NO150760B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminotiazoler - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminotiazoler Download PDF

Info

Publication number
NO150760B
NO150760B NO791831A NO791831A NO150760B NO 150760 B NO150760 B NO 150760B NO 791831 A NO791831 A NO 791831A NO 791831 A NO791831 A NO 791831A NO 150760 B NO150760 B NO 150760B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
carbon atoms
compounds
mol
monosubstituted
Prior art date
Application number
NO791831A
Other languages
English (en)
Other versions
NO150760C (no
NO791831L (no
Inventor
Joseph George Lombardino
Jasjit Singh Bindra
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO791831L publication Critical patent/NO791831L/no
Publication of NO150760B publication Critical patent/NO150760B/no
Publication of NO150760C publication Critical patent/NO150760C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
    • F16B15/00—Nails; Staples
    • F16B15/0023—Nail plates
    • F16B2015/0076—Nail plates with provisions for additional fastening means, e.g. hooks, holes for separate screws or nails, adhesive

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Analogi fremgangsmåte for fremstilling "av terapeutisk aktive aminotiazoler.

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremstilling av nye, substituerte aminotiazoler for anvendelse ved lindring av inflammatoriske tilstander og med immun-regulerende virkning.
En rekke forbindelser er kjent innenfor dette fagområde
for å være anvendbare som anti-inflammatoriske midler, f.eks. kortikosteroidene, fenylbutazon, indometazin og forskjellige 3,4-dihydro-4-okso-2H-l,2-benzotiazin-4-karboksamid-l,1-dioksyder, som f.eks. de som er beskrevet i US-patent 3.591.584. Disse forbindelser har derfor vært av terapeutisk verdi ved behandling av artritiske og andre inflammatoriske tilstander som f.eks. reumatoid artritt. Slike tilstander er også behandlet ved administrering av immun-r,egulerende midler, f.eks. levamisol, som eksempelvis beskrevet i Arthritis Rheumatism, 20, 1445 (1977) og Lancet, 1,
393 (1976). Under anstrengelser for å finne nye og forbedrede terapeutiske midler for behandling av disse tilstander, er det nå funnet at de nye aminotiazolene har en spesielt
ønskelig kombinasjon av farmakologiske egenskaper, nemlig at de er aktive både som anti-inflammatoriske midler og som reguleringsmidler for immunresponsen hos legemet. De er derfor av spesiell verdi ved behandling av reumatoid artritt og andre tilstander hvor lindring av inflammasjonen og regulering av legemets immunrespons er ønskelig.
Syntesen av et begrenset antall 2-aralkyl-aminotiazoler
er beskrevet på fagområdet, f.eks. 2-fenetyl-aminotiazol, chem.
Abs. 59, 1613e (1963); 2-benzylaminotiazol, J.A.C.S., 74, 2272
(1952) og 2-benzylamino-4-fenyl-tiazol, J. Ind. Chem. Soc., 44, 57 (1967). Disse artikler beskriver imidlertid ikke noen farmako-logisk aktivitet hos disse forbindelser. Foreliggende oppfinnelse gjelder fremstilling av substituerte aminotiazoler som er anvendbare som anti-inflammatoriske midler og som reguleringsmidler for kroppens immunrespons. Mer spesielt er de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen slike som har følgende formel:
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, hvor fenyl eller monosubstituert fenyl, idet nevnte substituent er alkyl med 1 til 3 karbonatomer, klor, brom eller fluor; Y er tienyl, monosubstituert tienyl, furyl eller monosubstituert furyl, idet nevnte substituent er alkyl med 1 til 3 karbonatomer, klor, brom eller fluor; m er et tall fra 1 til 2; R2 er fenyl, tienyl eller monosubstituert fenyl, idet nevnte substituent er alkyl med 1 til 3 karbonatomer, hydroksy, alkoksy med 1 til 3 karbonatomer, klor, brom eller fluor; og R^ er hydrogen, alkyl med 1 til 3 karbonatomer, fenyl eller monosubstituert fenyl, idet nevnte substituent er alkyl med 1 til 3 karbonatomer, alkoksy med 1 til 3 karbonatomer, klor, brom eller fluor. Foretrukne substituenter for R2 er fenyl og p-fluorfenyl og for R, hydrogen og fenyl. En foretrukket gruppe forbindelser er den hvor R^ er -(CH2)2-X. Mest foretrukket er de forbindelser hvor X er fenyl eller p-metoksyfenyl, R2 er fenyl eller p-fluorfenyl; R^ er fenyl, metyl eller hydrogen, omfattende 2-fenetyl-amino-4-fenyl-tiazol, 2-fenetylamino-4,5-difenyl-tiazol og 2-fenetylamino-5-metyl-4-fenyl-tiazol. En ytterligere gruppe av interesse er den hvor R^ er -(CH2)m-Y-, spesielt hvor m er 1. Foretrukne grupper for Y er tienyl og furyl, spesielt de forbindelser hvor R2 er fenyl eller p-fluorfenyl og R^ er hydrogen, metyl og fenyl.
Ytterligere en gruppe forbindelser er de hvor R^ er
idet foretrukne forbindelser er de hvor X er fenyl, R2 er
fenyl og R^ er hydrogen eller fenyl.
En annen gruppe forbindelser av interesse er de hvor R^ er -CH2-CH2-NH-X, spesielt de hvor X er fenyl, R2 er fenyl og R.j er hydrogen.
