NO123720B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO123720B NO123720B NO1264/68A NO126468A NO123720B NO 123720 B NO123720 B NO 123720B NO 1264/68 A NO1264/68 A NO 1264/68A NO 126468 A NO126468 A NO 126468A NO 123720 B NO123720 B NO 123720B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chlorine
- benzyloxy
- benzamides
- radical
- mixture
- Prior art date
Links
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 1,4$l^{2}-oxazinane Chemical compound C1COCC[N]1 CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 10
- -1 alkylamino radical Chemical class 0.000 description 10
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BELMZDGADRSOPN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 BELMZDGADRSOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBBKZRNYWYWHGR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-phenylmethoxybenzoyl chloride Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C(=O)Cl)C=C(C=C1Cl)Cl PBBKZRNYWYWHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 2
- HHEKNWQXFVOUNJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound NCCN1CCCC1=O HHEKNWQXFVOUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMFCMIRCRKQLRO-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylbutan-1-amine Chemical compound CCC(CN)N1CCCC1 WMFCMIRCRKQLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIUMYUMHDNMHOE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-[(4-chlorophenyl)methoxy]benzoyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(COC2=C(C(=O)Cl)C=C(C=C2Cl)Cl)C=C1 QIUMYUMHDNMHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHCYKGCMPCBBA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-phenylmethoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 NSHCYKGCMPCBBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJBUBVMOTCYBPX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OC KJBUBVMOTCYBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVSXVVJPFIZJAT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-phenylmethoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 BVSXVVJPFIZJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000223503 Platysma Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N cocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H]([NH+]2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N 0.000 description 1
- 229960003771 cocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000431 third toe Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte ved fremstilling
av terapeutisk aktive'substituerte
2-arylalkoxy-benzamider.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av lokal-anestetisk aktive, substituerte 2-arylalkyloxy-benzamider av den generelle formel:
hvor
A er et mono- eller di-lavere-alkylaminoradikal/ et morfolino-radikal eller et heterocyklisk radikal av en av formlene:
hvor m er 1 eller 2, og R er et alkyl-radikal med fra 1 til 5 carbonatomer,
X er et hydrogen-, klor- eller bromatom,
Y er et hydrogenatom eller en aminogruppe,
Z er et klor- eller bromatom,
W er et hydrogen-, klor- eller bromatom og
n og k hver er 1 eller 2,
samt i farmakologisk henseende akseptable syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter av disse benzamider.
De ovenfor beskrevne 2-arylalkyloxy-benzamider og deres syre-addis jonssalter og kvartære ammoniumsalter er nye forbindelser.
De nye forbindelser fremstilles ved at et 2-arylalkyloxy-benzoesyrederivat av den generelle formel: hvor B er klor eller en alkoxygruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, og W, X, Y, Z og k har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin av formelen:
hvor A og n har de ovenfor angitte betydninger.
Mineralsyrer (saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, osv.) og organiske syrer (eddiksyre, oxalsyre, vinsyre, methansulfonsyre, osv.) gir salter med de erholdte benzamider.
De kvartære ammoniumsalter fremstilles ved at benzamidene omsettes' med et alkyleringsmiddel (methylbromid, ethyljodid, methyl-p-toluen-sulfonat, osv.).
Fra norsk patent nr. 108.018 og fransk till-eggspatent nr. 85.707 er det kjent å fremstille beslektede benzamider som utviser terapeutisk aktivitet. Ifolge disse patentskrifter utviser disse N-(tert.aminoalkyl)-benzamider en sterk anti-emetlsk aktivitet, og
i tillegg en meget begrenset lokal-anestetisk aktivitet.
Folgende tabell viser en utforelse av den kjente Regnier-tésten, hvor den lokal-anestetiske aktivitet til de kjente forbindelser, representert ved N-(diethylaminoethyl)-2-methoxy-3,5-dlklor-benzamid er sammenlignet med de nye forbindelser ifolge oppfinnelsen, samt fio!cain, som er et velkjent lokal-anestetisk middel. Ingen av de forbindelser som omtales i de ovenfor nevnte patentskrifter, utviser en lokalanestetisk aktivitet .som er bedre enn aktiviteten av coaain.
