HU180045B - Process for producing new amino-thiasole derivatives - Google Patents
Process for producing new amino-thiasole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU180045B HU180045B HU79PI679A HUPI000679A HU180045B HU 180045 B HU180045 B HU 180045B HU 79PI679 A HU79PI679 A HU 79PI679A HU PI000679 A HUPI000679 A HU PI000679A HU 180045 B HU180045 B HU 180045B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- compounds
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- -1 monosubstituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 claims description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- WEEYMMXMBFJUAI-UHFFFAOYSA-N fanetizole Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CSC=1NCCC1=CC=CC=C1 WEEYMMXMBFJUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- UXZPFPLPTODLCU-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)SC=1NCCC1=CC=CC=C1 UXZPFPLPTODLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- NTUXEUGLSZFNPX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C)SC=1NCCC1=CC=CC=C1 NTUXEUGLSZFNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- JUGUBOQRAJASOS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CSC(NCC=2SC=CC=2)=N1 JUGUBOQRAJASOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MFBJXMMGIRSWAP-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CSC=1CNC(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 MFBJXMMGIRSWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 7
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- OFVGPHQYOCKLLM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylthiourea Chemical compound NC(=S)NCCC1=CC=CC=C1 OFVGPHQYOCKLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N hydron;2-phenylethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CC=C1 SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940048346 phenethylamine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- WLOXAUTXAOGCCI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibenzhydrylthiourea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)NC(=S)NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WLOXAUTXAOGCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXDYOLRABMJTEF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 RXDYOLRABMJTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- CIHWJRSPVJBHGT-UHFFFAOYSA-N benzhydrylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 CIHWJRSPVJBHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- ZIPQNVVCEHWMBV-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CO1 ZIPQNVVCEHWMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSWHIPZJAMCLRZ-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=CO1 XSWHIPZJAMCLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical class NCCNC1=CC=CC=C1 OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHAHWNWJFYVXIU-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC1=CC=CC=C1 XHAHWNWJFYVXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical class C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 108091008020 response regulators Proteins 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYGLPNDHSSTGNF-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethylthiourea Chemical compound N(C1=CC=CC=C1)CCNC(=S)N SYGLPNDHSSTGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
- QEWKOYRPGOBKIS-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CSC=1NCCC1=CC=CC=C1 QEWKOYRPGOBKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCXJDDPHWIKWRN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C)SC=1NCCC1=CC=CC=C1 WCXJDDPHWIKWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZSQUFXNSLNJPS-UHFFFAOYSA-N Br.C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(SC1)NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Br.C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(SC1)NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 NZSQUFXNSLNJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQAQSXLVIVIJFA-UHFFFAOYSA-N Br.C1(=CC=CC=C1)CCNC=1SC(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Br.C1(=CC=CC=C1)CCNC=1SC(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 QQAQSXLVIVIJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XLBKQQYAUUOMQA-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(SC1C1=CC=CC=C1)NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(SC1C1=CC=CC=C1)NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 XLBKQQYAUUOMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- RTDCVLSVPRPLCZ-UHFFFAOYSA-N n,4-diphenyl-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=CC=1NC(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 RTDCVLSVPRPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKHXNMWREYJWGY-UHFFFAOYSA-N n-(furan-2-ylmethyl)-5-methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C)SC=1NCC1=CC=CO1 HKHXNMWREYJWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKOBOYCYCFKVJC-UHFFFAOYSA-N n-benzhydryl-1,3-thiazol-2-amine Chemical class N=1C=CSC=1NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JKOBOYCYCFKVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLBXMRJPQRVER-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=NC=CS1 QSLBXMRJPQRVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-amine Chemical compound NC1=CC=CS1 GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXSVRMABOIMFTH-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CS1 TXSVRMABOIMFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B15/00—Nails; Staples
- F16B15/0023—Nail plates
- F16B2015/0076—Nail plates with provisions for additional fastening means, e.g. hooks, holes for separate screws or nails, adhesive
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Eljárás új amino-tiazol-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás gyulladásos folyamatok kezelésére és immun-regulátorként használható szubsztituált amino-tiazolok előállítására.
Számos gyulladásgátló anyag ismeretes, mint például kortikoszteroidok, fenil-butazon, indometacin és különböző 3,4-dihidro-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidok, mint a 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek. E vegyületek arthritises (ízületi gyulladásos) és egyéb gyulladásos folyamatok, mint rheumatoid arthritis (ízületek tokjára és az ízület körüli szövetre terjedő idült gyulladás) kezelésére használhatók. Az ilyen kórformák immunregulátorok, például levamizol alkalmazásával kezelhetők [lásd például Arthritis Rheumatism 20, 1445 (1977) és Láncét 1, 393 (1976)]. E folyamatok kezelésére alkalmas új és még jobb hatóanyagokat keresve azt találtuk, hogy a találmány szerinti új amino-tiazolok különösen kedvező farmakológia; tulajdonságokat egyesítenek, azaz úgy gyulladáscsökkentő, mint immunválasz-szabályozó hatást mutatnak. így különösen előnyösen használhatók rheumatoid arthritis és más folyamatok gyógyítására, ahol a gyulladás csökkentése és az immunválasz szabályozása kívánatos.
Néhány 2-aralkil-amino-tiazol szintézisét már leírták, például a 2-fenetihmino-tiazolét [Chem. Abs. 59, 1613e (1963)]; a 2-benzilamino-tiazolét [J. Am. Chem. Soc. 74, 2272 (1952)] és a 2-ber>zilamino-4-feni]-tiazolét [J. Ind. Chem. Sec. 44, 57 (1967)]. E közleményekben azonban nem tesznek említést e vegyületek farmakológiái hatásáról.
A találmány tárgya gyulladáscsökkentő szerekként és immunválasz-szabályozó anyagokként használható szubsztituált amino-tiazolok előállítása. Közelebbről a találmány szerint I általános képletű vegyületeket és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit állítják elő, ahol
—(CH2)2—X, —CH2—CH2—NH—X vagy —(CH2)mY általános képletű csoportot jelent, melyekben
X jelentése fenil- vagy monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens 1—3 szénatomszámú r.lkoxicsoport, klór-, bróm- vagy fluoratom lehet;
Y jelentése tienil- vagy furil-csoport;
m jelentése 1 vagy 2;
R2 fenil-, tienil- vagy monoszubsztituált fenilcsoportot jelent, ahol a szubsztituens 1—3 szénatomszámú alkil-, 1—3 szénatomszámú alkoxiesoport, klór-, bróm- vagy fluoratom; és
R3 hidrogénatomot, 1—3 szénatomszámú aikil- vagy fenilcsoportot jelent, R2 előnyösen fenil- vagy p-fluor-fenil-csoportot és R3 hidrogénatomot vagy fenilcsoportot jelent.
