NO123720B

NO123720B -

Info

Publication number: NO123720B
Application number: NO1264/68A
Authority: NO
Inventors: M L Thominet
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1967-04-03
Filing date: 1968-04-02
Publication date: 1972-01-03
Also published as: IE31997B1; DE1695835B2; FI48182B; YU32538B; US3594417A; DE1695835C3; OA02773A; CH487120A; IL29694A; FR6209M; IE31997L; BG15876A3; GB1187514A; MC706A1; CS156416B2; DK124944B; YU69668A; NL139237B; FR1535586A; BE711602A

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling

av terapeutisk aktive'substituerte

2-arylalkoxy-benzamider.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av lokal-anestetisk aktive, substituerte 2-arylalkyloxy-benzamider av den generelle formel:

hvor

A er et mono- eller di-lavere-alkylaminoradikal/ et morfolino-radikal eller et heterocyklisk radikal av en av formlene:

hvor m er 1 eller 2, og R er et alkyl-radikal med fra 1 til 5 carbonatomer,

X er et hydrogen-, klor- eller bromatom,

Y er et hydrogenatom eller en aminogruppe,

Z er et klor- eller bromatom,

W er et hydrogen-, klor- eller bromatom og

n og k hver er 1 eller 2,

samt i farmakologisk henseende akseptable syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter av disse benzamider.

De ovenfor beskrevne 2-arylalkyloxy-benzamider og deres syre-addis jonssalter og kvartære ammoniumsalter er nye forbindelser.

De nye forbindelser fremstilles ved at et 2-arylalkyloxy-benzoesyrederivat av den generelle formel: hvor B er klor eller en alkoxygruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, og W, X, Y, Z og k har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin av formelen:

hvor A og n har de ovenfor angitte betydninger.

Mineralsyrer (saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, osv.) og organiske syrer (eddiksyre, oxalsyre, vinsyre, methansulfonsyre, osv.) gir salter med de erholdte benzamider.

De kvartære ammoniumsalter fremstilles ved at benzamidene omsettes' med et alkyleringsmiddel (methylbromid, ethyljodid, methyl-p-toluen-sulfonat, osv.).

Fra norsk patent nr. 108.018 og fransk till-eggspatent nr. 85.707 er det kjent å fremstille beslektede benzamider som utviser terapeutisk aktivitet. Ifolge disse patentskrifter utviser disse N-(tert.aminoalkyl)-benzamider en sterk anti-emetlsk aktivitet, og

i tillegg en meget begrenset lokal-anestetisk aktivitet.

Folgende tabell viser en utforelse av den kjente Regnier-tésten, hvor den lokal-anestetiske aktivitet til de kjente forbindelser, representert ved N-(diethylaminoethyl)-2-methoxy-3,5-dlklor-benzamid er sammenlignet med de nye forbindelser ifolge oppfinnelsen, samt fio!cain, som er et velkjent lokal-anestetisk middel. Ingen av de forbindelser som omtales i de ovenfor nevnte patentskrifter, utviser en lokalanestetisk aktivitet .som er bedre enn aktiviteten av coaain.

De substituerte 2-arylalkyloxy-benzamider er blitt testet for bestemmelse av deres terapeutiske aktivitet.

Den letale dose LD^Q, bestemt på mus og ratter, viste seg å være forlikelig med terapeutisk anvendelse og er angitt for flere av de nye forbindelser i -de folgende tabeller.:

Til sammenligning er de tilsvarende LD-^Q-verdier målt på rotter, ved tilsvarende forsok med kokain, som folger: LD50 I.V.. = 17,5

LD^0 I.P. = 70

LD^0 S.C. = 100 (HERTZ, Arch. -exp. path.

158-P368-U930).

Toxisiteten "til de forbindelser som omtales i de ovenfor nevnte patentskrifter, ligger ved intravenos administrering på mus innen området LD^Q : 17-^0 mg/kg.

De lokal-anestetiske egenskaper av de nye benzamider gikk frem av de forskjellige tester som er beskrevet nedenfor. 1. Lokal overflate-anestesi ble bestemt ved hjelp av Regnier-metoden, som består i å studere hemningen av den oculopalpebrale refleks på byets hornhinne hos kaniner.

Idet en gruppe på 10 kaniner ble studert, tile graden av anestesi oppnådd etter inndrypning i byet av 11 dråper av en vandig opplbsning av det testede produkt sammenlignet med den som ble oppnådd med to vandige opplosninger av cocainhydroklorid i forskjellige konsentrasjoner. Eksperimentet utfores ved vekselforsbk med. en ukes intervaller.

