NO120190B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av farmakologisk aktive N-(tert.aminoalkyl)-2-alkynyloxybenzamider.

Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av farmakologisk aktive N-(tert.aminoalkyl)-2-alkynyloxybenzamider og deres i farmakologisk henseende -aksepterbare salter.

De nye benzamider svarer til den folgende generelle formel:

hvor A er et lavere alkynylradikal, X og Y er like eller forskjellige halogenatomer, og R^, R2 er lavere alkylradikaler.

De i farmakologisk henseende aksepterbare salter av de ovenfor beskrevne baser kan være syreaddisjonssalter med mineralsyrer eller organiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fosfor-syre, svovelsyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, eddiksyre, ethan-sulfonsyre, osv., eller kvartære ammoniumsalter erholdt ved omsetning

av de ovenfor beskrevne baser med et alifatisk eller aromatisk alkyleringsmiddel såsom methylklorid, methylbromid, methyljodid, di-methylsulfat, methylbenzensulfonat, methyl-p-toluensulfonat, ethyl-bromid, propylbromid, benzylklorid, osv.

De nye forbindelser har interessante farmakologiske egenskaper

og egner seg spesielt for anvendelse som lokalt virkende anaesthetika.

Ved analogifremgangsmåten for fremstilling av de nye forbindelser starter man med et 2-alkynyloxybenzoylklorid og behandler dette med et tertiært aminoalkylamin. Derved fåes det tilsvarende N-(tert.~ aminoalkyl)-2-alkynyloxybenzamid.

De nye forbindelser er blitt gjort til gjenstand for farmakologiske og kliniske undersøkelser for å bestemme deres toksisitet og aktivi-tet.

Den akutte grad av toksisitet, som ble undersokt på mus, viste at de nye forbindelsers toksisitet fullt ut er forlikelig med terapeutisk anvendelse. Som eksempel er graden av toksisitet av den nye forbindelse N-(diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dibrombenzamid (b) gitt i den nedenstående tabell til sammenligning med toksisiteten av procain, tetracain, xylocain og den nær beslektede kjente forbindelse N-(di-ethylaminoethyl).-2-allyloxy-3,5-dibrombenzamid (A).

De lokale anaesthetiske egenskaper av de nye forbindelser gikk frem av de forskjellige tester som er beskrevet nedenfor.

Lokal overflatefolelsesloshet ble bestemt etter Regnier-metoden, som går ut på å studere hemningen av den oculopalpebrale refleks på oyets hornhinne hos kaniner.

Idet en gruppe a 10 kaniner underkastes testen, måles graden av folelsesloshet av oyets hornhinne etter drypping i oyet av to dråper av en vandig opplosning av produktet som skal undersokes, ved sammenligning med den grad av folelsesloshet som fremkalles med to vandige oppløsninger av cocainhydroklorid i forskjellige konsentrasjoner. Eksperimentet utfores som krysstester med en ukes intervaller.

De resultater som er oppfort i de nedenstående tabeller er gitt som eksempler. Det midlere antall slag pr. time med et grovt hår på oyets hornhinne som ikke gir noen reaksjon, gir uttrykk for graden av folelsesloshet. Et antall av 1300 svarer til fullstendig folelsesloshet i 60 minutter. Et antall av 13 viser at ingen folelsesloshet er fremkalt.

En annen test som tilkjennegir den lokalbedovende virkning består i å stikke marsvin i mavehuden med en nål og notere antall stikk som medforer en reaksjon etter at marsvinet på forhånd er blitt påfort lokalt en opplosning av forbindelsen som skal testes. Resultatene er i den nedenstående tabell gitt for den ovennevnte nye forbindelse B,

for den kjente forbindelse A og for procain.

Resultatene viser at begge forbindelser A og B er meget mer aktive som lokalbedovelsesmidler enn procain, og at den nye forbindelse B er mer virksom enn den kjente forbindelse A.

For å undersoke den nekrotiske virkning på vevceller ved hud-injeksjon ble trypariblått-testen benyttet. De to forbindelser A og B ble injisert 5 minutter forut for en intravenos injeksjon av trypan-blått. De folgende resultater ble oppnådd:

Det sees at forbindelsen B tåles adskillig bedre enn forbindelsen

A.

De eksperimentelle resultater er bekreftet ved kliniske under-søkelser, hvor de nye forbindelser, i form av farmakologisk aksepterbare salter, ble administrert som aktiv komponent av tabletter, kaps-ler, salver eller aerosoler.

De folgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser.