Előnyben részesítjük azt a vegyületcsoportot, ahol Rj jelentése —(CH2)2—X általános képletű csoport. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol X fenil- vagy p-metoxi-fenil-csoportot, R- fenil- vagy p-fluor-fenilcsoportot, R3 fenil-, metilcsoportot vagy hidrogénatomot jeleni, beleértve a 2-fenetilamino-4-fenil-űazolt, 2-1180045
-fenetilamino-4,5-difenil-tiazolt és 2-fenetilamino-5-metil-4-feníl-tiazolt.
További fontos vegyületcsoport az olyan, ahol R, jelentése —(CH2)m—Y általános képletű csoport, különösen, ahol m=l, Y tienil- vagy furilcsoportot jelent. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R2 fenilvagy p-fluor-fenil-csoportot és R3 hidrogénatomot, metil- vagy fenilcsoportot jelent.
Egy másik vegyületcsoportnál R) jelentése
általános képletű csoport; előnyben része sítjük azokat a vegyületeket, ahol X fenilcsoportot, R2 fenilcsoportot és R3 hidrogénatomot vagy fenilcsoportot jelent.
Egy másik fontos vegyületcsoportnál R, jelentése —CH2—CH2—NH—X általános képletű csoport; különösen fontosak azok a vegyületek, ahol X fenilcsoportot, R2 fenilcsoportot és R3 hidrogénatomot jelent.
A találmány magában foglalja azon gyógyszerkészítmények előállítását is, amelyek hatóanyagként egy találmány szerint szubsztituált amino-tíazolt vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóját tartalmazzák, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt. Előnyösek azok a gyógyszerkészítmények, amelyek a fent leírt előnyös vegyületeket tartalmazzák; legelőnyösebbek azok a készítmények, melyek hatóanyagként 2-fenetilamino-4-fenil-tiazolt, 2-tenilamino-4-(p-fluor-fenil)-tiazolt vagy 2-(p-metoxi-fenetil-amino)-4-(p-fluor-fenil)-tiazoít, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóit tartalmazzák.
A találmány körébe tartozik a rheumatoid arthritises betegek kezelésére szolgáló módszer is, mely szerint a beteget a találmány szerinti új amino-tiazolok, különösen a fent leírt, előnyben részesített vegyületek és legelőnyösebben a 2-fenétilamino-4-fenil-tiazol, 2-(p-metoxi-ferietil-amino)-4-(p-fluor-fenil)-tiazol vagy ezek gyógyszérészetileg elfogadható savaddiciós sójának arthritisellenes szempontból hatásos mennyiségével kezeljük.
A találmány szerinti új amino-tiazolokat S
R,NH 6nH2 általános képletű, megfelelően szubsztituált N-alkil-tiokarbamidból állítjuk elő, ahol R! jelentése a fenti. Az utóbbi vegyületek könnyen előállíthatok ismert és könnyen hozzáférhető R(NH2 általános képlétű aminokból. Például ha R| jelentése —(CH2)2—X általános képletű csoport, akkor szubsztituálatlan vagy rtiegfelelően szubsztituált fenetil-aminokat használunk. Ezen aminok megfelelő tenil- vagy furil-analógjait alkalmazzuk olyan vegyületek előállítására, ahol R! jelentése —(CH2)m—Y általános képletű csoport. Ha R( /X —CH( általános képletű csoportot jelent, akkor XX szubsztituálatlan vagy szubsztituált difenil-metil-aminok az alkalmas ős kiindulási anyagok; ha pedig R, —CH2—CH2—NH—X általános képletű csoportot jelent, szubsztituálatlan vagy szubsztituált N-fenil-etiléndiaminokból indulunk ki. A fenti általános képletekben X, Y és m a korábban megadott jelentésű. Az amin-kiindulóanyagot először hidroklorid- vagy más hidrohalogenid-sóvá alakítjuk át hidrogén-kloriddal vagy más hidrogén-halogeniddel reagáltatva, általában olyan módon, hogy az amin közömbös oldószerrel, jellemzően éterrel, mint dietil-éterrel készült oldatába hidrogén-halogenid-gázt vezetünk be körülbelül —10 °C és + 10 °C közötti hőmérsékleten. Az amin-hidrohalogenidsót ezután ammónium-tiocianáttal vagy alkáli5 fém-tiocianáttal, mint kálium-tiocianáttal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, általában aromás oldószerben, mint bróm-benzolban, klór-benzolban, xilolban vagy hasonlóban és így a kívánt N-arilaminoalkil-tiokarbamidhoz jutunk. A reakciót előnyösen közömbös 10 atmoszférában, például N2-gáz alatt hajtjuk végre mintegy 110—250 °C hőmérsékleten, előnyösen 150—200 °Con, például visszafolyási hőmérsékleten bróm-benzolban. A reakció általában körülbelül 1/2—6 óra alatt megy végbe, függően az alkalmazott hőmérséklettől, 15 szokásosan körülbelül 1—3 óra alatt 150—200 °C-on.
Az N-alkil-tiokarbamidok fent leírt előállításakor általában diszubsztituált tiokarbamid is keletkezik kisebb mennyiségben, de ez könnyen elválasztható a kívánt monoszubsztituált terméktől például átkristályosítás 20 útján. Azt találtuk, hogy szubsztituált vagy szubsztituálatlan difenil-metil-amin-hidrohalogenidek és ammónium-tiocianát reagáltatásakor túlnyomórészt diszubsztituált tiokarbamid képződik, bár kisebb mennyiségű monoszubsztituált vegyületek is létrejönnek a reakció25 bán és elválasztás után kiindulási anyagokként használhatók az új amino-tiazolok előállításához. Azt találtuk, hogy a kívánt, találmány szerinti difenil-metil-amino-tiazolok előállításához kiindulási anyagként diszubsztituált tiokarbamidok is használhatók, mivel a diszubsz30 tituált tiokarbamid in situ elbomlik és így monoszubsztituált vegyület keletkezik.
