol. 22, sid. 486 (1975). För denna undersökning användes för de prova- de föreningarna 4 olika aktivitetsnivåer beträffande lymfocytsti- muleringsprov (LSA), nämligen (1) de som har samma aktivitet som Con A enbart, (Z) de som har större aktivitet än Con A men mindre aktivitet än levamisol, som är en utmärkt standardförening på här ifrågavarande område, (3) de som har samma aktivitet som levamisol ,l0 1 15 79Û4798-1- och (4) de som har högre aktivitet än levamisol. Föreningar anses vara aktiva för föreliggande ändamål, om de är bättre än Concana- valin A. _ _ ' 4Uppfinningen belyses i följande exempel, men den är givetvis icke begränsad till de i exemplen angivna detaljerna.
Exempel 1: Fenetylamin (479 g, 3,96 mol, Eastman Scintillation Grado) löstes i 3500 ml dietyleter och lösningen kyldos till UOC.
Torr HCl bubblades genom den under omrörning hållna lösningen i _10 minuter och den bildade fällningen avfiltrerades. Filtratet kyl- des därefter och HCl bubblades genom lösningen i ytterligare 10 minuter, varpå den fasta substansen uppsamlades. Detta upprepades, till dess att surgöring av filtratet med torr HCl icke längre gav 2 någon fällning. De kombinerade fasta substanserna torkades i luf- ten och därefter över fosforpentoxid i vakuum, varigenom man er- höll 514 g (82%) fenetylamín-hydroklorid, smältpunkt 216-21896.
,Fenetylamin-hydroklorid (257 g, 1,63 mol) och ammonium- riocyanat (1z3,6 g, 1,63 moi) upphettades till 16o°c 1 314 m1 brom- bensen under kväve. Efter upphettning i 90 minuter kyldes bland- ningen till rumstemperaturen och därefter till SOC. Förfarandet upprepades med en ytterligare sats om 257 g fenetylamin-hydroklo- rid. De kombinerade fasta substanserna som erhölls vid den ovan beskrivna reaktionen omrördes i 1,5 l vatten och avfiltrerades.
Genom omkristallisation i isopropylalkohol erhölls 261,5 g (45%) N-fenetyi-tiokarbamia, smäirpunkr 132-1s4°c.
Exempel 2: N-fenetyl-tiokarbamid (225 g, 1,25 mol) och cX-brom- acetofenon (250 g, 1,25 mol, Aldrich Chem. Co.) i 1500 ml absolut etanol upphettades till återflödestemperaturen i 2,5 timmar under kväve. Lösningsmedlets volym minskades med 10%, varpå reaktions- blandningen kyldes till rumstemperaturen och därefter till OOC i ett isbad. De fasta substanserna avfiltrerades, löstes på nytt í '2500 ml absolut etanol och upphettades till âterflödestemperaturen.
Lösningsmedelsvolymen minskades till 2000 ml och reaktíonsbland- ningen kyldes till OOC. Detta förfarande upprepades och efter den andra omkristallisationen uppsamlades de fasta substanserna och .torkadesiï vakuum över fosforpentoxid. Man erhöll 365 g¿(8l%) 2- _fenetylamino-4-fenyltiazol-hydrobromid, smältpunkt 169-172°C. -,-p-v..-;._......._.-_.. . ..- i .9 Analys - %C beräknat för cnnlfinzs-Hßr: 56,50 ;funnet: 57:35 7904798-1 %H %N 4,74 7,68 ,04 7,83.
Exemgel 3= N-fenetyl-tiokarbamid (2,0 g, 0,011 mol) och c&-br0m- propíofenon (2,34 g, 0,011 mol, Aldrích Chem. Co.) i 10 ml abso- lut etanol npphettades till återflödestemperaturen i 90 minuter under kväve. Etanolen avlägsnades därefter í vakuum, etylacetat tillsattes i överskott och de fasta substanserna avfiltrerades, torkades över fosfor-pentoxid och omkristalliserades i absolut etanol. Man erhöll 2,86 g (70%) 5-mety1-2-fenetylamino-4-fenyl~ tiazol-hydrobromia, smä1tpunkt 172-17s°c.
Analys - 0 %C %H %N beräknat för c18H18N2s-Hßrz 57,59 5,19 7,46 funnet: 57,67 5,11 7,39.