De substituerte 2-arylalkyloxy-benzamider er blitt testet for bestemmelse av deres terapeutiske aktivitet.
Den letale dose LD^Q, bestemt på mus og ratter, viste seg å være forlikelig med terapeutisk anvendelse og er angitt for flere av de nye forbindelser i -de folgende tabeller.:
Til sammenligning er de tilsvarende LD-^Q-verdier målt på rotter, ved tilsvarende forsok med kokain, som folger: LD50 I.V.. = 17,5
LD^0 I.P. = 70
LD^0 S.C. = 100 (HERTZ, Arch. -exp. path.
158-P368-U930).
Toxisiteten "til de forbindelser som omtales i de ovenfor nevnte patentskrifter, ligger ved intravenos administrering på mus innen området LD^Q : 17-^0 mg/kg.
De lokal-anestetiske egenskaper av de nye benzamider gikk frem av de forskjellige tester som er beskrevet nedenfor. 1. Lokal overflate-anestesi ble bestemt ved hjelp av Regnier-metoden, som består i å studere hemningen av den oculopalpebrale refleks på byets hornhinne hos kaniner.
Idet en gruppe på 10 kaniner ble studert, tile graden av anestesi oppnådd etter inndrypning i byet av 11 dråper av en vandig opplbsning av det testede produkt sammenlignet med den som ble oppnådd med to vandige opplosninger av cocainhydroklorid i forskjellige konsentrasjoner. Eksperimentet utfores ved vekselforsbk med. en ukes intervaller.
Resultatene som er oppfort i de nedenstående tabeller, er gitt..som eksempler. Det midlere antall slag på hornhinnen pr. time med et grovt hår, som ikke gir noen reaksjon, gir et mål på graden av anestesi. Et antall på 1300 svarer til fullstendig anestesi i
60 minutter. Et antall på 13 tilsvarer fravær av anestesi.
Av disse resultater kan man bedbmme disse to forbindelsers evne til å frembringe lokal-anestesi sammenlignet med cocain. 2. Anestesi av små blodkar ble frembragt ved intramuskulær injeksjon av produktet som skulle testes, i kapslingen rundt en rottes ischiasnerve. Kriteriet på anestesi er at rotten ikke trekker til seg bakfoten når den mellomste tå klypes med en kjevelos Pean-tang.
Tre grupper å 10 voksne rotter behandles med okende konsentrasjoner av det Pean-frembringende middel som skal studeres. I hver gruppe bestemmes den prosentvise.andel av dyrene som ikke re-agerer på klypningen i foten, hvilket muliggjor bestemmelse av den effektive anestetiske, dose 50. Forsokene ble utfort med to av de nye forbindelser i sammenligning med xylocain.
Av disse resultater kan man bedomme disse to forbindelsers evne til å frembringe lokalanestesi sammenlignet med xylocain. 3. Bestemmelsen av anestesi ved infiltrering utfores-ved intra-dermisk injeksjon i ryggpartiet av marsvin. Kriteriet på anestesi er hemning av platysma tremor frembragt ved stikning med en nål. Intradermiske injeksjoner av 0,2 ml opplosning av okende konsentrasjoner av produktene som skal studeres, ble utfort på grupper å 10 marsvin. Graden av anestesi bestemmes i sammenligning med procain.
De eksperimentelle resultater ble bekreftet' klinisk ved administrering av produktene fremstilt ifolge oppfinnelsen, i form av tab-letter, kapsler, salver eller aerosoler inneholdende et i farmakologisk henseende akseptabelt salt derav.
De folgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser.
Eksempel 1
N-( diethylaminoethyl) - 2- benzyloxy-^- amino- 5- klorbenzamid
82 g (0,2^5 mol) methyl-2-benzyloxy-lf-acetamino-5-klorbenzoat,^^ 2>+6 ml ethylenglycol og 87 g (0,2<>>+5 mol x 3) diethylaminoethylamin, anbringes i en 1-liters rundkolbe forsynt med en rorer og en tilbake-lopskondensator. Blandingen oppvarmes i et oljebad ved 120°C i h, 5 timer. 2h6 ml 2,5 N soda, som på forhånd er oppvarmet til en temperatur fra 90° til 95°C, tilsettes deretter til opplosningen, og blandingen kokes med tilbakelopskjbling i 1 time. Etter avkjbling tilsettes h00 ml vann. Det dannede benzamid krystalliserer. Det fra-fil treres, vaskes med vann og lufttbrres. Det omkrystalliseres deretter med 13<*>+ ml benzen. Det erholdte N-(diethylaminoethyl) -2-benzyloxy-<!>+-amino-5-klorbenzamid fåes i form av hvite krystaller med smeltepunkt 95°C.