A megfelelő N-alkil-tiokarbamidot a kívánt amino-tiazollá alakítjuk át megfelelően szubsztituált, R2COCH(Z)R3 általános képletű alfa-halogén-ketonnal 35 vagy aldehiddel reagáltatva, ahol R2 és R3 jelentése fentebb megadott és Z halogén-, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent. Például ha R2 fenilcsoportot és Rj hidrogénatomot jelent, akkor alfa-bróm-acetofenont használhatunk, míg ha R2 és R3 fenilcsoportot jelente40 nek, alkalmas reagensek a dezil-halogenidek, például a 2-klór-2-fenil-acetofenon. Más alkalmas alfa-halogén-ketonok vagy aldehidek is könnyen találhatók, hogy a tiazolgyűrű kívánt R2és R3 szubsztituenseit megkapjuk. A reakciót közömbös szerves oldószerben, jellemzően 45 1—6 szénatomszámú n-alkanolban, előnyösen abszolút etanoíban hajtjuk végre. Körülbelül 50—175 °C reakcióhőmérsékletet alkalmazunk, előnyösen az oldószer visszafolyási hőmérsékletét. A reakciót előnyösen közömbös atmoszférában, például nitrogén vagy más 50 inért gáz alatt hajtjuk végre. A reakció általában mintegy 1—15 óra alatt megy végbe függően a használt hőmérséklettől, például 1—4 óra alatt etanolban a visszafolyási hőmérsékleten. A kívánt vegyületet hidrohalogenid-só formájában kapjuk meg és a szabad bázist 55 azután a sóból szokványos módon állítjuk elő, például bázis, mint alkálifém-hidroxid vagy -karbonát feleslegével érintkeztetve, majd a kívánt amino-tiazol szabad bázist alkalmas szerves oldószerrel, például éterrel, mint dietil-éterrel vonjuk ki.
Az új amino-tiazolok gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóinak előállítása is beletartozik a találmány körébe. E sók könnyen előállíthatok a szabad bázist alkalmas ásványi vagy szerves savval reagáltatva vizes oldatban vagy alkalmas szerves oldószerben. A szilárd 65 sót ezután kicsapással vagy az oldószer lepárlásává!
-2180045 állítjuk elő. A találmány szerinti gyógyszerészetíleg elfogadható savaddíciós sók közé tartozik például a hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, biszulfát, nitrát, foszfát, acetát, laktát, maleát, fumarát, oxalát, citrát, tartarát, szukcinát, glükonát, metánszulfonát és hasonlók.
A találmány szerinti új amino-tiazolok és gyógyszeré szetileg elfogadható savaddíciós sóik gyulladásgátló szerekként és immunválasz-szabályozó anyagokként használhatók melegvérűeknél. A gyulladásgátló és az immunregulátor hatás egyesülése különösen értékes olyan folyamatok kezelésénél, mint aminő a rheumatoid arthritis és az immunválasz-hiánnyal társuló, gyulladással kísért egyéb megbetegedések. így a találmány szerinti vegyületek enyhítik a fenti kórformákkal járó fájdalmat és duzzanatot, ugyanakkor szabályozzák a beteg immunválaszát és így csökkentik a fennálló immunzavart az immunkompetencia fenntartása által. A találmány ezérí kiterjed rheumatoid arthritisben szenvedő melegvérüek kezelésének módszerére is, mely szerint a kezelésre szoruló betegnek a találmány szerinti vegyületeket adjuk be szokványos módon, így orálisan vagy parenterálisan, körülbelül napi 0,10—50 mg/testsú!y-kg, előnyösen körülbelül napi 0,15—15 mg/testsúly-kg dózistartományban. Mégis a kezelendő egyén optimális dózisát a kezelőorvos állapítja meg. Általában kezdetben kisebb dózisokat alkalmazunk, majd fokozatos emeléssel határozzuk meg a legalkalmasabb dózist. Az utóbbi függ a használt vegyülettől és a kezelendő beteg reagálásától.
A vegyületek gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatók, melyek a találmány szerinti vegyületeket vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt tartalmazzák. Alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozók például a közömbös szilárd töltőanyagok vagy hígítók és steril vagy szerves oldatok. E készítmények annyi hatóanyagot tartalmaznak, hogy annak koncentrációja elérje a fent leírt dózistartományt. így orális alkalmazáshoz a vegyületek alkalmas szilárd vagy folyékony hordozóval vagy hígítóval kombinálva kapszulákká, tablettákká, porokká, szirupokká, oldatokká, szuszpenziókká és hasonlókká dolgozhatók fel. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben további komponenseket, mint ízesítő-, édesítő-, kötőanyagokat és hasonlókat tartalmazhatnak. Parenteráíis alkalmazáshoz a vegyületek steril vízzel vagy szerves médiummal kombinálva befecskendezhető oldatokká vagy szuszpenziókká alakíthatók. Például az amino-tiazolok szezám- vagy földimogyoróolajjal, vizes propilénglikollal és hasonlókkal készült oldatait, valamint e vegyületek vízoldható, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak vizes oldatait használhatjuk. Az így előállított injiciálható oldatok intravénásán, intraperitoneálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan adhatók be; előnyben részesítjük az intravénás és az intraperitoneális alkalmazást. Gyulladások helyi kezelésére a vegyületek lokálisan is alkalmazhatók kenőcsök, krémek, paszták alakjában, a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően.
A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatását farmakológiai tesztekkel határozzuk meg, például a standard, karragenin-indukált patkányláb-ödéma próbával, C. A. Winter és munkatársai leírása szerint [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. Ili, 544 (1962)]. E próbában a gyulladásgátló hatást hím fehér patkányok (körülbelü'
150—190 g testsúly) hátsó mancsán az ödéma-képződés %-os gátlásaként adjuk meg karragenin talp alá adott injekciója után. A karragenint 1%-os vizes szuszpenzió alakjában fecskendezzük be 1 órával a szer beadása után, 5 mely utóbbit általában vizes oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazzuk. Az ödémaképződést a karragenin-injekció után 3 óra múlva határozzuk meg, összehasonlítva a mancs kezdeti és a 3 óra utáni terjedelmét. A vegyületeket akkor tekintjük hatásosnak, ha a kezelt 10 állatok (csoportonként 6 patkány) és a kontroll csoport (:sak vivőanyaggal kezelt állatok) reagálása közötti különbség szignifikáns, összehasonlítva standard készítményekkel, mint 100 mg/kg acetil-szalicilsavval vagy 33 mg/kg fenil-butazonnal orális úton kapott eredmé15 ryekkel.