Exemge14= På sätt som angíves i Exemplen 1 och 2 framställdes hydrohalogeníderna av följande föreningar: R 2 N } - -CH -X Ra S NH C112 2 ëal: x 52 53 enlarge Har fenyl p-meroxifenyl väte 1:5-1s9°c Hcl fenyl p-f1uorfeny1 väte * 163-16s°c HBr p-bromfenyl fenyl väte 171~174°C HBr p-bromfenyl fenyl metyl 150-151,5°C ' Salt Ä 32 33 smältgunkt HBr P“metoxifenY1 fenyl väte l6q_l7l0C HBr p-metoxifenyl fenY1 _ metY1 149"15n°c _ .. _ 0 Hcl p-metoxlfenyl p-flH0rfenY1 Vate 156 158 C lm 7904798-1 ' - 10 ffixemgel 5: 2~tenylamin (30 g, 0,265 mol, Fairfield Chemical Co.) löstes i 400 ml dietyleter och lösningen kyldes till 0°C i ett is- bad. Torr HCl bubblades genom lösningen i 5 minuter, varpå de bil- dade fasta substanserna avfiltrerades och torkades över fosfor- pentoxid. Man erhöll 26,7 g (61%) 2-tenylamin-hydroklorid, smält- punkt 186-19o°c. _ 2-tenylamin-hydroklorid (13,35 g, 0,089 mol) och ammonium- tiocyanat (7,4 g, 0,009 mol) i 20 ml brombensen upphettades vid återflödestemperaturen í_90 minuter. Reaktionsblandníngen kyldes, de fasta substanserna avfiltrerades och tvättades 3 gånger med vat- ten. Genom omkristallisatíon i kloroform och torkning över fosfor- pentoxid erhölls 5,0 g (33%1 N-tenyl-tiokarbamid, smältpunkt 99-101°C.
Analys -_ %C _ %H %N beräknat för C6H8N2S2: 41,83 4,68 16,26 funnet: _41,56 4,58 16,07.
Exemgel 6: N-tenyl-tiokarbamid (2,0 g, 0,0116 mol) och. okbrom- acetofenon (2,3 g, 0,0116 mol, Aldrich Chem. Co.) i 15 ml absolut etanol upphettades vid återflödestemperaturen i 90°C under kväte.
Reaktionsblandningen kyldes och etanolen avlägsnades i vakuum. Vid upplösning av indunstníngsåterstoden i het ísopropylalkohol och ut- spädníng med dietyleter bildades en olja. Dietyletern avdekantera- des, oljan löstes i en ringa mängd etanol och lösningen kyldes. De bildade fasta substanserna avfíltrerades och torkades över fosfor- pentoxid, varigenom man erhöll 3,20 g (78%) 2-tenylamino-4-fenyl- tiazoi-hyarobromia, smältpunkt 115-11s°c.
Analys - %C %H %N beräknat för C14H12N2S2'HBr: 47,58 3,71 7,93 funnet: 47,75 3,74 7,90.
Exemgel 72 N-tenyl-tíokarbamid_(0,80 g, 0,0046 m01) 0Ch 6Å-kl0r- 40 ---wv-_-1--Ã-w--»--»---»~ --~-.- _-. _. . , , _ _______,_,___,__, _, 7904798-1 ll p-fluoracetofenon (0,80 g, 0,0046 mol, Aldrich Chem. Co.) i,11 ml absolut etanol upphettades vid återflödestemperaturen under kväve i 90 minuter. Efter kylning avlägsnades etanolen i vakuum-och den fasta återstoden triturerades med etanol, avfiltrerades och vakuum- torkades över fosfor-pentoxid, varigenom man erhöll 0,848 g (56%) 2-tenylamino-4(p-fluorfenyl)-tiazol-hydroklorid, smältpunkt 184-1s7°c.
Analys - 5 0 %c en en beräknat för C14H11B2S2F'HCl: 51,45 3,70 8,57 funnet: 51,41 5,63 8,39.