Eksempel 2
N-( diethylaminoethyl)- 2- benzyloxy- 3. 5- diklorbenzamid
129 g (0,36 mol x 3) thionylklorid og 53,5 g (0,10 mol) 2-benzyloxy-3,5-diklorbenzoesyre anbringes i en 500 ml rundkolbe som er forsynt med en tilbakelbpskjbler.
Blandingen oppvarmes i et vannbad inntil reagensene er opplost (2 timer og k$ minutter). Blandingen kjoles deretter, og den annen halvpart av 2-benzyloxy-3,5-diklorbenzoesyren tilsettes. Blandingen oppvarmes ved en temperatur mellom ^0° og <t>f5°C i 2 timer og deretter ved 70°C i ytterligere 2 timer. Overskuddet av thionylklorid avdestilleres. Det erholdes 115 g 2-benzyloxy-3,5-diklorbenzoyl-klorid.
<*>+3 g (0,365 mol) diethylaminoethylamin opplost i 110 ml methylethylketon anbringes i en 1-liters rundkolbe forsynt med en rbrer,
et termometer og en dråpetrakt. Mens temperaturen av rundkolbens innhold holdes mellom 0° og 5°C, tilsettes syrekloridet opplost i 90 ml methylethylketon dråpevis under omrbring.
For fremstilling av oxalatet av det erholdte N-(diethylaminoethyl)-2-benzyloxy-3,5-diklorbenzamid tilsettes 500 ml vann og 37 ml 20 %- ig ammoniakk. Basen ekstraheres med methylenklorid. Den tar-res over kaliumcarbonat., og opplbsningsmidlet avdestilleres i et vannbad. De 70 g (0,1775 mol) som erholdes av basen, opploses deretter i 250 ml absolutt alkohol, og 19 g oxalsyre (0,1775 mol + 20% overskudd) tilsettes. N-(diethylaminoethyl)-2-benzyloxy-3,5-diklorbenzamid-oxalat krystalliserer. Det frafiltreres, vaskes på
.-et filter med alkohol og torres. Produktet er et hvitt fast stoff
med smeltepunkt 7,+°C.
Eksempel 3
N-( morfolinoethyl)- 2- benzyloxy- V- amino- 5- klorbenzamid
<*>+8 g (0,lMf mol) methyl-2-benzyloxy-<1>+-acetamino-5-klorbenzoat, 150 ml ethylenglycol og 56 g (0,lVf mol x" 3) morfolinoethylamin anbringes i en 1-liters rundkolbe forsynt med en tilbakelbpskjoler. Blandingen oppvarmes i et oljebad ved 120°C i omtrent 10 timer. 150 ml 2,5 W soda, som på forhånd er oppvarmet til 95°C, tilsettes deretter, og blandingen kokes med tilbakelopskjoling i 1 time. Etter kjoling tilsettes 150 ml vann. Det dannede benzamid frafiltreres, vaskes med 200 ml vann og torres. Det erholdes 36 g N-(morfolinoethyl)-2-benzyloxy-1+-amino-5-klorbenzamid med smeltepunkt 155°C.
Eksempel *+
N-( l- ethyl- 2- pyrrolidylmethyl)- 2- benzyloxy- 3. 5- diklorbenzamid
2-benzyloxy-3,5-diklorbenzoylklorid fremstilles som angitt i
eksempel 2.
21 g (0,158 mol) l-ethyl-2-aminoethyl-pyrrolidin opplost i
h0 ml methylethylketon anbringes i en 500 ml rundkolbe fasynt med en rorer, et termometer og en dråpetrakt. Mens temperaturen av rundkolbens innhold holdes mellom 0° og 5°C tilsettes 50 g (0,158
mol) syreklorid opplost i 30 ml methylethylketon dråpevis under omroring. Etter fullfort tilsetning fortsettes omroringen i ytterligere 3 timer, mens temperaturen tillates å stige. Blandingen fortynnes med '+00 ml vann, og methylethylketonet avdestilleres.