Ved hjelp av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan man f.eks. behandle reumatoid artritt hos en pasient, ved å administrere til nevnte pasient en effektiv anti-artrittvirkende mengde av en ny aminotiazol fremstilt ifølge oppfinnelsen, spesielt de foretrukne forbindelser som er beskrevet ovenfor og mest foretrukket 2-fenetylamino-4-fenyl-tiazol, 2-(p-metoksyfenetylamino)-4-(p-fluorfenyl)-tiazol eller 2-tenylamino-4-(p-fluorfenyl)-tiazol eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
De nye aminotiazolene fremstilles ifølge oppfinnelsen fra passende substituert N-aryl-tiourea med formelen
hvor R1 er som tidligere definert. De sistnevnte forbindelser fremstilles lett fra kjente og lett tilgjengelige aminer med formelen R^NH2. Når eksempelvis gruppen er -(CH2)2-X, anvendes usubstituerte eller passende substituerte fenetylaminer. Tilsvarende tenyl- eller furylanaloger av disse aminer brukes for å fremstille forbindelser hvor R^ er -(CH2)m~Y. Hvor R^ er
er usubstituerte eller substituerte difenylmetylaminer
passende startmaterialer, mens når er -CH2~CH2NH-X anvendes usubstituerte eller substituerte n-fenetylendiaminer. I det ovenfor beskrevne er X, Y og m som tidligere definert. Amin-startmaterial-ene omdannes først til hydrokloridene eller andre hydrohalogenid-salter, generelt ved reaksjon med hydrogenklorid eller andre hydrogenhalogenider, generelt ved å boble gassen inn i en løsning av aminet i et inert løsningsmiddel, typisk en eter f.eks. dietyleter, ved en temperatur av ca. -10 til ca. 10°C. Amin-hydrogenidsaltet omsettes så med ammoniumtiocyanat eller et alkali-metall-tiocyanat, som f.eks. kaliumtiocyanat, i et inert organisk løsningsmiddel, generelt et aromatisk løsningsmiddel som f.eks. brombenzen, klorbenzen, xylen
og lignende, for å danne den ønskede N-aralkyltiourea. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen, ved en temperatur fra ca. 110 til ca. 250, fortrinnsvis 150 til 200, C°, f.eks. ved tilbakeløpstemperaturen i brombenzen. Reak-sjonen vil generelt være fullstendig i løpet av ca. 30 minutter til ca. 6 timer avhengig av den anvendte temperatur, generelt i løpet av 1 til 3 timer ved 150 til 200°C. Ved fremstilling av N-aralkyltiourea som beskrevet ovenfor finnes det vanligvis at det dannes litt bis-aralkyl-substituert tiourea, men denne kan lett skilles fra det ønskede monosubstituerte produkt, eksempelvis ved omkrystallisasjon. Det er imidlertid funnet at reaksjonen mellom substituerte eller usubstituerte difenylmetylamin-hydrohalogenider og ammoniumtiocyanat overveiende gir bis-substituert tiourea, selv om det kan oppnås mindre mengder av monosubstituerte forbindelser i denne reaksjon, og etter separasjon kan de førstnevnte anvendes som startmateriale for de nye aminotiazolene. Det er imidlertid også funnet at bis-substituert tiourea kan brukes som startmateriale for dannelse av de ønskede difenylmetylamino-tiazoler, idet bis-substituert tiourea in situ spaltes for å gi den monosubstituerte forbindelsen.
Den passende N-aralkyl-tiourea omdannes til den ønskede aminotiazol ved reaksjon med et passende substituert a-halogen-keton eller -aldehyd med formelen R2COCH(Z)R3# hvor R2 og R^ er som tidligere definert og Z er halogen, fortrinnsvis klor eller brom. Når R2 er fenyl og R^ er hydrogen, kan eksempelvis a-bromacetofenon anvendes, mens når R2 og R^ begge er fenyl er et passende reagens et desylhalogenid, f.eks. 2-klor-2-fenyl-acetofenon. Andre passende a-halogen-ketoner eller -aldehyder kan lett velges for å gi de ønskede R2~ og R^-substituenter i tiazolringen. Reaksjonen utføres i et inert organisk løsningsmiddel, typisk en n-alkanol med 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis i absolutt etanol. Reak-sjonstemperaturer mellom ca. 50 og 175°C, fortrinnsvis tilbakeløps-temperaturen for løsningsmidlet anvendes. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen eller en annen inert gass. Reaksjonen er generelt i hovedsak fullstendig i løpet av ca. 1 til 15 timer avhengig av den anvendte temperatur, f.eks. i løpet av ca. 1 til 4 timer når det brukes etanol ved tilbakeløpstemperatur. Den ønskede forbindelse oppnås som hydro-halogenidsaltet og den frie base kan så fremstilles fra saltet ved hjelp av konvensjonelle metoder, f.eks. ved å bringe det i kontakt med et overskudd base, som f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, fulgt av ekstraksjon av den ønskede frie aminotiazol-base med et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. en eter som dietyleter.
De farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av de nye aminotiazolene kan også fremstilles ifølge oppfinnelsen, f.eks. ved å bringe den frie basen i kontakt med den passende mineral-eller organiske syre enten i vandig løsning eller i et egnet organisk løsningsmiddel. Det faste saltet kan så oppnås ved utfelling eller inndampning av løsningsmidlet. De farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter omfatter, men er ikke begrenset til, hydrokloridet, hydrobromidet, hydrojodidet, sulfatet, bisulfatet, nitratet, fosfatet, acetatet, laktatet, maleatet, fumaratet, oksa-latet, citratet, tartratet, suksinatet, glukonatet, metansulfo-natet og lignende.