Exempel 8; På sätt som angives i Exemplen 6 och '7 framställdes hvdrokloriderna av följande föreningar: âílí E; E; åilëlípilnlfi HBr p-metoxifenyl väte 154-158°C Her fenyi metyl 179,5-1s1,s°c aci .t1eny1_ väte 137-142°c.u Exempel 9= Furfurylamin (25,0 g, 0,257 mol, Pfaltz & Bauer Co.) löstes i 1300 ml dietyleter och lösningen kyldes till 0°C i ett ís- bad. Torr HCl bubblades genom lösningen till dess att ingen fäll- ning längre uppstod. De fasta substanserna avfiltrerades och tor- kades i vakuum över fosfor-pentonid och man erhöll 33,46 g (97%) furfurylamin-hydrokloríd, smältpunkt 147-149°C. _ Furfurylamin-hydroklorid (33,46 g, 0,250 mol) och ammonium- tíocyanat (38,14 g, 0,501 mol) i 71 ml brombensen upphettades under kväve vid återflödestemperaturen i 20 minuter, varpå reaktionsbland- ningen kyldes till rumstemperaturen, blandades med en lösning av 125 ml vatten och 100 ml etylacetat och fick stå vid rumstempera- turen över natten. Blandningen utspäddes därefter så att den kom att innehålla S00 ml etylacetat och 350 ml vatten, varpå den vat~ tenhaltiga fasen avskildes. Den organiska fasen tvättades med vat- ten, torkadcs över natriumsulfat, filtrerades och índunstadcs till torrhet, varpå brombensenen avlägsnades i vakuum. De så erhållna fasta substanserna maldes med en pistill i en mortel och de fina V.-........_,- ..._.._..___.___.b____..,_._...-._.-. _ ,. 40.' 7904798-1 _12 partiklarna omrördes i dietyleter i och för avlägsnande av reste- 'rande brombensen. De fasta substanserna avfíltrerades, tvättades med dietyleter och torkades i vakuum över fosfor-pentoxid, varige- nom man erhöll 12,06 g (30%) N-furfuryl-tíokarbamíd, smältpunkt so-91°c. ' ~ ' Ana1ys - p e ' c - æc %. 1 , %N beräknat för c6H8n2os= 46,14 5,16 17,93 ' 46,91 4,90 17,57. funnetf Exempel 10: Nffurfuryl-tíokarbamíd (0,82 g, 0,005 mol) och C%-brom- propiofenon (1,07 g, 0,005 mol, Aldrích Chem. Co.) i 11 ml absolut etanol upphettades vid återflödestemperaturen under kväve i 3 tim- W ymar och kyldes därefter till rumstemperaturen, varpå lösningsmed- let avlägsnades i vakuum. Man erhöll en tjock, brun olja. Denna triturerades med 5 portioner om vardera 35 ml under âterflöde ko- kande etylacetat. Etylacetatets volym minskades till ung. 25 ml och kyldes till rumstemperaturen. De utfällda fasta substanserna avfiltrerades, tvättades med etylacetat och torkades i vakuum över fosfor-pentoxid. Man erhöll 0,585 g (33%) 2-furfurylamíno-5-metyl- 4-fenyl-tiazol-hydrobromíd, smältpunkt 150-153°C.
Analys - %C %H %N beräknat för C15H12N20S.HBr: 51,29 4,30 7,97 funnet: - 51,97 1,47 8,42 Exempel ll: På sätt som angives i Exemplen 9 och 10 framställdes hydrobromider av följande förening: R2 1 N ¿ I E34/ ' ß ~NH-CH2-(/ e s ' o Salt - E32 7 33 ' smältpunkt Har väte 123-126°c fenyl Exempel 12: Difenylmetylamín (25,0 g, 0,136 mol, Matheson, Cole- man & Bell Co.) löstes i 660 ml dietyleter och lösningen kyldes till 0°C. Torr HCl bubblades genom lösningen i 10 minuter, var- under ytterligare 300 ml dietyleter tillsattes. Fällningen av- filtrerades, tvättades med dietyleter och vakuumtorkades över .10 40 7904798-1 13 fosfor-pentoxid, varigenom man erhöll 28,3 g (95%) dífenylmetyl- amin-hyarokioria, smä1tpunkt s0s~s1o°c csönderaelningl.
Difenylmetylamin-hydroklorid (28,3 g, 0,129 mol)_och am- moniumftiocyanat (9,81 g, 0,129 mol) í 37 ml brombensen upphetta- des vid återflödestemperaturen under kväve i 3,5 timmar och kyl~ des därefter till rumstemperaturen. De fasta substanserna avfiltre- rades, triturerades tva gånger med 200 ml vatten och löstes i 850 ml etanol. Lösningen filtrerades och indunstades tillenxmflym av ung, 350 ml. Efter kylning avfiltrerades de fasta substanser- na, tvättades med etanol och torkades_i vakuum över fosfor-pent- oxid, varigenom man erhöll 14,72 g (56%) N,N'-bis-(difeny1mety1)- tíokarbamid, smältpunkt 216-217,S°C.