Eksempel 1 N-( diethylaminoethyl)- 2- propargyloxy- 3« 5- dibrombenzamid

28,6 g thioriylklorid og 13,5 g 2-propargyloxy-3,5-dibrombenzoesyre anbringes i en 250 ml rundkolbe som er forsynt med en tilbakelopskjoler. Blandingen oppvarmes på vannbad ved h0% inntil reagensene er fullstendig opplost (2 timer). Etter avkjoling .tilsettes resten av syren (13,5 g ). Blandingen oppvarmes forst ved <1>+0°C og deretter til 70°C for å opplose reagensene fullstendig (1,5 timer). Overskuddet av thionylklorid fjernes deretter under vakuum. Der erholdes 28 g 2-propargyloxy-3,5-dibrombenzoylklorid.

9,2 g N,N-diethylaminoethylamin i 30 ml vannfritt methylethylketon anbringes i en 1 liters rundkolbe som er forsynt med rorer, termometer og dråpetrakt. 28 g av syrekloridet opplost i 80 ml methylethylketon tilsettes deretter dråpevis, idet temperaturen holdes i området fra 5° til 10°C. Blandingen holdes under omroring i en halv time ved 10°C og tillates deretter å stå ved omgivelsenes temperatur 12-3 timer. Oppløsningen opploses deretter i 200 ml vann. Methyl-ethylketonet fjernes under vakuum. Opplosningen behandles med benkull og filtreres, hvoretter basen utfelles ved en beregnet mengde natron-lut. Den f raf Utreres, vaskes med vann og torres ved <1>+0°C. Der erholdes 15 g N-(diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dibrombenzamid.

Utbytte: <>>+3,5 %. Smeltepunkt 5^ - 55°C

Eksempel 2 N-( diethylaminoethyl)- 2- propargyloxyd- 3<5- diklorbenzamid

195 g 2-propargyloxy-3,5-diklorbenzoesyre, g thionylklorid og noen få dråper dimethylformamid anbringes i en 2 liters rundkolbe som er forsynt med rorer, termometer og tilbakelopskjoler. Blandingen oppvarmes forsiktig på et vannbad av <1>+0°C inntil reagensene er fullstendig opplost. Etter 1,5 timer er reaksjonen fullfort, og thionylkloridet avdestilleres fullstendig under vakuum. Der erholdes 210 g 2-propargyloxy-3,5-diklorbenzoylklorid (utbytte: 100 %), som opploses i 500 ml methylethylketon.

92,3 g N,N-diethylaminoethylamin opplost i 200 methylethylketon anbringes i en 2 liters rundkolbe som er forsynt med rorer, termometer og dråpetrakt. Den ovenfor beskrevne syrekloridopplosning tilsettes så, idet temperaturen holdes i området fra 0° til 5°C. Blandingen holdes deretter ved en temperatur mellom 5° °g 10°G under fort-satt omroring i 30 minutter og deretter ved omgivelsenes temperatur i 1 time. De erholdte krystaller frafUtreres, vaskes gjentatte ganger med methylethylketon og torres deretter ved 50°C. Det erholdte produkt opploses i kokende aceton, hvoretter opplosningen behandles med ben-

kull og filtreres varm,, Opplosningen kjoles til 0°C. Etter 2 timer frafUtreres de dannede krystaller, hvoretter de vaskes i iskoldt aceton og torres ved 50"'C. Der erholdes 170 g N-(diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3?5-diklorbenzamid. Utbytte: % g. Smeltepunkt 110° -

111°C.

Eksempel 3 N-(diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dibrombenzamid-

brommethylat

15,5 g 2-propargyloxy-3,5-dibrombenzamid opploses i 15 ml aceton.

Der tilsettes 10 g methylbromid opplost i 20 ml aceton. Blandingen

holdes i ro i 2\ timer. Krystallisering finner sted i sterk grad.

Krystallene frafUtreres, vaskes på filteret med iskoldt aceton og

torres ved romtemperatur. Der erholdes 16 g N-(diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dibrombenzamid. Smeltepunkt: 110°C.

Eksempel h N-(diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-diklorbenzamid-

brommethylat

2^,5 g 2-propargyloxy-3,5-diklorbenzamid opploses i 50 ml aceton.

Der tilsettes 16 g methylbromid opplost i 32 ml aceton. Dette forer

til umiddelbar utkrystallisering av N-(diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-d.iklorbenzamid-brommethylat. Blandingen tillates å stå i ro i 2h timer. Produktet frafUtreres, vaskes på filteret med iskoldt aceton og torres ved romtemperatur. Smeltepunkt: 155°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av farmakologisk virksomme N-(tert. aminoalkyl)-2-alkynyloxy-benzamider, som særlig er nyttige som lokalbedovelsesmidler, og som har den generelle formel:

   hvor A er et lavere alkynylradikal, X og Y er like eller forskjellige halogenatomer, og R^, Rp er lavere alkylradikaler, samt i farmakologisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter av disse, karakterisert ved at man behandler et 2-alkynyloxy-benzoylklorid med et tertiært aminoalkylamin og deretter eventuelt overforer den erholdte forbindelse til et i farmakologisk henseende akseptabelt syreaddisjonssalt eller kvartært ammoniumsalto