A találmány szerinti vegyületek immunszabályozó aktivitását is farmakológiai próbákkal, mint Konkanaxalin A (Kon A) jelenlétében tenyésztett egér-csecsemőrnirigysejtek limfocita-proliferációjának in vitro stimu20 l.ílási próbájában határozzuk meg V. J. Merluzzi és munkatársai [J. Clin. Exp. Immunoi. 22, 486 (1975)] általános értékelési módszerével. E módszer szerint az értékelendő vegyületek limfocita-stimuláló aktivitását (LSA) négyféleképpen rangsorolják: 1. hatásuk azonos 25 a Kon A aktivitásával; 2. hatásosabbak a Kon A-nál, de kevésbé aktivak a levamizolnál, mely a leginkább használt standard vegyület e területen; 3. hatásuk azonos a levamizoléval; 4. hatásuk felülmúlja a levamizolét. Értékelési rendszerünk szerint a jelen esetben akkor te30 hintjük hatásosaknak a vegyületeket, ha aktivitásuk ‘elülmúlja a Kon A aktivitását.
A találmányt a következő példák ismertetik, anélkül, hogy a találmányt a példákban közölt specifikus részletek korlátoznák.
1. példa
Fenetil-amint (479 g, 3,96 mól, Eastman Scintill-ation Grade) feloldunk 3500 ml dietil-éterben és az oldatot 40 lehűtjük 0 °C-ra. Keverés közben, 10 percig száraz hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át az oldaton és a kivált csapadekot leszűrjük. A szűrletet lehűtjük, az oldaton 10 percig hidrogén-klorid-gázt vezetünk át és a csapadékot összegyűjtjük. Ezt az eljárást addig folytat45 juk, amíg a szűrlet hidrogén-klorid-gázzal való megsavanyításakor csapadék már nem válik le. Az egyesített csapadékokat levegőn, majd P2O5 felett vákuumban szárítva 514 g (82%) fenetil-amin-hidrokloridot kapunk; olvadáspont 216—218 °C.
Fenetil-amin-hidrokloridot (257 g, 1,63 mól) és ammónium-tiocianátot (123,6 g, 1,63 mól) 340 ml bróm-benzolban nitrogéngáz alatt 160 °C-ra melegítünk. 90 perc melegítés után a keveréket szobahőmérsékletre, majd 5 cC-ra hűtjük le. Ezt az eljárást további 257 g 55 fenetil-amin-hidrokloriddal megismételjük. A fenti reakcióban kapott szilárd anyagokat egyesítjük, 1500 ml vízzel elkeverjük és szűrjük. Izopropanolból átkristályosítva 261,5 g (45%) N-fenetil-tiokarbamidot kapunk; olvadáspont 132—134 °C.
2. példa
N-fenetil-tiokarbamidot (225 g, 1,25 mól) és alfa-bróm-acetofenont (250 g, 1,25 mól, Aldrich Chem. Co.) 65 1500 ml abszolút etanolban nitrogéngáz alatt 2 1/2 óráig
-3180045 visszafolyatás közben forralunk. Az oldószer térfogatát 10%-kal csökkentve a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, majd jeges fürdőben 0 C-ra. A csapadékot leszűrjük, újra oldjuk 2500 ml abszolút etanolban és visszafolyásig melegítjük. Az oldószer-térfogatot 2000 ml-re csökkentjük és a reakciókeveréket lehűtjük 0°C-ra. Ezt az eljárást megismételjük, a második átkristálycsítás után a csapadékot összegyűjtjük és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 365 g (81° j) 2-fenetilamino-4-fenil-tiazol-hidrobromidot kapunk; olvadáspont 169—172 C.
Elemi analízis C17H16N2S.HBr-ra:
számított :C 56,50%; H 4,74%; N7,68%; talált: C 57,36%; H 5,04%; N 7,83%.
3. példa
N-fenetil-tiokarbamidot (140 g, 0,779 mól) és dezil-bromidot (2-bróm-2-fenil-acetofenon, 225 g, 0,82 mól, Eastman Chem. Co.) 833 ml abszolút etanolban nitrogénatmoszféra alatt 2 órán át visszafolyatás közben forralunk és a reakció alatt további 300 ml abszolút etanolt adunk hozzá. A reakciókeveréket lehűtjük 10 C-ra, a csapadékot leszűrjük, abszolút etanolból átkristályosítjuk és foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 281,0 g (83%) 2-fenetilamino-4,5-difenil-tiazol-hidrobromidot kapunk; olvadáspont 171—174 aC.
Elemi analízis C23H20N2S.HBr-ra:
számított: C 63,14%; H 4,84%; N 6,40%;
talált: C 62,67%; H4,82%; N 6,48%.
4. példa
N-fenetil-tiokarbamidot (2,0 g, 0,011 mól) és alfa10 -bróm-propiofenont (2,34 g, 0,011 mól, Aldrich Chem.
Co.) 10 ml abszolút etanolban nitrogéngáz alatt 90 percig visszafolyatás közben forralunk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, feleslegben etil-acetátot adunk a maradékhoz, a csapadékot leszűrjük és foszfor-pentoxid 15 felett szárítjuk. Abszolút etanolból átkristályosítva
2,86 g (70%) 5-metil-2-fenetilamino-4-feniJ-tiazol-hidrobromidot kapunk; olvadáspont 172—175 °C.
Elemi analízis C|gH18N2S.HBr-ra:
számított: C 57,59%; H 5,10%; N 7,46%;
talált: C 57,67%; H5,ll%; N 7,39%.
5. példa
Az 1. és a 2. példa eljárása szerint a következő vegyü25 letek hidrohalogenid-sóit állítjuk elő:
általános képiét
| Só | X | r2 | ! ! Rj | Olvadáspont -C |
| HBr | fenil | p-metoxi-fenil | hidrogén | 135—139 |
| HC1 | fenil | p-fluor-íenil | hidrogén | 163 165 |
| HBr | p-bróm-fenil | fenil | i hidrogén | 171—174 |
| HBr | p-bróm-fenil | fenil | j metil | 150—151,5 |
| HBr | p-metoxi-fenil | fenil | hidrogén | 169—171 |
| HBr | p-metoxi-fenil | fenil | ! metil | 149—150,5 |
| HBr | p-metoxi-fenil | fenil | j fenil | 201—205 |
| HCi | p-metoxi-fenil | p-fluor-fenil | ' hidrogén | 156—158 |
6. példa
2-teníl-amint (30 g, 0,265 mól, Fairfield Chem. Co.) feloldunk 400 ml dietil-éterben és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük 0 -C-ra. 5 percig száraz hidrogén-kloridgázt vezetünk át az oldaton. A képződött csapadékot leszűrjük és foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 26,7 g (61%) 2-tenil-amin-hidrokloridot kapunk; olvadáspont 186—190 C.
2-tenil-amin-hidrokloridot (13,5 g, 0,089 mól) és ammónium-tiocianátot (7,4 g, 0,089 mól) 20 ml brcm-benzolban visszafolyatás közben 90 percig forralunk. A reakciókeveréket lehűtjük és a leszűrt csapadékot háromszor vízzel mossuk. Kloroformból átkristályosítva és foszfor-pentoxid felett megszárítva 5,0 g (337-,)) N-tenil-tiokarbam időt kapunk; olvadáspont 99 —101 C.