Resultatene som er oppfort i de nedenstående tabeller, er gitt..som eksempler. Det midlere antall slag på hornhinnen pr. time med et grovt hår, som ikke gir noen reaksjon, gir et mål på graden av anestesi. Et antall på 1300 svarer til fullstendig anestesi i

60 minutter. Et antall på 13 tilsvarer fravær av anestesi.

Av disse resultater kan man bedbmme disse to forbindelsers evne til å frembringe lokal-anestesi sammenlignet med cocain. 2. Anestesi av små blodkar ble frembragt ved intramuskulær injeksjon av produktet som skulle testes, i kapslingen rundt en rottes ischiasnerve. Kriteriet på anestesi er at rotten ikke trekker til seg bakfoten når den mellomste tå klypes med en kjevelos Pean-tang.

Tre grupper å 10 voksne rotter behandles med okende konsentrasjoner av det Pean-frembringende middel som skal studeres. I hver gruppe bestemmes den prosentvise.andel av dyrene som ikke re-agerer på klypningen i foten, hvilket muliggjor bestemmelse av den effektive anestetiske, dose 50. Forsokene ble utfort med to av de nye forbindelser i sammenligning med xylocain.

Av disse resultater kan man bedomme disse to forbindelsers evne til å frembringe lokalanestesi sammenlignet med xylocain. 3. Bestemmelsen av anestesi ved infiltrering utfores-ved intra-dermisk injeksjon i ryggpartiet av marsvin. Kriteriet på anestesi er hemning av platysma tremor frembragt ved stikning med en nål. Intradermiske injeksjoner av 0,2 ml opplosning av okende konsentrasjoner av produktene som skal studeres, ble utfort på grupper å 10 marsvin. Graden av anestesi bestemmes i sammenligning med procain.

De eksperimentelle resultater ble bekreftet' klinisk ved administrering av produktene fremstilt ifolge oppfinnelsen, i form av tab-letter, kapsler, salver eller aerosoler inneholdende et i farmakologisk henseende akseptabelt salt derav.

De folgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser.

Eksempel 1

N-( diethylaminoethyl) - 2- benzyloxy-^- amino- 5- klorbenzamid

82 g (0,2^5 mol) methyl-2-benzyloxy-lf-acetamino-5-klorbenzoat,^^ 2>+6 ml ethylenglycol og 87 g (0,2<>>+5 mol x 3) diethylaminoethylamin, anbringes i en 1-liters rundkolbe forsynt med en rorer og en tilbake-lopskondensator. Blandingen oppvarmes i et oljebad ved 120°C i h, 5 timer. 2h6 ml 2,5 N soda, som på forhånd er oppvarmet til en temperatur fra 90° til 95°C, tilsettes deretter til opplosningen, og blandingen kokes med tilbakelopskjbling i 1 time. Etter avkjbling tilsettes h00 ml vann. Det dannede benzamid krystalliserer. Det fra-fil treres, vaskes med vann og lufttbrres. Det omkrystalliseres deretter med 13<*>+ ml benzen. Det erholdte N-(diethylaminoethyl) -2-benzyloxy-<!>+-amino-5-klorbenzamid fåes i form av hvite krystaller med smeltepunkt 95°C.

Eksempel 2

N-( diethylaminoethyl)- 2- benzyloxy- 3. 5- diklorbenzamid

129 g (0,36 mol x 3) thionylklorid og 53,5 g (0,10 mol) 2-benzyloxy-3,5-diklorbenzoesyre anbringes i en 500 ml rundkolbe som er forsynt med en tilbakelbpskjbler.

Blandingen oppvarmes i et vannbad inntil reagensene er opplost (2 timer og k$ minutter). Blandingen kjoles deretter, og den annen halvpart av 2-benzyloxy-3,5-diklorbenzoesyren tilsettes. Blandingen oppvarmes ved en temperatur mellom ^0° og <t>f5°C i 2 timer og deretter ved 70°C i ytterligere 2 timer. Overskuddet av thionylklorid avdestilleres. Det erholdes 115 g 2-benzyloxy-3,5-diklorbenzoyl-klorid.

<*>+3 g (0,365 mol) diethylaminoethylamin opplost i 110 ml methylethylketon anbringes i en 1-liters rundkolbe forsynt med en rbrer,

et termometer og en dråpetrakt. Mens temperaturen av rundkolbens innhold holdes mellom 0° og 5°C, tilsettes syrekloridet opplost i 90 ml methylethylketon dråpevis under omrbring.