De nye aminotiazolene fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter er anvendbare som anti-in£lammatoriske midler og som reguleringsmidler for immun-responsen hos varmblodige dyr. Kombinasjonen av anti-inflamma-torisk aktivitet og immun-regulerende aktivitet er spesielt verdi-full ved behandling av tilstander som f.eks. reumatoid artritt og andre sykdommer forbundet med immun-underskudd og fulgt av inflammasjon. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen lindrer således smerte og oppsvulming forbundet med slike tilstander, mens de samtidig regulerer immun-responsen hos pasienten og derved lindrer den underliggende immun-forstyrrelse ved å vedlikeholde immun-kompetansen. Forbindelsene fremstilt iflg. oppfinnelsen kan derfor også anvendes for behandling av reumatoid artritt hos varmblodige dyr ved å administrere til pasienten en effektiv anti-artritt-virkende mengde av en aminotiazol fremstilt ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav. Ifølge denne metode kan de nye forbindelser administreres til pasienten som behøver behandling, via konvensjonelle veier, f.eks. oralt eller parenteralt, passende i doser i området av ca. 0,10 til ca. 50 mg/kg legemsvekt pr. dag, fortrinnsvis ca. 0,15 til ca.
15 mg/kg. Den optimale dosering for den enkelte pasient som skal behandles, bestemmes imidlertid av den person som er ansvarlig for behandlingen, idet mindre doser vanligvis administreres til å begynne med og disse økes deretter gradvis for å bestemme den mest egnede dosering. Dette vil variere overensstemmende med den spesielle forbindelse som anvendes og med pasienten som behandles.
Forbindelsene kan brukes i farmasøytiske preparater inne-holdende forbindelsen eller et farmasøytisk godtagbart syre-addis jonssalt derav i kombinasjon med en farmasøytisk godtagbar bærer eller fortynner. Egnede farmasøytisk godtagbare bærere omfatter inerte, faste fyllstoffer eller fortynningsmidler og sterile, vandige eller organiske løsninger. Den aktive forbindelse vil foreligge i slike farmasøytiske preparater i mengder som er tilstrekkelige til å skaffe den ønskede doseringsmengde i det område som er beskrevet ovenfor. For oral administrasjon kan således forbindelsene kombineres med en passende, fast eller flytende bærer eller fortynner for å danne kapsler, tabletter, pulvere, siruper, løsninger, suspensjoner og lignende. De farmasøytiske preparater kan om ønsket inneholde ytterligere bestanddeler, f.eks. smaksstoffer, søtningsmidler, bindemidler og lignende. For paren-teral administrasjon kan forbindelsene kombineres med sterile, vandige eller organiske media for å danne injiserbare løsninger eller suspensjoner. Løsninger av aminotiazoler i sesam- eller jordnøttolje, vandig propylenglykol og lignende kan eksempelvis brukes, så vel som vandige løsninger av vannløselige, farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene. De injiserbare løsninger som fremstilles på denne måte, kan så administreres intravenøst, interperitonealt, subkutant eller intramuskulært, idet intravenøs og interperitoneal administrasjon foretrekkes. For lokalbehandling av inflammasjon kan forbindelsene også administreres lokalt i form av salver, kremer, pastaer og lignende ifølge konvensjonell farmasøytisk praksis.
Aktiviteten for de nye forbindelser som anti-inflammatoriske midler kan bestemmes ved hjelp av farmakologiske tester, f.eks. den carragen-induserte rotte-fot ødem-standardtesten ved å bruke den generelle fremgangsmåte som er beskrevet av CA. Winter et al., se proceedings of the Society of Experimental Biology in Medicine, volum 111,side 544 (1962). I denne test bestemmes anti-inf lammatorisk aktivitet som prosent inhibering av ødem-dannelse i baklabben til albino hanrotter (vanligvis med vekt på ca. 150-190 gram) som respons på en sub-plantar injeksjon av carragen. Carragenet injiseres som en 1%-ig vandig suspensjon 1 time etter oral administrering av medisinen, som normalt gis i form av en vandig løsning eller suspensjon. Ødemdannelse bestemmes så 3
timer etter carragen-injeksjonen ved å sammenligne opprinnelig volum av den injiserte labben og volumet etter en 3 timers periode. Økningen i volum 3 timer etter carrageninjeksjon utgjør den individuelle respons. Forbindelser betraktes som aktive dersom responsen mellom medisinbehandlede dyr (6 rotter pr. gruppe) og kontrollgruppen, d.v.s. dyr som mottar bare bæreren, finnes å være signifikant ved sammenligning med de resultater som fås med standardforbindelser som acetylsalicylsyre i en mengde av 100 mg/kg eller fenylbutazon i en mengde av 33 mg/kg, begge administrert oralt.
Den immunregulerende aktivitet for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved slike farmakologiske tester som stimulering in vitro av lymfocytvekst hos murin-tymusceller dyrket i nærvær av concanavalin A (con A), ved anvendelse av den generelle vurderingsfremgangsmåten til v. J. Merluzzi et al., Journal of Clinical and Experimental immunology, volum 22, s. 486
(1975). I dette arbeid ble fire forskjellige nivåer av lymfocyt-stimuleringsforsøks-(LSA)aktivitet bestemt for de forbindelser som vurderes, nemlig de som er lik con A alene, de som har større aktivitet enn con A men mindre enn levamisol, den utvalgte standard-forbindelse på området; de som har samme aktivitet som levamisol; og de som har større aktivitet enn levamisol. Forbindelser betraktes som aktive for foreliggende formål dersom de er bedre enn concavalin A.
Foreliggende oppfinnelse illustreres ved hjelp av
følgende eksempler.