Elemi analízis C6H8N2S2-re:
számított: C41,83%; H4,68%; N 16,26%; talált: C 41,56%; H4,58%; N 16,07%.
7. példa
N-tenil-tiokarbamidot (2,0 g, 0,0116 mól) és alia-bróm-a.cetofenont (2,3 g, 0,0116 mól, Aldrich Chem.
Co.) 15 ml abszolút etanolban nitrogénatmoszféra alatt 90 percig visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket lehűtjük és az etanolt vákuumban lepároljuk. A maradékot forró izopropanolban oldva és dietil45 -éterrel hígítva olajai kapunk. A dietil-étert dekantáljuk, az olajat kevés etanolban oldjuk és hűtjük. A képződött csapadékot leszűrve és foszfor-pentoxid felett megszáritva 3,20 g (78%) 2-íeni1amino-4-fenil-tiazol-hidrobromidot kapunk; olvadáspont 115—118 eC.
Elemi analízis CMHl2N2S2.HBr-ra:
számított: C 47,58%; H 3,71%; N 7,93%; talált: C 47,75%; H 3,74%; N 7,90%.
S. példa
N-tenil-tiokarbamidot (0,80 g, 0,0046 mól) és alfa-klór-p-flucr-acetofenont (0,80 g, 0,0046 mól, Aldrich Chem. Co.) i 1 ml abszolút etanolban nitrogéngáz alatt 60 visszafolyatás közben 90 percig forralunk. Lehűtés után az etanolt vákuumban lepároljuk, a szilárd anyagot etanollal .eldörzsöljük, szűrjük és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 0,848 g (56%) 2-tenilamino-4-(p-fluor-fenil)-tiazol-hidrokIoridot kapunk;
olvadáspont 184—187 C.
Elemi analízis C^HuNjSjF.HCl-ra: számított: C 51,45%; H 3,70%; N8,57%; talált: C 51,41%; H 3,63%; N 8,39%.
Elemi analízis C15H14N2OS.HBr-ra: számított: C 51,29%; H4,30%; N7,97%; talált: C 51,97%; H4,47%; N 8,42%.
9. példa
A 7. és a 8. példa eljárásával a következő vegyületek hidrohalogenid-sóit állítjuk elő:
12. példa
A 10. és a 11. példa eljárása szerint a következő vegyületek hidrohalogenid-sóit állítjuk elő:
általános képlet
| Só | r2 | r3 | Olvadáspont °C |
| HBr | p-metoxi-fenil | hidrogén | 154—158 |
| HBr | fenil | metil | 179,5—181,5 |
| HC1 | tienil | hidrogén | 137—142 |
általános képlet
| Só | R. | R. | Olvadáspont ~C |
| HBr | fenil | hidrogén | 123—126 |
| HBr | fenil | fenil | 192—194 |
10. példa
Furfuril-amint (25,0 g, 0,257 mól, Pfaltz & Bauer Co.) feloldunk 1300 ml dietil-éterben és jeges fürdőben lehűtjük 0 °C-ra. Az oldaton addig vezetünk át száraz hidrogén-klorid-gázt, amíg a csapadékképződés megszűnik. A szilárd anyagot leszűrve és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítva 33,46 g (97%) furfuril-amin-hidrokloridot kapunk; olvadáspont 147—149 °C.
Furfuril-amin-hidrokloridot (33,46 g, 0,250 mól) és ammónium-tiocianátot (38,14 g, 0,501 mól) 71 ml bróm-benzolban nitrogéngáz alatt 20 percig visszafolyatás közben forralunk, majd lehűtünk szobahőmérsékletre. A reakciókeveréket elkeverjük 125 ml és 100 ml etil-acetát oldatával és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keverékhez 500 ml etil-acetátot és 350 ml vizet adunk, és a vizes réteget el választjuk. A szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után a szerves réteget szárazra pároljuk és a bróm-benzolt vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot mozsárban eldörzsöljük és a finom részecskéket dietil-éterben keverjük a maradék bróm-benzol eltávolítása céljából. A csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 12,06 g (30%) N-furfuril-tiokarbamidot kapunk; olvadáspont 80—91 °C.
Elemi analízis C6HsN2OS-re: számított; C 46,14%; H 5,16%; N 17,93%; talált: C 46,91%; H4,90%; N 17,57%.
11. példa
N-furfuril-tiokarbamidot (0,82 g, 0,005 mól) és alfa-bróm-propiofenont (1,07 g, 0,005 mól, Aldrich Chem. Co.) 11 ml abszolút etanolban nitrogéngáz alatt visszafolyatás közben 3 órán át forralunk. Lehűtjük szobahőmérsékletre és az oldószert vákuumban lepárolva sűrű barna olajat kapunk, melyet 5X35 ml forró etil-acetáttal elporítunk. Az etil-acetát térfogatát körülbelül 25 ml-re csökkentjük és lehűtjük szobahőmérsékletre. A kivált csapadékot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 0,585 g (33 %) 2-furfurilamino-5-metil-4-fenil-tiazol-hidrobromidot kapunk; olvadáspont 150—153 °C.
13. példa
Difenil-metil-amint (25,0 g, 0,136 mól, Matheson, Coleman & Bell Co.) feloldunk 660 ml dietil-éterben és lehűtjük 0 °C-ra. Száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk át az oldaton 10 percig, miközben további 300 ml dietil-étert adunk a keverékhez. A csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 28,3 g (95%) difenil-metil-amin-hidrokloridot kapunk; olvadáspont 303—310 °C (bomlás).
Difenil-metil-amin-hidrokloridot (28,3 g, 0,129 mól) és ammónium-tiocianátot (9,81 g, 0,129 mól) 37 ml bróm-benzolban nitrogéngáz alatt 3 1/2 órán át visszafolyatás közben forralunk, majd a keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre. A csapadékot leszűrjük és 2X X200 ml vízzel elporítjuk. A szilárd anyagot 850 ml etanolban oldjuk, szűrjük és körülbelül 350 ml térfogatra bepároljuk. Lehűtés után foszfor-pentoxid felett megszárítva 14,72 g (56%) N,N'-bisz(difenil-metil)-tiokarbamidot kapunk; olvadáspont 216—217,5 °C.
Elemi analízis C27H24N2S-re: számított: C 79,37%; H5,92%; N6,86%; talált: C 79,84%; El 6,05%; N 6,93%.