Den erholdte opplosning filtreres med 2 g benkull. Basen ut-felles med ammoniakk og ekstraheres med methylenklorid» Det organiske skikt torres over kaliumcarbonat. Methylenkloridet avdestilleres i et vannbad inntil konstant vekt. Det erholdte produkt, N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-benzyloxy-3,5-diklorbenzamid, fåes
i form av hvite krystaller med smeltepunkt 7'+°C
Eksempel 5
N-( diethylaminoethyl)- 2-( p- klor- benzyloxy)- 3« 5- diklorbenzamid
16 g diethylaminoethylamin opplost i ^0 ml methylethylketon anbringes i en ^,5-liters 3-halset rundkolbe forsynt med rorer, termometer og dråpetrakt.
Mens temperaturen av rundkolbens innhold holdes mellom 0° og 5°C tilsettes 1+8 g 2-(p-klorbenzyloxy) -3,5-diklorbenzoylklorid opplost i 100 ml methylethylketon dråpevis og under omroring.
Omroringen utfores i 2 timer ved omgivelsenes temperatur, og blandingen tillates å stå natten over ved +■ <!>+°C. Det erholdte produkt frafiltreres, tritureres med aceton og torres ved 50°C. Det erholdes ^5 g N-(diethylaminoethyl)-2-(p-klor-benzyloxy)-3,5-diklorbenzamid. Utbytte: 70,5$. Smeltepunkt: 136 - 1<*>+0°C.
Eksempel 6
N-( diethylaminoethyl)- 2- fenethyloxy- 3 - 5- diklorbenzamid
15 g diethylaminoethylamin opploses i 30 ml methylethylketon i en 500 ml rundkolbe. <*>+l g 2-fenethyloxy-3,5-diklorbenzoylklorid opplost i 32 ml methylketon tilsettes dråpevis, idet temperaturen holdes mellom 0° og 50°C.
Blandingen tillates igjen å anta omgivelsenes temperatur, mens omroringen opprettholdes. Den tillates deretter å stå natten over ved + h°C, hvoretter det tilsettes 185 ml vann og methylethylketonet avdestilleres.
Den erholdte opplosning filtreres med 3 g benkull. Basen ut-felles ved tilsetning av ammoniakk og ekstrahering med methylen-. klorid. Det organiske skikt torres over kaliumcarbonat. Methylenkloridet avdestilleres i et vannbad, idet operasjonen avsluttes under vakuum. Det erholdte *+0 g N-(diethylaminoethyl)-2-fenethyloxy-3 15-diklorbenzamid. Utbytte: 78,7$.
Citratet oppnåes ved at man opploser 25 g (0,1 mol + 10% overskudd) sitronsyre i 200 ml varm isopropanol og til denne opplosning tilsetter de h0 g base opplost i 80 ml isopropanol. Blandingen tillates å stå natten over ved +1+°C, hvorved citratet utkrystalli-serer. Det frafiltreres, vaskes med iskald propanol pg torres. Det erholdes 50 g N-(diethylaminoethyl)-2-fenethyloxy-3,5-diklorbenzamid. Utbytte: 85^. Smeltepunkt: 87°C.
Eksempel 7
N-( pyrrolidylethyl) - 2- benzyloxy-^+- amino- 5- brombenzamid
I en en-liters rundkolbe, utstyrt med omroring, et termometer og tilbakelopskjoler, innfores 73 g methyl-2-benzyloxy-M—acetamino-5-brombenzoat lost i 220 ml ethylenglycol, og deretter 67 g pyrro-lidonethylamin.
Blandingen oppvarmes under omroring til 120°C i lopet av
h 1/2 time. Blandingen blir sort-. Deretter tilsettes, uten kjbling, 250 ml 0,5 N soda. Blandingen reflukseres i en time. Blandingen fortynnes meti k00 ml vann og avkjbl-es. Det faste bunnfall samles og torkes ved 50°C. Etter omkrystallisasjon med k0 g absolutt alkohol, erholdes krystaller som smelter ved l<t>fO°C.