Eksempel 1 ( Mellomprodukt A)
Fenetylamin (479 g, 3,96 mol, Eastman Scintillation Grade) ble oppløst i 3 500 ml dietyleter og løsningen ble avkjølt til 0°C. Tørr hydrogenklorid-gass ble boblet gjennom den omrørte løsningen i 10 minutter og de resulterende faststoffer ble frafiltrert. Filtratet ble så avkjølt og hydrogenklorid ble boblet gjennom løsningen i 10 minutter og faststoffene oppsamlet. Denne fremgangsmåte ble gjentatt inntil surgjøring av filtratet med tørt hydrogenklorid ikke ga noe bunnfall. De kombinerte faststoffene ble tørket i luft og så over fosforpentoksyd under vakuum for å gi 514 g (82%) fenetylamin-hydroklorid, smp. 216-218°C.
Fenetylamin-hydroklorid (257 g, 1,63 mol) og ammonium-cyanat (123,6 g, 1,63 mol) ble oppvarmet til 160°C i 340 ml brombenzen under nitrogen. Etter oppvarming i 90 minutter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og så til 5°C. Denne fremgangsmåte ble gjentatt med ytterligere en sats på 257 g fenetylamin-hydroklorid. De kombinerte faststoffene som ble oppnådd ved ovenstående reaksjon ble omrørt i 1,5 1 vann og filtrert. Omkrystallisasjon fra isopropylalkohol ga 261,5 g (45%) N-fenetyl-tiourea, smp. 132-134°C.
Eksempel 2
N-fenetyl-tiourea (225 g, 1,25 mol) og a-bromacetofenon (250 g, 1,25 mol, Aldrich Chem. Co.) i 1500 ml absolutt etanol ble oppvarmet i 2 1/2 timer ved tilbakeløpstemperatur under nitrogen. Etter redusering av løsningsmiddelvolumet med 10% ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og så til 0°C i et isbad. Faststoffene ble avfiltrert, oppløst igjen i 2,5 1 absolutt etanol og oppvarmet tLl tilbakeløp. Løsningsmiddelvolumet ble redusert til 2 1 og reaksjonsblandingen avkjølt til o°C. Denne fremgangsmåte ble gjentatt og etter den andre omkrystallisasjon ble faststoffene oppsamlet og tørket under vakuum over fosforpentoksyd, hvilket ga 365 g (81%) 2-fenetylamino-4-fenyltiazol-hydrobromid, smp. 169-172°C.
Analyse: Beregnet for C17H16N2S.HBr: C, 56,50? H, 4,74| N, 7,68
Funnet: C, 57,36; H, 5,04; N, 7,83.
Eksempel 3
N-fenetyl-tiourea (140 g, 0,779 mol) og desylbromid
(225 g, 0,82 mol, Eastman Chem. Co.) i 833 ml absolutt etanol ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer under nitrogen, idet ytterligere 300 ml absolutt etanol ble tilsatt under reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C, faststoffet frafiltrert, omkrystallisert fra absolutt etanol og tørket over fosforpentoksyd for å gi 281 g (83%) 2-fenetylamino-4,5-difenyltiazol-hydrobromid, smp. 171-174°C.
Analyse: Beregnet for C23H20N2S.HBr: C, 63,14; H, 4,84; N, 6,40
Funnet: C, 62,62; H, 4,82; N, 6,48.
Eksempel 4
N-fenetyl-tiourea (2,0 g, 0,011 mol) og a-brompropiofenon (2,34 g, 0,011 mol, Aldrich chem. Co.) i 10 ml absolutt etanol ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 90 minutter under nitrogen. Etanolen ble så fjernet under vakuum, overskudd etylacetat tilsatt og faststoffene frafiltrert og tørket over fosforpentoksyd. Omkrystallisasjon fra absolutt etanol ga 2,86 g (70%) 5-metyl-2-fenetylamino-4-fenyltiazol-hydrobromid, smp. 172-175°C.
Analyse: Beregnet for C18H18N2S.HBr: C, 57,59; H, 5,10; N, 7,46
Funnet: C, 57,67; H, 5,11; N, 7,39.
Eksempel 5
Ved å følge fremgangsmåtene fra eksemplene 1 og 2 ble hydrohalogenidsaltene av følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 6 ( Mellomprodukt B)
2-tenylamin (30 g, 0,265 mol), Fairfield Chem. Co.) ble oppløst i 400 ml dietyleter og avkjølt til 0°C i et isbad. Tørr hydrogenkloridgass ble boblet gjennom løsningen i 5 minutter.
De resulterende faststoffene ble frafiltrert og tørket over fosforpentoksyd for å gi 26,7 g (61%) 2-tenylamin-hydroklorid,
smp. 186-190°C.
2-tenylamin-hydroklorid (13,35 g, 0,089 mol) og ammoniumtiocyanat (7,4 g, 0,089 mol) i 20 ml brombenzen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og de frafiltrerte faststoffene vasket tre ganger med vann. Omkrystallisasjon fra kloroform og tørking over fosforpentoksyd
ga 5,0 g (33%) N-tenyl-tiourea, smp. 99-l0l°C.
Analyse: Beregnet for CgHgN^: C, 41,83j H, 4,68; N, 16,26
Funnet: C, 41,56; H, 4,58; N, 16,07.
Eksempel 7
N-tenyl-tiourea (2,0 g, 0,0116 mol) og a-bromacetofenon (2,3 g, 0,0116 mol, Aldrich Chem. Co.) i 15 ml absolutt etanol ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 90 minutter under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og etanolen fjernet under vakuum. Ved oppløsning av residuet i varm isopropylalkohol og fortynning med dietyleter ble det dannet en olje. Dietyleteren ble avdekantert, oljen oppløst i en liten mengde etanol og avkjølt. De resulterende faststoffene ble frafiltrert og tørket over fosforpentoksyd, hvorved det ble oppnådd 3,20 g (,78%) 2-tenylamino-4-fenyl-tiazol-hydrobromid, smp. 115-118°c.
Analyse: Beregnet for C14H12N2S2'HBr: C' 47'58; H' 3'71' N» 7'93
Funnet: C, 47,75; H, 3,74; N, 7,90.
Eksempel 8
N-tenyl-tiourea (0,80 g, 0,0046 mol) og a-klor-p-fluor-acetofenon (0,80 g, 0,0046 mol, Aldrich Chem. Co.) i 11 ml absolutt etanol ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur under nitrogen i 90 minutter. Etter avkjøling ble etanolen fjernet under vakuum og faststoffene utgnidd med etanol, filtrert og vakuum-tørket over fosforpentoksyd, hvorved det ble oppnådd 0,848 g (56%) 2-tenylamino-4-(p-fluorfenyl)-tiazol-hydroklorid, smp. 184-187°C.
Analyse: Beregnet for c14HnN2S2F*HCl: C' 51'45s H' 3'70* N< 8»57
Funnet: C, 51,41; H, 3,63; N, 8,39.
Eksempel 9
Ved å følge fremgangsmåtene fra eksemplene 7 og 8 ble hydrohalogenidsaltene av følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 10 ( Mellomprodukt C)
Furfurylamin (25,0 g, 0,257 mol, <p>faltz & Bauer Co.) ble oppløst i 1300 ml dietyleter og avkjølt i et isbad til 0°C. Tørr hydrogenkloridgass ble boblet gjennom løsningen inntil det ikke opptrådte ytterligere utfelling. Faststoffene ble frafiltrert og tørket i vakuum over fosforpentoksyd for å gi 33,46 g (97%) furfurylamin-hydroklorid, smp. 147-149°C.
Furfurylamin-hydroklorid (33,46 g, 0,250 mol) og ammoniumtiocyanat (38,14 g, 0,501 mol) i 71 ml brombenzen ble oppvarmet under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 20 minutter og så avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble blandet med en løsning av 125 ml vann og 100 ml etylacetat og fikk stå ved romtemperatur over natten. Blandingen ble så fortynnet for å gi 500 ml etylacetat og 350 ml vann og det vandige sjiktet fra-skilt. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter filtrering ble det organiske sjiktet inndampet til tørrhet og brombenzen fjernet under vakuum. De resulterende faststoffer ble malt i en morter og støter og de fine partiklene omrørt i dietyleter for å fjerne rester av brombenzen. Faststoffene ble så filtrert, vasket med dietyleter og vakuum-tørket over fosforpentoksyd for å gi 12,06 g (30%) N-furfuryl-tiourea, smp. 80-91°c.
Analyse: Beregnet for CgHglS^OS: C, 46,14? H, 5,16? N, 17,93
Funnet: C, 46,91? H, 4,90? N, 17,57.
Eksempel 11
N-furfuryl-tiourea (0,82 g, 0,005 mol) og a-brompropiofenon (1,07 g, 0,005 mol, Aldrich Chem. Co.) i 11 ml absolutt etanol ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur under nitrogen i
3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi en tykk brun olje, som ble utgnidd med fem 35 ml porsjoner av tilbakeløpende etylacetat. Etylacetatet ble redusert i volum til ca. 25 ml og avkjølt til romtemperatur. De utfelte faststoffene ble frafiltrert, vasket med etylacetat og vakuumtørket over fosforpentoksyd for å gi 0,585 g (33%) 2-furfurylamino-5-metyl-4-fenyl-tiazol-hydrobromid, smp. 150-153°C. Analyse: Beregnet for <C1>5<H>14<N>2OS.HBr: C, 51,29; H, 4,30; N, 7,97
Funnet: C, 51,97; H, 4,47; N, 8,42.
Eksempel 12
Ved å følge fremgangsmåtene fra eksemplene 10 og 11 ble hydrohalogenidsaltene av følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 13 ( Mellomprodukt D)
Difenylmetylamin (25,0 g, 0,136 mol, Matheson, Coleman
& Bell Co.) ble oppløst i 660 ml dietyleter og avkjølt til 0°C. Tørr hydrogenkloridgass ble boblet gjennom løsningen i 10 minutter, under hvilken tid ytterligere 300 ml dietyleter ble tilsatt til blandingen. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og vakuumtørket over fosforpentoksyd for å gi 28,3 g (95%) difenylmetylamin-hydroklorid, smp. 303-3l0°C (spaltes).
Difenylmetylamin-hydroklorid (28,3 g, 0,129 mol) og ammoniumtiocyanat (9,81 g, 0,129 mol) i 37 ml brombenzen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur under nitrogen i 3 1/2 timer og så avkjølt til romtemperatur. Faststoffene ble frafiltrert og utgnidd to ganger med 200 ml vann. Faststoffene ble så oppløst i 850 ml etanol, filtrert og inndampet til et volum på ca. 3 50 ml. Etter avkjøling ble faststoffene frafiltrert, vasket med etanol
og vakuumtørket over fosforpentoksyd for å gi 14,72 g (56%) N,N' - bis-(difenylmetyl)tiourea, smp. 216-217,5°C.
Analyse: Beregnet for C27<H>24<N>2<S:> C, 79,37; H, 5,92; N, 6,86
Funnet: C, 79,84; H, 6,05; N, 6,93.