For fremstilling av oxalatet av det erholdte N-(diethylaminoethyl)-2-benzyloxy-3,5-diklorbenzamid tilsettes 500 ml vann og 37 ml 20 %- ig ammoniakk. Basen ekstraheres med methylenklorid. Den tar-res over kaliumcarbonat., og opplbsningsmidlet avdestilleres i et vannbad. De 70 g (0,1775 mol) som erholdes av basen, opploses deretter i 250 ml absolutt alkohol, og 19 g oxalsyre (0,1775 mol + 20% overskudd) tilsettes. N-(diethylaminoethyl)-2-benzyloxy-3,5-diklorbenzamid-oxalat krystalliserer. Det frafiltreres, vaskes på

.-et filter med alkohol og torres. Produktet er et hvitt fast stoff

med smeltepunkt 7,+°C.

Eksempel 3

N-( morfolinoethyl)- 2- benzyloxy- V- amino- 5- klorbenzamid

<*>+8 g (0,lMf mol) methyl-2-benzyloxy-<1>+-acetamino-5-klorbenzoat, 150 ml ethylenglycol og 56 g (0,lVf mol x" 3) morfolinoethylamin anbringes i en 1-liters rundkolbe forsynt med en tilbakelbpskjoler. Blandingen oppvarmes i et oljebad ved 120°C i omtrent 10 timer. 150 ml 2,5 W soda, som på forhånd er oppvarmet til 95°C, tilsettes deretter, og blandingen kokes med tilbakelopskjoling i 1 time. Etter kjoling tilsettes 150 ml vann. Det dannede benzamid frafiltreres, vaskes med 200 ml vann og torres. Det erholdes 36 g N-(morfolinoethyl)-2-benzyloxy-1+-amino-5-klorbenzamid med smeltepunkt 155°C.

Eksempel *+

N-( l- ethyl- 2- pyrrolidylmethyl)- 2- benzyloxy- 3. 5- diklorbenzamid

2-benzyloxy-3,5-diklorbenzoylklorid fremstilles som angitt i

eksempel 2.

21 g (0,158 mol) l-ethyl-2-aminoethyl-pyrrolidin opplost i

h0 ml methylethylketon anbringes i en 500 ml rundkolbe fasynt med en rorer, et termometer og en dråpetrakt. Mens temperaturen av rundkolbens innhold holdes mellom 0° og 5°C tilsettes 50 g (0,158

mol) syreklorid opplost i 30 ml methylethylketon dråpevis under omroring. Etter fullfort tilsetning fortsettes omroringen i ytterligere 3 timer, mens temperaturen tillates å stige. Blandingen fortynnes med '+00 ml vann, og methylethylketonet avdestilleres.

Den erholdte opplosning filtreres med 2 g benkull. Basen ut-felles med ammoniakk og ekstraheres med methylenklorid» Det organiske skikt torres over kaliumcarbonat. Methylenkloridet avdestilleres i et vannbad inntil konstant vekt. Det erholdte produkt, N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-benzyloxy-3,5-diklorbenzamid, fåes

i form av hvite krystaller med smeltepunkt 7'+°C

Eksempel 5

N-( diethylaminoethyl)- 2-( p- klor- benzyloxy)- 3« 5- diklorbenzamid

16 g diethylaminoethylamin opplost i ^0 ml methylethylketon anbringes i en ^,5-liters 3-halset rundkolbe forsynt med rorer, termometer og dråpetrakt.

Mens temperaturen av rundkolbens innhold holdes mellom 0° og 5°C tilsettes 1+8 g 2-(p-klorbenzyloxy) -3,5-diklorbenzoylklorid opplost i 100 ml methylethylketon dråpevis og under omroring.

Omroringen utfores i 2 timer ved omgivelsenes temperatur, og blandingen tillates å stå natten over ved +■ <!>+°C. Det erholdte produkt frafiltreres, tritureres med aceton og torres ved 50°C. Det erholdes ^5 g N-(diethylaminoethyl)-2-(p-klor-benzyloxy)-3,5-diklorbenzamid. Utbytte: 70,5$. Smeltepunkt: 136 - 1<*>+0°C.