Analys - %C %H %N beräknat för CZ7H24N2St 79,37 5,92 6,86 79,84 6,05 6,93. funnet: Exemgel 13: N,N'-bis-(difenylmetyl)-tiokarbamíd (1,21 g, 0,005 mol) och aesy1-kloria (1,z1 g, 0,005 mol, A1dr1ch chem. co.) 1 11 ml absolut etanol upphettades vid återflödestemperaturen under kväve i 3 timmar. Efter kylning indunstades reaktionsblandníngen till torrhet och den så erhållna oljan blandades med ung. 40 ml 'diety1eter. De fasta substanserna avfiltrerades, tvättades med dietyleter och vakuumtorkades över fosfor-pentoxid, varigenom man erhöll 1,01 g (75%) 4,5-difenyl-Z-difenylmetylamino-tiazol- hyar0k10ria, smä1rpunkt 195-19s°c.
Analys - 9 %c, %n %N beräknat för C28H22N2S'HCl: 73,91 5,09 6,16 funnetzg 73,12 5,28 6,06.
Exemgel 14: På sätt som angíves i Exemplen 12 och 13 framställdes 4-fenyl-2-dífenylmetylamino-tiazol-hydrobromid, smältpunkt 166-16s°c.
Exemgel 15: N-fenyletylendiamin (25 g, 0,184 mol, Aldrích Chem.
Co.) löstes i dietyleter, lösningen kyldes till 0°C och torr HCI genombubblades till dess att ingen fällning längre bildades. De ' fasta substanserna avfiltrerades och torkades över fosfor-pent- oxíd, varigenom man erhöll 31,2 g (98%) N-fenylety1endíamin- hydroklorid. g N-fenyletylendiamin-hydrokloríd (31,2 g, 0,149 mol) och zö 40 7904798-14 14 'ammoníum-tiocyanat (11,3 g, 0,149 mol) i 31 ml brombensen upohet- c tades vid återflödestemperaturen under kväve i 2 timmar och kyl- a des därefter. De bi1dade.fasta substanserna avfiltrerades och brombensenen avlägsnades från fíltratet i vakuum. De bildade fas- ta substanserna omrördes í 250 ml vatten, avfiltrerades och lös- '-tes i het ísopropylalkohol. Sedan lösningen kallnat, avfiltrerades de fiasta substanserna och torkades över fosfor~pentoxid, varigenom man erhöll 2,8 g (8%) N-(2'-anílínetyl)-tiokarbamid, smältpunkt 137-14o°c; Analys J _ à ac an %N beräknat för C§H13N3S: 55,35 6,71 21,52 funnet: 55,64 6,75 21,05 Exemgel l5= N-(Z'-anilinetyl)-tíokarbamid) 0,90 g, 0,0046 mol) och absolut etanol upphettades vid återflödestemperaturen och under kväve i 2 timmar. Sedan reaktionsblandningen kallnat, uvlägsnades lösningsmedlet i vakuum och den så bildade oljan löstes i het iso- -propylalkohol. Lösningen Eíltrcrades och kyldcs. De fasta substan- serna avfiltrerades och torkades över fosfor-pentoxíd och man er- höll 1,25 g (73,5%) 2-(2'anílínetylamino)-4-fenyl-tiazol, smält- punkt 461-16s°c.
Analys -:P_ %c an %N beräknat för C17H17N3S.HBr: 54,24 4,82 11,16 funnet: 54,51 4,59 11,02 Exemgel 17= På sätt som angíves i Exemplen 15 och I6 framställdes hYår0bFÖmi¿êfl av följande förening= _13. N 'R3 // /ɧ-NH-cH2-cH2-nH- s _ ”_ , . §al§_ ,§2 '33 smältgunkt HBr 7 fenyl vmetyl 133-136°C.
Exemgel 18: Amínotíazolernas enligt Exemplen 2- 3, 4, 6, 3, l0,ll,l3,l4,l6 0Ch 17 ímmunreglerande aktivitet utvärderades ge- « 20 40 7904798~1 nom bestämning av deras förmåga att in vitro stimulera lymfosyt- förökningen i rått- eller mustymusceller odlade i närvaro av Concanavalin A (Con A); varvid man tillämpade det av V.J. Merluzzi och medarbetare utarbetade förfarandet, sådant det huvudsakligen beskrives i Journal of Clinical and Experimental Immunology, Vol. 22, p. 486 (1975). Cellerna erhölls från 6-8 veckor gamla hanmöss C57B1/6, som inköpts från Jacksons Laboratories of Bar Harbor, Maine och Con A hade erhållits från Sigma Chemicals of St. Louis, 1 Missouri. Varje cellkultur (som bestod av å ena sidan två förråds- lösningar, nämligen 0,10 ml tymuscellösning och.0,05 ml Con A- lösning och å den andra 0,05 ml medicin) uppdelades i kvadruplí- kat och cellförökningen bestämdes efter 48 timmars inkubation vid 37°C genom pulsning av var och en av kulturerna med SH-tymidin (o,o1 mi med specifik aktivitet 1,9 c/nn, erhållet från sehwatz- Mann, Inc. of Orangeburg, N.Y.) varpå inkorporeringen av 3H-tymi- din i celldesoxiribonukleinsyra (DNA) bestämdes genom mätning av radioaktiviteten med användning av en vätskesintillationsräknare.
De på detta sätt erhållna resultaten uttryckes kvantitativt som genomsnittligt pulstal per minut (cpm) för 3H-tymidin, som med maximal aktivitet inkorporerats vid medicinnivån av kvadruplikat- cellkulturerna. Dessa kvadruplikatbestämningar tillämpades vid 8 olika medicinkoncentrationer mellan-0,02 och 50 pm/ml. Det högsta cpm-värdet som erhölls användes i markeringssystemet. På basis härav upprättades 4 olika aktivitetsnivåer i föreliggande lymfo- cytstimuleringsförsök (LSA) och dessa definieras på här nedan an- givet sätt, nämligen nivåer överensstämmande med de för Con A en- bart (6;000 3 300 cpm) tilldelades ett negativt värde eller marke- ring 0; aktivitetsnivåer över de för Con A (10.000 É 700 cpm) men mindre än de för levamisol betecknades som +; de nivåer som över- ensstämde med de för levamisol (22.000 É 900 cpm) betecknades som ++ och de med aktivitet över levamisolens (27.000 f 1.000 cpm) be- tecknades med +++. LSA-aktiviteten för föreningarna enligt ovan- stående exempel var i samtliga fall +++.
Exempel 19: Aminotiazolernas enligt uppfinningen antiínflammato~ riska aktivitet bestämdes med tillämpning av standardtestet inne- fattande karragenin-inducerat ráttassödem väsentligen enligt det förfarande, som beskrives av C.A. Winter och medarbetare, Pro- _ceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Vol. 111, p. 544 (1962). Föreningarna administrerades oralt i “Ia '15 zp ízs %79o479s-1 16 I form av deras ovan beskrivna hydr0hq1ogenídef_í doser om 33 mg/kg..
De på detta sätt erhållna resultaten är sammanstälida i nedanståen- de tabell i form av_procent-inhibition av ödembildníng, som åstad- kommes av varje testföreníng, varvid som jämförelse användeš icke U medícinbehandlad kontroll, dve. försöksdjur på vilka man admini- strerat_vatten1ösníng utan förening: -NH-Rl U? v \\\ UI \/ É RI R2 RSÜ Hz 'øaeminhibiti0n, % __ __ __ __ .(33 mg/kg, 2.0.) 4-f1uor- bensyl fenyl väte HBr 41 2-teny1¶ 4-fluoríenyl väte HBr 49 ¶2-fenetyl fenyl väte HBr 47 4-metoxi- 4-fluorfenyl väte HBr » 29 fenetyl
Claims (10)
1. Förening, k ä n n-e t e c k n a d av den 'allmänna formeln och farmaceutiskt godtagbara eyraadditionssalter därav, i vilken formel R1 är x / Y .. _-_cn\x, -(cH2)2-x, -CHZ-CHZ-NH-X eller -(cH2)m , dar X är fenyl eller fenyl substituerad med brom eller alkoxi med 1-3 kolatomer, Y är tienyl eller furyl; m är ett helt tal 1f2; R2 är fenyl, tienyl eller fenyl substituerad med alkoxi med 1-3 kolatomer eller fluor; och R3 är väte eller alkyl med 1-3 kolatomer.
2. Förening enligt krav 1, av att R1 är -(CH2)2-X, varvid samtidigt X, R2 och R3 är följande: X = fenyl; R2 = fenyl; och R3 = väte eller me- tyl, helst väte.
3. Förening enligt krav 1, av att R1 är -(CH2)2-X; X = p-metoxifenyl; R2 = p-fluor- fenyl; och R3 = väte.
4. Förening enligt krav 1, av att R1 är -(CH2)m-Y, varvid samtidigt Y, m, R2 och R3 ärföljande: Y = tienyl; m = 1; R2 = fenyl eller p-fluor- _ k ä n n e t e c k n a d' k ä n n e t e c k n a d k ä n n e t e c k n a d fenyl; och R3 = väte.
5. Förening enligt krav 1, n a d av att R1 är -(CH2)m-Yi Y_= furyl; m = 1; R2 = fenyl; och R3 = väte eller metyl.
6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att R1 är k ä n n e tee c k - /X ' i '-CH ; X = fenyl; R2 = fenyl och R3 = väte. *x 10 I fenyl; och R 79047984, |%
7. Förening enligt krav 1, k.ä n n e't e c k - n a d av att R är -CH -CH2-NH4X; X = fenyl; R2 = 1 2 3 = väte. 8; Farmaceutisk beredning innehållande en immun- reglerande mängd av en förening enligt krav 1, före- ' trädesvis 2-fenyletylamino-4-fenyl-tiazol, och en farmaceutiskt godtagbar bärare.
8. 19. Beredning enligt krav 8, av att föreningen är 2-tenylamino-4-(p-fluor- k ä n n e t e c k - n a d fenyl)-tiazol.
9. I
10. Beredning enligt krav 8, av att föreningen är 2-(p-metoxifenetylamino)- k ä n n e t e c k - n a d -4-(pffluorfenylj-tiázol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91183078A | 1978-06-02 | 1978-06-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7904798L SE7904798L (sv) | 1979-12-03 |
| SE438333B true SE438333B (sv) | 1985-04-15 |
Family
ID=25430923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7904798A SE438333B (sv) | 1978-06-02 | 1979-05-31 | Nya aminotiazoler |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5936988B2 (sv) |
| AR (1) | AR226285A1 (sv) |
| AT (1) | AT373248B (sv) |
| AU (1) | AU511242B2 (sv) |
| BE (1) | BE876732A (sv) |
| CA (1) | CA1117949A (sv) |
| CH (1) | CH639653A5 (sv) |
| CS (1) | CS216927B2 (sv) |
| DD (1) | DD144055A5 (sv) |
| DE (1) | DE2922523C2 (sv) |
| DK (1) | DK150068C (sv) |
| EG (1) | EG14354A (sv) |
| ES (1) | ES481220A1 (sv) |
| FI (1) | FI68820C (sv) |
| FR (1) | FR2427333A1 (sv) |
| GB (1) | GB2022085B (sv) |
| GR (1) | GR73142B (sv) |
| HK (1) | HK66487A (sv) |
| HU (1) | HU180045B (sv) |
| IE (1) | IE48426B1 (sv) |
| IL (1) | IL57450A (sv) |
| IT (1) | IT1121238B (sv) |
| KE (1) | KE3459A (sv) |
| LU (1) | LU81349A1 (sv) |
| MY (1) | MY8500318A (sv) |
| NL (1) | NL178421C (sv) |
| NO (1) | NO150760C (sv) |
| NZ (1) | NZ190623A (sv) |
| PH (1) | PH17020A (sv) |
| PL (1) | PL117515B1 (sv) |
| PT (1) | PT69718A (sv) |
| SE (1) | SE438333B (sv) |
| SG (1) | SG56184G (sv) |
| SU (1) | SU843746A3 (sv) |
| YU (1) | YU40997B (sv) |
| ZA (1) | ZA792729B (sv) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1982001481A1 (en) * | 1980-10-24 | 1982-05-13 | Ronald P Hansen | Dust mitigation system |
| JPS57136579A (en) * | 1981-01-21 | 1982-08-23 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same |
| WO1982002384A1 (en) * | 1981-01-08 | 1982-07-22 | Sakano Isao | Their preparation,and medicinal composition containing same |
| JPS57116067A (en) * | 1981-01-12 | 1982-07-19 | Sankyo Kagaku Kk | Novel 8-quinolinesulfonyl derivative, its synthesis and use |
| EP0069154B1 (en) * | 1981-01-13 | 1986-10-15 | Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki Kaisha | Novel thiazole compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing same |
| WO1982002386A1 (en) * | 1981-01-13 | 1982-07-22 | Sakano Isao | Aminothiazole derivatives,process for their preparation,and medicinal composition containing same |
| JPS57154175A (en) * | 1981-03-16 | 1982-09-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 2-thiazoleamine derivative, its preparation, and drug composition comprising it |