Eksempel 14
N,N<1->bis-(difenylmetyl)tiourea (1,21 g, 0,005 mol) og desylklorid (1,21 g, 0,005 mol, Aldrich chem. Co.) i 11 ml absolutt etanol ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur under nitrogen i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, og den resulterende olje ble blandet med ca. 40 ml dietyleter. Faststoffene ble frafiltrert, avkjølt med dietyleter og vakuumtørket over fosforpentoksyd for å gi 1,01 g (75%) 4,5-difenyl-2-difenylmetylamino-tiazol-hydroklorid, smp. 195-198°C. Analyse: Beregnet for C2qH22<N>2<S.H>Cl: C, 73,91; H, 5,09; N, 6,16
Funnet: C, 73,12; H, 5,28; N, 6,06.
Eksempel 15
Ved å følge fremgangsmåtene fra eksemplene 13 og 14 ble 4-fenyl-2-difenylmetylamino-tiazol-hydrobromid fremstilt, smp. 166-168°c.
Eksempel 16 ( Mellomprodukt E)
N-fenyletylendiamin (25 g, 0,184 mol, Aldrich Chem. co.) ble oppløst i dietyleter, avkjølt til 0°C og tørr hydrogenklorid-gass boblet gjennom løsningen inntil det ikke oppsto mer bunnfall. De frafiltrerte faststoffene ble tørket over fosforpentoksyd for
å gi 31,2 g (98%) N-fenyletylendiamin-hydroklorid.
N-fenyletylendiamin-hydroklorid (31,2 g, 0,149 mol) og ammoniumtiocyanat (11,3 g, 0,149 mol) i 31 ml brombenzen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur under nitrogen i 2 timer. Etter avkjøling ble de resulterende faststoffer frafiltrert og brom-benzenet fjernet fra filtratet under vakuum. De resulterende faststoffer ble omrørt i 250 ml vann, filtrert og oppløst i varm isopropylalkohol. Etter avkjøling ble faststoffene frafiltrert og tørket over fosforpentoksyd for å gi 2,8 g (8%) N-(2<1->anilino-etyl)-tiourea, smp. 13 7-140°C.
Analyse: Beregnet for CgH13N3S: C, 55,35; H, 6,71; N, 21,52
Funnet: C, 55,64; H, 6,75; N, 21,03.
Eksempel 17
N-(2'-anilinoetyl)-tiourea (0,90 g, 0,0046 mol) og a-bromacetofenon (0,92 g, 0,0046 mol, Aldrich chem. co.) i 6 ml absolutt etanol ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 2 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble løsningsmidlet fjernet under vakuum. Den resulterende olje ble oppløst i varm isopropylalkohol, filtrert og avkjølt. Faststoffene ble frafiltrert og tørket over fosforpentoksyd for å gi 1,25 g (73,5%) 2-(2'-anilinoetylamino)-4-fenyl-tiazol, smp. 161-165°C.
Analyse: Beregnet for C17H17N3S.HBr: C, 54,24; H, 4,82; N, 11,16
Funnet: C, 54,51;. H, 4,59, N, 11,02.
Eksempel 18
Ved å følge fremgangsmåtene fra eksemplene 16 og 17 ble hydrohalogenidsaltene av følgende forbindelser fremstilt:
Den immunregulerende aktivitet for aminotiazolene som er beskrevet i eksemplene 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 , 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20 og 21 ble vurdert ved å bestemme deres evne til å stimulere, in vitro, lymfocytveksten av murin-tymus-celler som ble dyrket i nærvær av concavalin A (con A) ved å anvende frem-gangsmåten til v. J. Merluzzi et al., slik den i hovedsak er beskrevet i journal of clinical and Experimental immunology, vol. 22, s. 486 (1975). Cellene ble oppnådd fra,c57Bl/6 hanmus med alder fra 6-8 uker, kjøpt fra Jackson Laboratories i Bar Harbor, Maine og con A ble oppnådd fra Sigma Chemicals i St. Louis, Missouri. Hver cellekultur (bestående av 0,10 ml lagerløsning av tymusceller, 0,05 ml con A-lagerløsning og 0,05 ml medisin-løsning) ble fremstilt i fire like deler og cellevekst ble målt etter 48 timers inkubering ved 3 7°C, ved å pulsere hver kultur med H-tymidin (0,01 ml med spesifikk aktivitet 1,9 C/mM, oppnådd fra Schwarz-Mann, inc. Orangeburg, N.Y.) og så bestemme inn-blandingen av <3>H-tymidin i cellulær desoksyribonukleinsyre (DNA) med en fastlegning av radioaktivitet ved å bruke en væskeformig gnist-teller. Resultatene som ble oppnådd på denne måte ut-trykkes kvantitativt ved gjennomsnittstelling pr. minutt (cpm)
av H-tymidin innblandet ved det medisin-nivå som har maksimal aktivitet i de fire parallelle cellekulturene. Disse fire parallell-bestemmelser anvendes ved åtte forskjellige medisin-konsentrasjoner i området 0,02 til 50^ig/ml. Den høyest oppnådde cpm-verdi anvendes i scorings-systemet. på denne basis ble det etablert fire forskjellige aktivitetsnivåer i det foreliggende lymfocytt-stimuleringsforsøk (LSA) og disse defineres på den heretter angitte måte, nemlig ved at de nivåer som er lik con A alene (6000 i 300 cpm) ble gitt en negativ verdi eller score på null; de som er bedre enn con A-aktivitet men dårligere enn levamisol (10000 700 cpm) ble gitt verdien +; mens de som var lik levamisol (22000 900 cpm) ble gitt scoren ++ og de med større aktivitet enn levamisol (27000 1000 cpm) ble gitt scoren +++. LSA-aktiviteten for forbindelsene beskrevet i ovenstående eksempler var +++ i hvert tilfelle.