Eksempel 8
N-( piperidinoethyl)- 2- benzyloxy- V- amino- 5- brombenzamid
I en en-liters rundkolbe, utstyrt med en tilbakelbpskjoler, en mekanisk omrbringsanordning og -et termometer, innfores 80 g meth<y>l-2-benz<y>lox<y>-1f-acetamino-5-brombenzoat lost i 250 ml ethylenglycol, og 8l _g piperidinethylamin.
Blandingen oppvarmes til 120°C i lopet av k 1/2 time og tilsettes 250 ml 2,5 N soda. Blandingen kokes under tilbakelbpskjoling i en time, og avkjbles. h- 00 ml vann tilsettes og produktet krystal-liseres. Krystallene vaskes og torkes. Smeltepunkt 133°C (utbytte 62, h %).
Eksempel 9
N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-para-klorbenzyloxy-3,5-diklorbenzamid
Ved anvendelse av fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 7, erholdes N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-para-klorbenzyloxy-3,5-diklorbenzamid, med smeltepunkt 70°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-arylalkoxy-benzamider av den generelle formel:hvor A er et mono- eller di-laverealkylaminoradikal, et morfolino-radikal eller et heterocyklisk radikal av en av formlene:hvor ra er 1 eller 2, og R er et alkylradikal med fra 1 til 5 carbonatomer,X er et hydrogen-, klor- eller bromatom,Y er et hydrogenatom eller en aminogruppe,Z er et klor- eller bromatom,W er et hydrogen-, klor- eller bromatom, ogn og k hver er 1 eller 2,samt i farmakologisk henseende akseptable syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter av disse benzamider, karakterisert ved at et 2-arylalkoxy-benzoesyre-derivat av formelen:hvor B er klor eller en alkoxygruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, og W, X, Y, Z og k har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin av formelen:hvor A og n har de ovenfor angitte betydninger, og hvoretter den erholdte forbindelse om bnskes overfores til et i farmakologisk henseende akseptabelt syreaddisjonssalt eller kvartært ammoniumsalt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR101328A FR6209M (no) | 1967-04-03 | 1967-04-03 | |
FR111808A FR1535586A (fr) | 1967-04-03 | 1967-06-23 | Nouveaux 2-benzyloxy benzamides et leur procédé de préparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO123720B true NO123720B (no) | 1972-01-03 |
Family
ID=26175282
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO1264/68A NO123720B (no) | 1967-04-03 | 1968-04-02 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3594417A (no) |
BE (1) | BE711602A (no) |
BG (1) | BG15876A3 (no) |
CH (1) | CH487120A (no) |
CS (1) | CS156416B2 (no) |
DE (1) | DE1695835C3 (no) |
DK (1) | DK124944B (no) |
ES (1) | ES351470A1 (no) |
FI (1) | FI48182C (no) |
FR (2) | FR6209M (no) |
GB (1) | GB1187514A (no) |
IE (1) | IE31997B1 (no) |
IL (1) | IL29694A (no) |
MC (1) | MC706A1 (no) |
NL (1) | NL139237B (no) |
NO (1) | NO123720B (no) |
OA (1) | OA02773A (no) |
SE (1) | SE372008B (no) |
YU (1) | YU32538B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3900481A (en) * | 1974-04-01 | 1975-08-19 | Riker Laboratories Inc | Derivatives of pyrrolidine and piperidine |
US4005209A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-25 | Riker Laboratories, Inc. | Antiarrhythmic method utilizing fluoroalkoxy-N-piperidyl and pyridyl benzamides |
US5240957A (en) * | 1984-01-31 | 1993-08-31 | Astra Lakemedel Akteibolag | Oxysalicylamido derivatives |
US5011992A (en) * | 1984-06-28 | 1991-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
-
1967
- 1967-04-03 FR FR101328A patent/FR6209M/fr not_active Expired
- 1967-06-23 FR FR111808A patent/FR1535586A/fr not_active Expired
-
1968
- 1968-02-23 DE DE1695835A patent/DE1695835C3/de not_active Expired
- 1968-03-04 BE BE711602D patent/BE711602A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-03-11 ES ES351470A patent/ES351470A1/es not_active Expired
- 1968-03-12 MC MC752A patent/MC706A1/xx unknown
- 1968-03-16 OA OA53220A patent/OA02773A/xx unknown
- 1968-03-21 US US714795A patent/US3594417A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-03-26 IE IE348/68A patent/IE31997B1/xx unknown
- 1968-03-26 IL IL29694A patent/IL29694A/xx unknown
- 1968-03-27 YU YU0696/68A patent/YU32538B/xx unknown
- 1968-03-28 FI FI680870A patent/FI48182C/fi active
- 1968-03-28 BG BG009702A patent/BG15876A3/bg unknown
- 1968-03-29 CH CH467368A patent/CH487120A/fr not_active IP Right Cessation
- 1968-04-01 SE SE6804282A patent/SE372008B/xx unknown
- 1968-04-01 NL NL686804548A patent/NL139237B/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-04-02 NO NO1264/68A patent/NO123720B/no unknown
- 1968-04-02 GB GB05840/68A patent/GB1187514A/en not_active Expired
- 1968-04-02 DK DK143168AA patent/DK124944B/da not_active IP Right Cessation
- 1968-04-03 CS CS249968A patent/CS156416B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL29694A (en) | 1972-08-30 |
GB1187514A (en) | 1970-04-08 |
IE31997B1 (en) | 1973-03-07 |
CH487120A (fr) | 1970-03-15 |
FI48182C (fi) | 1974-07-10 |
CS156416B2 (no) | 1974-07-24 |
BG15876A3 (bg) | 1972-04-12 |
BE711602A (no) | 1968-09-04 |
NL139237B (nl) | 1973-07-16 |
YU32538B (en) | 1975-02-28 |
FI48182B (no) | 1974-04-01 |
MC706A1 (fr) | 1968-12-17 |
DK124944B (da) | 1972-12-11 |
DE1695835B2 (de) | 1974-09-26 |
IE31997L (en) | 1968-10-03 |
FR6209M (no) | 1968-07-29 |
FR1535586A (fr) | 1968-08-09 |
NL6804548A (no) | 1968-10-04 |
DE1695835A1 (de) | 1972-03-09 |
YU69668A (en) | 1974-08-31 |
OA02773A (fr) | 1970-12-15 |
SE372008B (no) | 1974-12-09 |
ES351470A1 (es) | 1969-12-01 |
US3594417A (en) | 1971-07-20 |
DE1695835C3 (de) | 1975-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2612338C (en) | Sphingosine kinase inhibitors | |
RU2278858C2 (ru) | Бис-арильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение | |
US5637583A (en) | Aminocyclohexylesters and uses thereof | |
JP2020114831A (ja) | ビグアニド化合物及びその使用 | |
RU2382029C2 (ru) | Новые производные циклогексана | |
US5506257A (en) | Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses | |
DK170332B1 (da) | Farmakologisk aktive substituerede benzamider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og et farmaceutisk præparat heraf | |
EP1099692A1 (en) | N,n-substituted cyclic amine derivatives | |
DK163181B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
CA2132841C (en) | Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses | |
SE436027B (sv) | Nya estrar av kvarternera ammoniumsalter med antikolinerg anti-sekretorisk verkan och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa salter | |
US2485550A (en) | Quaternary salts of carbamic acid esters of tertiary-hydroxybenzyl-amines | |
US4727072A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents | |
US4018830A (en) | Phenylthioaralkylamines | |
NO123720B (no) | ||
US2561385A (en) | Aranoalkyl-z-tmenyl-cycloalkenyl | |
NO124430B (no) | ||
KR930004653B1 (ko) | 신규의 벤즈아미드 및 그것의 제법 | |
US7687546B2 (en) | Quaternary ammonium compound, process for producing the same, therapeutic agent for cerebrovascular disorder, and therapeutic agent for heart disease | |
US3723416A (en) | Substituted 2-arylalkyloxy benzamides | |
PL111920B1 (en) | Preparation of novel n 2 upwards-arylosulfonyl-l-argininoamides | |
RU2547096C2 (ru) | N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n'-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью | |
US3928341A (en) | N-Aminoalkyl-4-anilino pyridines | |
US3022308A (en) | Decahydrobenzopyridine quaternaries | |
US3766178A (en) | Substituted 2-arylalkyloxy benzamides |