14. példa
N,N'-bisz(difenil-metil)-tiokarbamidot (1,21 g, 0,005 mól) és dezil-kloridot (1,21 g, 0,005 mól, Aldrich Chem. Co.) 11 ml abszolút etanolban nitrogénatmoszféra alatt 3 órán át visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után a reakciókeveréket szárazra pároljuk és a kapott olajat elkeverjük körülbelül 40 ml dietil-éterrel. A csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel lehűtjük és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 1,01 g (75%)4,5-difenil-2-(difenilmetil-amino)-tiazol-hidrokloridot kapunk; olvadáspont 195—198 °C.
Elemi analízis C28H22N2S.HCl-ra: számított: C 73,91%; H5,09%; N6,16%; talált: C 73,12%; H5,28%; N 6,06%.
15. példa
A 13. és a 14. példa eljárásával 4-fenil-2-(difenilmetil-amino)-tiazol-hidrobromidot állítunk elő; olvadáspont 166—168 °C.
-511
16. példa
N-fenil-etiléndiamint (25 g, 0,184 mól, Aldrich Chem. Co.) dietil-éterben oldunk, lehűtjük 0 °C-ra és az oldaton a csapadékképzödés megszűnéséig száraz hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk keresztül. A leszűrt csapadékot foszfor-pentoxid felett megszárítva 31,2 g (98%) N-fenil-etiléndiamin-hidrokloridot kapunk.
N-fenií-etiíéndiamin-hidrokíoridot (31,2 g, 0,149 mól) és ammónium-tiocianátot (11,3 g, 0,149 mól) 31 mi bróm-benzolban nitrogénatmoszféra alatt 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után a csapadékot leszűrjük és a szűrlefből a bróm-benzolt vákuumban eltávolítjuk. A csapadékot 250 ml vízzel elkeverjük, leszűrjük és forró izopropanolban oldjuk. Lehűtés után a szilárd anyagot leszűrve és foszfor-pentoxid felett megszárítva 2,8 g (8%) N-(2'-aniIino-etil)-tiokarbamidot kapunk; olvadáspont 137—140 °C.
Elemi analízis C9H13N3S-re: számított: C 55,35%; H6,71%; N 21,52%; talált: C 55,64%; H6,75%; N 21,03%.
17. példa
N-(2'-aniljno-etil)-tiokarbamidot (0,90 g, 0,0046 mól) és alfa-bróm-ácétofenont (0,92 g, 0,0046 mól, Aldrich Chem. Co.) 6 ml abszolút etanolban nítrogéngáz alatt visszafolyatás Rpzbén /órán át forralunk. Á reakciókeverék lehűtése után az oldószert vákuumban leparoíjúk. A kápotf olaját forró izöprópanólban oídjuR, szűrjük és lehűtjük*. A szilárd anyagot leszűrve és foszfor-pentoxid felett megszárítva 1,25 g (73,5%) 2-(2'-ánilinöfetil:ammoj-4-fenil-tiázólt kapunk; olvadáspont 161 1651¾........ ” ” .........
Elemi analízis C17H|7N3S.HBr-ra: számított; 7'54^4%; $ 4,8'2%’;.....N 11,16%;
talált: ' *C 5-4,51%; 0 4,59%; N'Íi,ó'2%.
bor, Maine) származnak. Minden sejttenyészetből (ezek összetétele 0,10 ml timuszsejt-törzsoldat, 0,05 ml Kon A törzsoldat és 0,05 ml hatóanyag-oldat) négy párhuzamos tenyészetet készítünk és a sejtszapörodást 48 órai 37 °C-os inkubálás után úgy határozzuk meg, hogy a tenyészeteket röviden 3H-timidinnel jelezzük (0,01 ml, fajlagos aktivitás 1,9 Curie/millimól, Schwarz—Mann, Inc., Orangeburg, N. Y.), majd meghatározzuk a sejtdezoxiribonukleinsavba (DNS) történt 3H-timidinbeépülést folyadék-szcintillációs számíálóberéndezés segítségével. A kapott eredményeket mennyiségileg a beépült 3H-timidin percenkénti átlagos beütésszámával (cpm=counts per minute) fejezzük ki a négy párhuzamos tenyészet leghatásosabb hatóanyag-koiicentrációjánál. Á négy párhuzamos meghatározást nyolc különböző’hatóanyag-koncentrációval hajtjuk végre a 0,02— 50 μg/ml tartományban. A legmagasabb cpm-értékeket alkalmazzuk a minősítő rendszerben. Ezen az alapoft'á limfocita-stimulálási próbában’ (LSA) négy különböző aktivitási szintet állapítunk meg; l.a Kon A aktivitásával azonos szintet (6000+300 cpm) negatív értéknek vesszük és zérussal jelöljük; 2. a Kon A aktivitását meghaladó (10 000+700 cpm), de a levamizol aktivitásánál alacsonyabb szintet +-tel jelöljük; 3. a levamizoléval azonos aktivitást (22 OÖÓx 900 cpm) + + -tel jelöljük és 4. a levamizol aktivitását meghaladó szintet (27 ÓÖÓ+ ± Í000 cpm) + + +-teí jelöljük. A fenti példákban leírt vegyületek LSA-aktivitása minden esetben + + + volt.