Den anti-inflammatoriske aktivitet for aminotiazolene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved å bruke den carragen-induserte rottefot-standard-ødemtesten i hovedsak ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av C. A. Winter et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, vol. 111,
s. 544 (1962). Forbindelsene ble administrert oralt i form av de tidligere omtalte hydrohalogenidsaltene i en doseringsmengde på
33 mg/kg. De resultater som ble oppnådd på denne måte er angitt
i tabellen nedenfor uttrykt som prosent inhibering av ødem-dannelse som hver testforbindelse forårsaker, sammenlignet med kontrollprøven uten medisin (d.v.s. vandig løsning uten noen forbindelse ) .

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen: hvor R., er • -(CH2)2-X, -CH2-CH2-NH-X eller -(CH^Y, hvor X er fenyl eller monosubstituert fenyl, idet nevnte substituent er alkyl med 1 til 3 karbonatomer, hydroksy, alkoksy med 1 til 3 karbonatomer, klor, brom eller fluor; Y er tienyl, monosubstituert tienyl, furyl eller monosubstituert furyl, idet nevnte substituent er alkyl med 1 til 3 karbonatomer, klor, brom eller fluor; m er 1 eller 2; R2 er fenyl, tienyl eller monosubstituert fenyl, idet nevnte substituent er alkyl med 1 til 3 karbonatomer, hydroksy, alkoksy med 1 til 3 karbonatomer, klor, brom eller fluor; og R-j er hydrogen, alkyl med 1 til 3 karbonatomer, fenyl eller monosubstituert fenyl, idet nevnte substituent er alkyl med 1 til 3 karbonatomer, alkoksy med 1 til 3 karbonatomer, brom, klor eller fluor, karakterisert ved at en passende substi tuert N-aralkyltiourea med formelen eller om ønskelig når R^ er < en bis-substituert N-aralkyltiourea med formelen hvor R^ og X er som definert tidligere, omsettes med en a-halogen-karbonyl-forbindelse med formelen R^OCHfZjR^, hvor R2 og R^ er som definert tidligere og Z er halogen, og om ønskelig omdanne forbindelsen med formel I til et farma-søytisk godtagbart syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes forbindelser der R^ er -(CH2)2~<fe>nyl, R2 er fenyl og R^ er hydrogen.
NO791831A 1978-06-02 1979-06-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminotiazoler. NO150760C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91183078A 1978-06-02 1978-06-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO791831L NO791831L (no) 1979-12-04
NO150760B true NO150760B (no) 1984-09-03
NO150760C NO150760C (no) 1984-12-12

Family

ID=25430923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791831A NO150760C (no) 1978-06-02 1979-06-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminotiazoler.

Country Status (36)

Country Link
JP (1) JPS5936988B2 (no)
AR (1) AR226285A1 (no)
AT (1) AT373248B (no)
AU (1) AU511242B2 (no)
BE (1) BE876732A (no)
CA (1) CA1117949A (no)
CH (1) CH639653A5 (no)
CS (1) CS216927B2 (no)
DD (1) DD144055A5 (no)
DE (1) DE2922523C2 (no)
DK (1) DK150068C (no)
EG (1) EG14354A (no)
ES (1) ES481220A1 (no)
FI (1) FI68820C (no)
FR (1) FR2427333A1 (no)
GB (1) GB2022085B (no)
GR (1) GR73142B (no)
HK (1) HK66487A (no)
HU (1) HU180045B (no)
IE (1) IE48426B1 (no)
IL (1) IL57450A (no)
IT (1) IT1121238B (no)
KE (1) KE3459A (no)
LU (1) LU81349A1 (no)
MY (1) MY8500318A (no)
NL (1) NL178421C (no)
NO (1) NO150760C (no)
NZ (1) NZ190623A (no)
PH (1) PH17020A (no)
PL (1) PL117515B1 (no)
PT (1) PT69718A (no)
SE (1) SE438333B (no)
SG (1) SG56184G (no)
SU (1) SU843746A3 (no)
YU (1) YU40997B (no)
ZA (1) ZA792729B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1982001481A1 (en) * 1980-10-24 1982-05-13 Ronald P Hansen Dust mitigation system
DE3264595D1 (en) * 1981-01-08 1985-08-14 Mitsui Toatsu Chemicals N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same
JPS57136579A (en) * 1981-01-21 1982-08-23 Mitsui Toatsu Chem Inc Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same
JPS57116067A (en) * 1981-01-12 1982-07-19 Sankyo Kagaku Kk Novel 8-quinolinesulfonyl derivative, its synthesis and use
WO1982002386A1 (en) * 1981-01-13 1982-07-22 Sakano Isao Aminothiazole derivatives,process for their preparation,and medicinal composition containing same
EP0069154B1 (en) * 1981-01-13 1986-10-15 Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki Kaisha Novel thiazole compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing same
JPS57154175A (en) * 1981-03-16 1982-09-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 2-thiazoleamine derivative, its preparation, and drug composition comprising it
DE3227329A1 (de) * 1982-07-22 1984-01-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von 2-n,n-disubstituierten aminothiazolen
WO1986003203A1 (fr) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Derives de thienylthiazole
FR2581063B1 (fr) * 1985-04-30 1987-07-17 Chauvin Blache Lab Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS63152368A (ja) * 1986-06-03 1988-06-24 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なアミノアゾ−ル誘導体およびその酸付加塩
JPH075579B2 (ja) * 1986-09-01 1995-01-25 吉富製薬株式会社 アミノチアゾ−ル化合物
JPH0753666B2 (ja) * 1987-09-14 1995-06-07 久光製薬株式会社 置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤
US5463524A (en) * 1989-08-10 1995-10-31 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Producing electrosuspensions
EP0592664B1 (en) * 1991-03-07 2000-07-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Derivatives of diphenylthiazole with antiinflammatory activity
FR2692893B1 (fr) * 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH10504542A (ja) * 1994-07-27 1998-05-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の置換チアゾール化合物
FR2754258B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP2003525291A (ja) * 2000-03-01 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ２，４−二置換チアゾリル誘導体
EP1423113A4 (en) * 2001-08-13 2007-04-18 Phenex Pharmaceuticals Ag NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
WO2003027101A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl pyrroles and 3-pyridyl pyrazoles as c17,20 lyase inhibitors
DE60328161D1 (de) 2002-01-11 2009-08-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Aminoalkoholderivat oder phosphonsäurederivat und diese enthaltende medizinische zusammensetzung
EP1555264A1 (en) * 2004-01-15 2005-07-20 Sireen AG Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase.