Eksempel 6

N-( diethylaminoethyl)- 2- fenethyloxy- 3 - 5- diklorbenzamid

15 g diethylaminoethylamin opploses i 30 ml methylethylketon i en 500 ml rundkolbe. <*>+l g 2-fenethyloxy-3,5-diklorbenzoylklorid opplost i 32 ml methylketon tilsettes dråpevis, idet temperaturen holdes mellom 0° og 50°C.

Blandingen tillates igjen å anta omgivelsenes temperatur, mens omroringen opprettholdes. Den tillates deretter å stå natten over ved + h°C, hvoretter det tilsettes 185 ml vann og methylethylketonet avdestilleres.

Den erholdte opplosning filtreres med 3 g benkull. Basen ut-felles ved tilsetning av ammoniakk og ekstrahering med methylen-. klorid. Det organiske skikt torres over kaliumcarbonat. Methylenkloridet avdestilleres i et vannbad, idet operasjonen avsluttes under vakuum. Det erholdte *+0 g N-(diethylaminoethyl)-2-fenethyloxy-3 15-diklorbenzamid. Utbytte: 78,7$.

Citratet oppnåes ved at man opploser 25 g (0,1 mol + 10% overskudd) sitronsyre i 200 ml varm isopropanol og til denne opplosning tilsetter de h0 g base opplost i 80 ml isopropanol. Blandingen tillates å stå natten over ved +1+°C, hvorved citratet utkrystalli-serer. Det frafiltreres, vaskes med iskald propanol pg torres. Det erholdes 50 g N-(diethylaminoethyl)-2-fenethyloxy-3,5-diklorbenzamid. Utbytte: 85^. Smeltepunkt: 87°C.

Eksempel 7

N-( pyrrolidylethyl) - 2- benzyloxy-^+- amino- 5- brombenzamid

I en en-liters rundkolbe, utstyrt med omroring, et termometer og tilbakelopskjoler, innfores 73 g methyl-2-benzyloxy-M—acetamino-5-brombenzoat lost i 220 ml ethylenglycol, og deretter 67 g pyrro-lidonethylamin.

Blandingen oppvarmes under omroring til 120°C i lopet av

h 1/2 time. Blandingen blir sort-. Deretter tilsettes, uten kjbling, 250 ml 0,5 N soda. Blandingen reflukseres i en time. Blandingen fortynnes meti k00 ml vann og avkjbl-es. Det faste bunnfall samles og torkes ved 50°C. Etter omkrystallisasjon med k0 g absolutt alkohol, erholdes krystaller som smelter ved l<t>fO°C.

Eksempel 8

N-( piperidinoethyl)- 2- benzyloxy- V- amino- 5- brombenzamid

I en en-liters rundkolbe, utstyrt med en tilbakelbpskjoler, en mekanisk omrbringsanordning og -et termometer, innfores 80 g meth<y>l-2-benz<y>lox<y>-1f-acetamino-5-brombenzoat lost i 250 ml ethylenglycol, og 8l _g piperidinethylamin.

Blandingen oppvarmes til 120°C i lopet av k 1/2 time og tilsettes 250 ml 2,5 N soda. Blandingen kokes under tilbakelbpskjoling i en time, og avkjbles. h- 00 ml vann tilsettes og produktet krystal-liseres. Krystallene vaskes og torkes. Smeltepunkt 133°C (utbytte 62, h %).

Eksempel 9

N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-para-klorbenzyloxy-3,5-diklorbenzamid

Ved anvendelse av fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 7, erholdes N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-para-klorbenzyloxy-3,5-diklorbenzamid, med smeltepunkt 70°C.

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-arylalkoxy-benzamider av den generelle formel:

hvor A er et mono- eller di-laverealkylaminoradikal, et morfolino-radikal eller et heterocyklisk radikal av en av formlene:

hvor ra er 1 eller 2, og R er et alkylradikal med fra 1 til 5 carbonatomer,

X er et hydrogen-, klor- eller bromatom,

Y er et hydrogenatom eller en aminogruppe,

Z er et klor- eller bromatom,

W er et hydrogen-, klor- eller bromatom, og

n og k hver er 1 eller 2,

samt i farmakologisk henseende akseptable syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter av disse benzamider, karakterisert ved at et 2-arylalkoxy-benzoesyre-derivat av formelen:

hvor B er klor eller en alkoxygruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, og W, X, Y, Z og k har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin av formelen:

hvor A og n har de ovenfor angitte betydninger, og hvoretter den erholdte forbindelse om bnskes overfores til et i farmakologisk henseende akseptabelt syreaddisjonssalt eller kvartært ammoniumsalt.