| DE3227329A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von 2-n,n-disubstituierten aminothiazolen |
| WO1986003203A1 (en) * | 1984-11-22 | 1986-06-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylthiazole derivatives |
| FR2581063B1 (fr) * | 1985-04-30 | 1987-07-17 | Chauvin Blache Lab | Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| JPS63152368A (ja) * | 1986-06-03 | 1988-06-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミノアゾ−ル誘導体およびその酸付加塩 |
| JPH075579B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1995-01-25 | 吉富製薬株式会社 | アミノチアゾ−ル化合物 |
| JPH0753666B2 (ja) * | 1987-09-14 | 1995-06-07 | 久光製薬株式会社 | 置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤 |
| EP0486543B1 (en) * | 1989-08-10 | 1997-10-22 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Method for producing an electrosuspension of micronised particles |
| ATE194338T1 (de) * | 1991-03-07 | 2000-07-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Diphenylthiazolderivate mit antiinflammatorischer aktivität |
| FR2692893B1 (fr) * | 1992-06-24 | 1994-09-02 | Sanofi Elf | Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| CA2195847A1 (en) * | 1994-07-27 | 1996-02-08 | John J. Talley | Substituted thiazoles for the treatment of inflammation |
| FR2754258B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-31 | Sanofi Sa | Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| ES2317889T3 (es) | 2000-03-01 | 2009-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de tiazolilo 2,4-disustituido. |
| EP1423113A4 (en) * | 2001-08-13 | 2007-04-18 | Phenex Pharmaceuticals Ag | NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS |
| WO2003027094A2 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors |
| KR100836547B1 (ko) | 2002-01-11 | 2008-06-10 | 상꾜 가부시키가이샤 | 아미노 알코올 유도체 또는 포스폰산 유도체 및 이들을함유하는 의약 조성물 |
| EP1555264A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-07-20 | Sireen AG | Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase. |
| WO2005079788A1 (ja) | 2004-02-24 | 2005-09-01 | Sankyo Company, Limited | アミノアルコール化合物 |
| US8088806B2 (en) * | 2005-05-09 | 2012-01-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Thiazole compounds and methods of use |
| KR20080091369A (ko) | 2006-01-18 | 2008-10-10 | 암젠 인크 | 단백질 키나제 ｂ （ｐｋｂ） 억제제로서 티아졸 화합물 |
| AU2008276521B2 (en) | 2007-07-17 | 2011-11-03 | Amgen Inc. | Heterocyclic modulators of PKB |
| CA2693473A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of pkb |
| US20130143927A1 (en) * | 2011-06-10 | 2013-06-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| WO2012170931A2 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| US9856240B2 (en) | 2011-10-19 | 2018-01-02 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| CN110590785B (zh) * | 2019-09-23 | 2021-02-02 | 武汉大学 | 一种氨基噻唑类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3458526A (en) * | 1966-09-26 | 1969-07-29 | Upjohn Co | Certain 2-amino-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazoles |
-
1979
- 1979-04-30 DK DK177679A patent/DK150068C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-23 GB GB7917872A patent/GB2022085B/en not_active Expired
- 1979-05-29 CH CH501679A patent/CH639653A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-30 CS CS793728A patent/CS216927B2/cs unknown
- 1979-05-30 EG EG333/79A patent/EG14354A/xx active
- 1979-05-31 PH PH22588A patent/PH17020A/en unknown
- 1979-05-31 AU AU47634/79A patent/AU511242B2/en not_active Ceased
- 1979-05-31 YU YU1288/79A patent/YU40997B/xx unknown
- 1979-05-31 IL IL57450A patent/IL57450A/xx unknown
- 1979-05-31 LU LU81349A patent/LU81349A1/xx unknown
- 1979-05-31 SU SU792773929A patent/SU843746A3/ru active
- 1979-05-31 SE SE7904798A patent/SE438333B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 HU HU79PI679A patent/HU180045B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 CA CA000328805A patent/CA1117949A/en not_active Expired
- 1979-06-01 AR AR276782A patent/AR226285A1/es active
- 1979-06-01 DD DD79213371A patent/DD144055A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 FR FR7914164A patent/FR2427333A1/fr active Granted
- 1979-06-01 ES ES481220A patent/ES481220A1/es not_active Expired
- 1979-06-01 DE DE2922523A patent/DE2922523C2/de not_active Expired
- 1979-06-01 NZ NZ190623A patent/NZ190623A/en unknown
- 1979-06-01 NL NLAANVRAGE7904337,A patent/NL178421C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 FI FI791754A patent/FI68820C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 ZA ZA792729A patent/ZA792729B/xx unknown
- 1979-06-01 BE BE0/195534A patent/BE876732A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 JP JP54068781A patent/JPS5936988B2/ja not_active Expired
- 1979-06-01 AT AT0401679A patent/AT373248B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 IT IT23228/79A patent/IT1121238B/it active
- 1979-06-01 NO NO791831A patent/NO150760C/no unknown
- 1979-06-01 PL PL1979216030A patent/PL117515B1/pl unknown
- 1979-06-01 PT PT69718A patent/PT69718A/pt unknown
- 1979-06-01 GR GR59240A patent/GR73142B/el unknown
- 1979-08-08 IE IE1069/79A patent/IE48426B1/en unknown
-
1984
- 1984-08-13 SG SG561/84A patent/SG56184G/en unknown
- 1984-09-24 KE KE3459A patent/KE3459A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY318/85A patent/MY8500318A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-17 HK HK664/87A patent/HK66487A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE438333B (sv) | Nya aminotiazoler | |
| CA1190224A (en) | Derivatives of 1,2-diamino-cyclobutene-3,4-dione as potent histamine h.sub.2-antagonists | |
| US6444669B1 (en) | 8,8a-dihydroindeno[1,2-d]thiazole derivatives which carry in the 2-position a substituent having a sulfonamide structure or sulfone structure; processes for their preparation and their use as medicaments | |
| PL98616B1 (pl) | Sposob wytwarzania trojpodstawionych guanidyn | |
| US4217355A (en) | Amide therapeutic agents | |
| JPH0226629B2 (sv) | ||
| HU182461B (en) | Process for producing new h-2 down-receptore antagonistic thiazole derivatives | |
| US4307106A (en) | Aminothiazoles | |
| EP0069784B1 (en) | Thiazolylurea derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same | |
| SU1309908A3 (ru) | Способ получени @ (-)-3- @ 3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)фенил @ -1,1-диэтилмочевины или ее гидрохлорида | |
| US4281004A (en) | Phenylguanidine therapeutic agents | |
| EP0853478B1 (en) | New n-acylated 4-hydroxyphenylamine derivatives with analgesic properties and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR820000848B1 (ko) | 아미노 티아졸류의 제조방법 | |
| US4451475A (en) | Cyclic sulphenamide compounds, their production and their medicinal use | |
| US2719846A (en) | 4[n-(beta-diethylaminoethyl) anilino]-pyrimidine and acid addition salts thereof | |
| US2846438A (en) | Nu-(beta-diethylaminoethyl) isonicotinamide | |
| JPS63126860A (ja) | グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| US3252976A (en) | Process for making 2-secondary and tertiary amino-1-phenyl-ethane thiols | |
| JPH0480005B2 (sv) | ||
| DK175127B1 (da) | Gabapentin monohydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| JPS6323966B2 (sv) | ||
| US4305949A (en) | Amide therapeutic agents | |
| US2748123A (en) | 2-(gamma-diethylamino-propoxy)-4, 6-dimethyl-pyrimidine, its salts, and processes for the manufacture thereof | |
| CA2218664C (en) | New n-acylated 4-hydroxyphenylamine derivatives with analgesic properties and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE58083B1 (en) | Pyrimidone derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7904798-1 Effective date: 19940110 Format of ref document f/p: F |