WO2005079788A1 (ja) 2004-02-24 2005-09-01 Sankyo Company, Limited アミノアルコール化合物
KR20080019213A (ko) 2005-05-09 2008-03-03 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 티아졸 화합물 및 그 사용방법
EP1981884B1 (en) 2006-01-18 2012-06-13 Amgen, Inc Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors
WO2009011880A2 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
WO2009011871A2 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
WO2012170951A2 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2012170931A2 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2013059677A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN110590785B (zh) * 2019-09-23 2021-02-02 武汉大学 一种氨基噻唑类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3458526A (en) * 1966-09-26 1969-07-29 Upjohn Co Certain 2-amino-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
DK177679A (da) 1979-12-03
YU128879A (en) 1982-10-31
ES481220A1 (es) 1980-09-01
GB2022085B (en) 1983-01-12
NZ190623A (en) 1984-07-06
JPS54160369A (en) 1979-12-19
NO150760C (no) 1984-12-12
FI791754A7 (fi) 1979-11-26
CH639653A5 (fr) 1983-11-30
SG56184G (en) 1985-03-08
AU4763479A (en) 1979-12-06
IL57450A0 (en) 1979-09-30
NL7904337A (nl) 1979-12-04
BE876732A (fr) 1979-12-03
SE7904798L (sv) 1979-12-03
EG14354A (en) 1984-06-30
AU511242B2 (en) 1980-08-07
PL117515B1 (en) 1981-08-31
PT69718A (en) 1979-07-01
FI68820B (fi) 1985-07-31
LU81349A1 (fr) 1979-12-07
JPS5936988B2 (ja) 1984-09-06
GR73142B (no) 1984-02-09
IE791069L (en) 1979-12-02
SE438333B (sv) 1985-04-15
IE48426B1 (en) 1985-01-23
NO791831L (no) 1979-12-04
KE3459A (en) 1984-10-12
NL178421C (nl) 1986-03-17
PH17020A (en) 1984-05-11
NL178421B (nl) 1985-10-16
DK150068C (da) 1987-06-29
IT1121238B (it) 1986-03-26
AR226285A1 (es) 1982-06-30
PL216030A1 (no) 1980-03-10
HU180045B (en) 1983-01-28
IT7923228A0 (it) 1979-06-01
DD144055A5 (de) 1980-09-24
ATA401679A (de) 1983-05-15
YU40997B (en) 1986-10-31
FR2427333A1 (fr) 1979-12-28
IL57450A (en) 1982-11-30
CS216927B2 (en) 1982-12-31
DE2922523C2 (de) 1982-10-21
FI68820C (fi) 1985-11-11
FR2427333B1 (no) 1983-05-20
MY8500318A (en) 1985-12-31
HK66487A (en) 1987-09-25
ZA792729B (en) 1981-03-25
DK150068B (da) 1986-12-01
SU843746A3 (ru) 1981-06-30
CA1117949A (en) 1982-02-09
GB2022085A (en) 1979-12-12
DE2922523A1 (de) 1979-12-06
AT373248B (de) 1983-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO150760B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminotiazoler
US4390701A (en) 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
US4174397A (en) Thiazolidine derivatives
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
US4307106A (en) Aminothiazoles
US4435396A (en) Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor
EP0005070A2 (en) N-(2-thiazolyl)amides and their use as anti-inflammatory and immunoregulatory agents
US3632587A (en) Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates
US4522943A (en) Chemical compounds
US4395553A (en) Chemical compounds
JPS5849548B2 (ja) ピリミジン化合物誘導体の製造法
EP0186915B1 (en) Novel allylic amines
NO162017B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-aryl-alfa-pyridylalkansyrederivater.
US4772704A (en) 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
NO152214B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cyano-n`-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio)etyl-n&#34;-alknylguanidiner
US3881019A (en) O-Mercapto-benzamides as hypoglycemia agents
IE853326L (en) Allylic amines
HUT62004A (en) Process for producing new piperazinoalkyl benzoxazine and thiazine derivatives with heterocyclic substituent, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
NO123720B (no)
KR820000848B1 (ko) 아미노 티아졸류의 제조방법
NO881280L (no) Nye tieno-imidazo(2,1-b)tiazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytiske preparater som inneholder dem.
GB2147899A (en) Chemical intermediates derived from cyclobutene
JPH01265024A (ja) ２―ピリジル酢酸誘導体およびそれを含む医薬