18. példa
A 16. és a 17. példa eljárásával a következő vegyületek hidrohalogenid-sóit állítjuk elő:
általános képlet
| Só | R. | Rs | Olvadáspont C3 |
| HC1 | fenil | fenil | 139—143 |
| ÍJBr | fenil | metil 4 ------------ | 153—1^ |
19. példa
A 2., 3., 4., 5., 7., 11., 12., 14., 15., 17. és 1?. példában leírt amino-tiazolók immunszabály ózó fiatasána.k megállapítása céíjábór megvizsgáljuk KönVáiiavafin Ά (Kon A) (Sigmá'themicaísof Löuisj Missouri) jelenlétében tenyésztett egér-timuszsejtek limfocitájnak proliferációját stimuláló képességüket in vitro, Vt í. Mérluzzi és munkatársai leírása szerint [J. CJin. Exp. Ímmunöl. ‘/2, '4ŰŰ (19/5)]· A sejtejc 6—8 Rétes jíím C57BÍ/6 egerekből (íacksón Taborátoríés of Bar Har60
20. példa
A találmány szerinti amino-tiazolok gyulladásgátló hatását a standard karragenin'-indukált patkány lábödéma-próbával vizsgáljuk lényegében C. Á. Winter és munkatársai szerint [Proc. Soc.* Exp. Bioi. Med- Ϊ1Ϊ, 544 (1962)]. Á vegyületeket a már .leírt hidroltáíogenidsók formájában orálisán alkalmazzuk 33 mg/kg dózisszinten. A kapott eredményeket minden vizsgált vegyületre áz Ödéma-képződés gátíási %-ában fejezzük ki, a hatóanyaggal nem’ kezeit kontrollokkal (vizes oldat vegyület nélkül) való Összehasonlítás alapján:
általános képlet
X.T
| Ra | r8 | r3 z | HZ !í | Ödéma %-OS gátlása (33 mg/kg, p. o.) |
| 2-tenil | 4-fluor-fenil | hidrogén | HBr | 49 |
| 2-fenetil | fenil | hidrogén | HBr | 47 |
| 2-fenetil | fenil | fenil | HBr | 48 |
| 4-metoxi-fenetil | 4-fluor- -feiíil | hidrogén <4 · Vf +/ ---- | HBr | 29 |
| - — -11 . |
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontokJ. Eljárás I általános Jcépletű vegyületek — aholRj -ch/ ,-ch2-ch2-x,- . \χ —CH2 CiI2NHX vagy — (CH2)„Y általános lcéplétu csoportot jelent, melyekben-613X jelentése fenil- vagy monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens 1—3 szénatomszámú alkoxicsoport, klór-, bróm- vagy fluoratom;Y jelentése tienil- vagy furil-csoport;m jelentése 1 vagy 2;R2 fenil-, tienil- vagy monoszubsztituált fenilcsoportot jelent, ahol a szubsztituens 1—3 szénatomszámú alkil-, 1—3 szénatomszámú alkoxicsoport, klór-, bróm- vagy fluoratom; ésR3 hidrogénatomot, 1—3 szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoportot jelent — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállíS tására, azzal jellemezve, hogy valamely RjNHCNH2 általános képletű, megfelelően helyettesített N-alkil/X-tiokarbamidot vagy ha R( jelentése —CHZ általánosXX képletű csoport, valamely RjNHCNHRj általános képS letű diszubsztituált tiokarbamidot — ahol Rj és X jelentése a fenti — egy R2COCH(Z)R3 általános képletű alfa-halogén-karbonil-vegyülettel — ahol R2 és R3 jelentése a fenti és Z halogénatomot jelent —reagáltatunk, és — kívánt esetben — az I általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 1—6 szénatomszá-5 mú alkanolban, 50—175 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy n-alkanolként etanolt használunk.10
- 4. Az 1. és 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj —(CH2)2—X általános képletű csoportot jelent, és X, R2és R3 az 1. igénypontban megadott, azzal jelleS 15 II mezve, hogy olyan RjNHCNH2 általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol Rj jelentése a fenti.
- 5. Az 1. és 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, 20 ahol Rj a 4. igénypontban megadott, X fenilcsoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom és R2 az 1. igénypontS bán megadott, azzal jellemezve, hogy olyan R]NHCNH225 és R2COCH(Z)R3 általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol X fenilcsoportot, R3 hidrogénatomot jelent, és R3 és Z az 1. igénypontban megadott.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91183078A | 1978-06-02 | 1978-06-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU180045B true HU180045B (en) | 1983-01-28 |
Family
ID=25430923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79PI679A HU180045B (en) | 1978-06-02 | 1979-05-31 | Process for producing new amino-thiasole derivatives |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5936988B2 (hu) |
| AR (1) | AR226285A1 (hu) |
| AT (1) | AT373248B (hu) |
| AU (1) | AU511242B2 (hu) |
| BE (1) | BE876732A (hu) |
| CA (1) | CA1117949A (hu) |
| CH (1) | CH639653A5 (hu) |
| CS (1) | CS216927B2 (hu) |
| DD (1) | DD144055A5 (hu) |
| DE (1) | DE2922523C2 (hu) |
| DK (1) | DK150068C (hu) |
| EG (1) | EG14354A (hu) |
| ES (1) | ES481220A1 (hu) |
| FI (1) | FI68820C (hu) |
| FR (1) | FR2427333A1 (hu) |
| GB (1) | GB2022085B (hu) |
| GR (1) | GR73142B (hu) |
| HK (1) | HK66487A (hu) |
| HU (1) | HU180045B (hu) |
| IE (1) | IE48426B1 (hu) |
| IL (1) | IL57450A (hu) |
| IT (1) | IT1121238B (hu) |
| KE (1) | KE3459A (hu) |
| LU (1) | LU81349A1 (hu) |
| MY (1) | MY8500318A (hu) |
| NL (1) | NL178421C (hu) |
| NO (1) | NO150760C (hu) |
| NZ (1) | NZ190623A (hu) |
| PH (1) | PH17020A (hu) |
| PL (1) | PL117515B1 (hu) |
| PT (1) | PT69718A (hu) |
| SE (1) | SE438333B (hu) |
| SG (1) | SG56184G (hu) |
| SU (1) | SU843746A3 (hu) |
| YU (1) | YU40997B (hu) |
| ZA (1) | ZA792729B (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1982001481A1 (en) * | 1980-10-24 | 1982-05-13 | Ronald P Hansen | Dust mitigation system |
| JPS57136579A (en) * | 1981-01-21 | 1982-08-23 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same |
| WO1982002384A1 (en) * | 1981-01-08 | 1982-07-22 | Sakano Isao | Their preparation,and medicinal composition containing same |
| JPS57116067A (en) * | 1981-01-12 | 1982-07-19 | Sankyo Kagaku Kk | Novel 8-quinolinesulfonyl derivative, its synthesis and use |
| EP0069154B1 (en) * | 1981-01-13 | 1986-10-15 | Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki Kaisha | Novel thiazole compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing same |
| WO1982002386A1 (en) * | 1981-01-13 | 1982-07-22 | Sakano Isao | Aminothiazole derivatives,process for their preparation,and medicinal composition containing same |
| JPS57154175A (en) * | 1981-03-16 | 1982-09-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 2-thiazoleamine derivative, its preparation, and drug composition comprising it |
| DE3227329A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von 2-n,n-disubstituierten aminothiazolen |
| WO1986003203A1 (en) * | 1984-11-22 | 1986-06-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylthiazole derivatives |
| FR2581063B1 (fr) * | 1985-04-30 | 1987-07-17 | Chauvin Blache Lab | Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| JPS63152368A (ja) * | 1986-06-03 | 1988-06-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミノアゾ−ル誘導体およびその酸付加塩 |
| JPH075579B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1995-01-25 | 吉富製薬株式会社 | アミノチアゾ−ル化合物 |
| JPH0753666B2 (ja) * | 1987-09-14 | 1995-06-07 | 久光製薬株式会社 | 置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤 |
| EP0486543B1 (en) * | 1989-08-10 | 1997-10-22 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Method for producing an electrosuspension of micronised particles |
| ATE194338T1 (de) * | 1991-03-07 | 2000-07-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Diphenylthiazolderivate mit antiinflammatorischer aktivität |
| FR2692893B1 (fr) * | 1992-06-24 | 1994-09-02 | Sanofi Elf | Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| CA2195847A1 (en) * | 1994-07-27 | 1996-02-08 | John J. Talley | Substituted thiazoles for the treatment of inflammation |
| FR2754258B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-31 | Sanofi Sa | Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| ES2317889T3 (es) | 2000-03-01 | 2009-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de tiazolilo 2,4-disustituido. |
| EP1423113A4 (en) * | 2001-08-13 | 2007-04-18 | Phenex Pharmaceuticals Ag | NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS |
| WO2003027094A2 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors |
| KR100836547B1 (ko) | 2002-01-11 | 2008-06-10 | 상꾜 가부시키가이샤 | 아미노 알코올 유도체 또는 포스폰산 유도체 및 이들을함유하는 의약 조성물 |
| EP1555264A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-07-20 | Sireen AG | Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase. |
| WO2005079788A1 (ja) | 2004-02-24 | 2005-09-01 | Sankyo Company, Limited | アミノアルコール化合物 |
| US8088806B2 (en) * | 2005-05-09 | 2012-01-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Thiazole compounds and methods of use |
| KR20080091369A (ko) | 2006-01-18 | 2008-10-10 | 암젠 인크 | 단백질 키나제 ｂ （ｐｋｂ） 억제제로서 티아졸 화합물 |
| AU2008276521B2 (en) | 2007-07-17 | 2011-11-03 | Amgen Inc. | Heterocyclic modulators of PKB |
| CA2693473A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of pkb |
| US20130143927A1 (en) * | 2011-06-10 | 2013-06-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| WO2012170931A2 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| US9856240B2 (en) | 2011-10-19 | 2018-01-02 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| CN110590785B (zh) * | 2019-09-23 | 2021-02-02 | 武汉大学 | 一种氨基噻唑类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3458526A (en) * | 1966-09-26 | 1969-07-29 | Upjohn Co | Certain 2-amino-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazoles |
-
1979
- 1979-04-30 DK DK177679A patent/DK150068C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-23 GB GB7917872A patent/GB2022085B/en not_active Expired
- 1979-05-29 CH CH501679A patent/CH639653A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-30 CS CS793728A patent/CS216927B2/cs unknown
- 1979-05-30 EG EG333/79A patent/EG14354A/xx active
- 1979-05-31 PH PH22588A patent/PH17020A/en unknown
- 1979-05-31 AU AU47634/79A patent/AU511242B2/en not_active Ceased
- 1979-05-31 YU YU1288/79A patent/YU40997B/xx unknown
- 1979-05-31 IL IL57450A patent/IL57450A/xx unknown
- 1979-05-31 LU LU81349A patent/LU81349A1/xx unknown
- 1979-05-31 SU SU792773929A patent/SU843746A3/ru active
- 1979-05-31 SE SE7904798A patent/SE438333B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 HU HU79PI679A patent/HU180045B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 CA CA000328805A patent/CA1117949A/en not_active Expired
- 1979-06-01 AR AR276782A patent/AR226285A1/es active
- 1979-06-01 DD DD79213371A patent/DD144055A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 FR FR7914164A patent/FR2427333A1/fr active Granted
- 1979-06-01 ES ES481220A patent/ES481220A1/es not_active Expired
- 1979-06-01 DE DE2922523A patent/DE2922523C2/de not_active Expired
- 1979-06-01 NZ NZ190623A patent/NZ190623A/en unknown
- 1979-06-01 NL NLAANVRAGE7904337,A patent/NL178421C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 FI FI791754A patent/FI68820C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 ZA ZA792729A patent/ZA792729B/xx unknown
- 1979-06-01 BE BE0/195534A patent/BE876732A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 JP JP54068781A patent/JPS5936988B2/ja not_active Expired
- 1979-06-01 AT AT0401679A patent/AT373248B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 IT IT23228/79A patent/IT1121238B/it active
- 1979-06-01 NO NO791831A patent/NO150760C/no unknown
- 1979-06-01 PL PL1979216030A patent/PL117515B1/pl unknown
- 1979-06-01 PT PT69718A patent/PT69718A/pt unknown
- 1979-06-01 GR GR59240A patent/GR73142B/el unknown
- 1979-08-08 IE IE1069/79A patent/IE48426B1/en unknown
-
1984
- 1984-08-13 SG SG561/84A patent/SG56184G/en unknown
- 1984-09-24 KE KE3459A patent/KE3459A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY318/85A patent/MY8500318A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-17 HK HK664/87A patent/HK66487A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU180045B (en) | Process for producing new amino-thiasole derivatives | |
| JPH021141B2 (hu) | ||
| JPH0251425B2 (hu) | ||
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| JPH037263A (ja) | アミノベンゼンスルホン酸誘導体 | |
| WO1999062892A1 (en) | Aminoazole compounds | |
| US4857644A (en) | Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents | |
| US4200578A (en) | Thiazole derivatives | |
| US4876247A (en) | Methlenediphosphonic acid derivatives, and antirheumatic pharmaceutical composition in which they are present and methods of using same | |
| Lee Webb et al. | Diphenyl cyancarbonimidate and dichlorodiphenoxymethane as synthons for the construction of heterocyclic systems of medicinal interest | |
| US4307106A (en) | Aminothiazoles | |
| US4609659A (en) | 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy | |
| US4942143A (en) | Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments | |
| HU182645B (en) | Process for preparing n-cyano-n'-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n''-alkinyl-guanidine | |
| US5095019A (en) | 4-substituted dihydropyrido(4,3-D)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders | |
| JPS5976083A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| US4069333A (en) | Anti-hypertensive compositions | |
| JPS60231667A (ja) | ベンゾチアゾール誘導体、その製造方法および医薬組成物 | |
| KR820000848B1 (ko) | 아미노 티아졸류의 제조방법 | |
| US3539585A (en) | 4-hydroxy-2-thiazoline-5-alkanoic acids | |
| US4772704A (en) | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| JPH0450305B2 (hu) | ||
| KR810000600B1 (ko) | 헤테로 사이클 유도체의 제법 | |
| KR810000599B1 (ko) | 헤테로사이클 유도체의 제법 | |
| HU194872B (en) | Process for production of pirasole-derivatives and medical preparatives containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |