DK144063B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(tert.aminoalkyl)-2-alkynyloxybenzamider eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1 44063 (61) Tillæg til patent nr. 124944 DANMARK im-Cl.’ C 07 C 103/82 c 07 0 295/12 §(21) Ansøgning nr. 2889/68 (22) Indleveret den 19. jun. 1953 (24) Løbedag 19· Jun. 1968 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 30, nOV. 1981

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet bageret fra den

20. dun. 1967, 111225, FR

5. sep. 1967, 120062, FR

(71) S0CIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L ’ ILE-DE-FRANCE, Paris, FR.

(72) Opfinder: Michel Leon Thominet, FR.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(tert.aminoalkyl)-2-alkynyloxybenzamider eller syreadditionssalte eller kvatemære ammoniumsalte deraf.

Patent nr. 124 944 angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 2-arylalkyloxybenzamider med den almene formel:

C0-NH-(CH2)n-A

z—k —w

Y

2 m063 hvori A betyder dialkylamino med 1-5 carbonatomer i alkyldelen, morpholino, piperidino, pyrrolidyl eller N-alkyl-pyrrolidyl med 1-5 carbonatomer i alkyldelen, X, ¥ og Z betyder hydrogen eller halogen, Y betyder hydrogen eller amino, og n og k hver er 1 eller 2, eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, og det ejendommelige ifølge hoved.pater>tet er, at et 2-arylalkyloxy-benzoesyrederivat med formlen:

CO-B

Z--¥ '-'

Y

hvori B betyder en labil gruppe bestående af et chloratom eller en alkoxygruppe med 1-5 carbonatomer, og ¥, X, Y, Z og k har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en diamin med formlen:

H2N - (CH2)n - A

hvori A og n har den ovenfor anførte betydning, og den dannede forbindelse om ønsket overføres i et syreadditionssalt eller et kva-ternært ammoniumsalt.

De i hovedpatentet omhandlede 2-arylalkyloxy-forbinde1ser udviser betydelig lokalanæstetisk virkning, hvilket er overraskende eftersom de homologe 2-alkyloxy-forbindelser er kraftige antiemetika, hvilket også gælder for de homologe 2-alkenyloxy-forbindelser, der ikke tidligere er rapporteret som værende lokalanæ stetisk virksomme. De nævnte homologe forbindelser er beskrevet i dansk pa- j 144063 tent nr. 106 557 og britisk patent nr. 994 023.

Det har nu vist sig, at de i kravet med den almene formel I angivne forbindelser, der i det væsentlige kun afviger fra forbindelserne fremstillet ifølge hovedpatentet ved at substituenten i 2-stillingen er en 2-propargyloxygruppe, også udviser lokalanæstetisk virkning, hvilket må anses for overraskende på baggrund af de tidligere rapporterede virkninger for de ovennævnte homologe alkyl- og alkenyloxy-forbindelser.

Opfindelsen angår derfor en analogifremgangsmåde ifølge patent nr.

124 944 til fremstilling af forbindelser med den i kravet angivne almene formel (i), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved omsætning mellem det tilsvarende 2-substituerede benzoesyrechlorid med den i kravet angivne almene formel (XI) og en passende diamin med den almene formel NH2(CH2)2NR R , hvor R og R har den i kravet angivne betydning, hvorpå slutproduktet om ønsket overføres i et pharmacologisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstå-r-ende eksempler:

Eksempel 1 N-(Diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dibrombenzamid.

28,6 g thionylchlorid og 13,5 g 2-propargyloxy-3,5-dibrombenzoe-syre anbringes i en 250 ml. kolbe, der er udstyret med en tilbagesvaler. Blandingen opvarmes på vandbad ved 40 °C, indtil reagenserne er opløst fuldstænding (2 timer). Der afkøles, og resten af syren (13,5 g) tilsættes. Blandingen opvarmes til 40 °C og derefter til 70 °C for at opløse reagenserae fuldstændigt (1 l/2 time). Overskud af thionylchlorid fjernes derefter under vacuum. Der opnås 28 g 2-propargyloxy-3,5-dibrombenzoylchlorid.

9,2 g Ν.,Ν-diethylaminoethylamin i 30 ml vandfri methylethylketon indføres i en 1 1-kolbe, der er udstyret med omrører, termometer og skilletragt. 28 g af syrechloridet opløst i 80 ml methylethyl- 144063 4 keton tilføres derefter dråbevis, idet temperaturen holdes ved 5 - 10 °C. Blandinges holdes under omrøring i l/2 time ved 10 °C og henstår derefter ved omgivelsestemperaturen i 2 - 3 timer. Opløsningen opløses derefter i 200 ml vand. Methylethylketon fjernes under vacuum. Opløsningen behandles med benkul, filtreres, og basen fældes med den beregnede mængde natriumhydroxid. Bundfaldet frafiltreres, udvaskes med vand og tørres ved 40 °C.

Der opnås 15 g N-(diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dibrom-benzamid, (udbytte 43,5 %)· (Smp.: 54 - 55 °C).

Eksempel 2 N-(Diethylamino ethyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzamid.

195 g 2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzoesyre, 284 g thionylchlorid og.nogle få dråber dimethylformanid indføres i en 2 1-kolbe, der er udstyret med omrører, termometer og tilbagesvaler. Blandingen opvarmes svagt på vandbad ved 40 °C, indtil reagenserne er fuldstændigt opløst. Efter 1 l/2 times forløb er reaktionen tilende, og uomsat thionylchlorid afdampes fuldstændigt under vacuum. Der opnås 210 g 2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzoylchlorid (udbytte: 100 %), som opløses i 500 ml methylethyleton. 92,3 g N,N-diet-hylaminoethylamin opløst i 200 ml methylethylketon indføres i en 2 1-vandkolbe, der er udstyret med omrører, termometer og skilletragt. Den ovenfor fremstillede syrechloridopløsning tilsættes derefter, og temperaturen holdes på 0 - 5 °C. Blandingen holdes derefter ved en temperatur på 5 - 10 °C under omrøring i 1/2 time og derefter ved omgivelsestemperaturen i 1 time. De resulterende krystaller tørres uden opvarmning, udvaskes gentagne gange med methylethylketon og tørres derefter ved 50 °C..Det fremstillede produkt opløses i kogende acetone, der tilsættes aktivt kul, og filtreres i varm tilstand. Opløsningen afkøles til 0 °C, og efter to timers forløb tørres de dannede krystaller uden opvarmning, vaskes i iskold acetone og tørres derefter ved 50 °C.

144063 5

Der opnås 170 g N-(diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlor-henzamid. (Udbytte: 56 %). (Smp.: 110 0 - 111 °C).

Eksempel 3 N-(Die thylaminoe thyl)-2-propargyloxy-3,5-d.ibrombenzamid-brom- methylat.

15.5 g N-(diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dibrombenzamid opløses i 15 ml acetone. 10 g methylbromid opløst i 20 ml acetone tilsættes. Blandingen henstår i 24 timer. Der foregår en omfattende udkrystallisering. Det udkrystalliserede materiale tørres ved omgivelsestemperaturen. Der opnås 16 g N-(diethylaminoethyl)-2-pro-pargyloxy-3,5-dibrombenzamid-brommethylat. (Smp.: 110 °C).

Eksempel 4 N-(Diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzamid-brom-methylat 24.5 g N-(diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzamid opløses i 50 ml acetone. 16 g methylbromid opløst i 32 ml acetone tilsættes. Der udkrystalliseres straks N-(diethylaminoethyl )-2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzamid-brommethylat. Blandingen henstår i 24 timer. Den tørres uden opvarmning og vaskes på et filter med iskold acetone og tørres ved omgivelsernes temperatur. (Smp.: 155 °C).

6 144063

Eksempel 5 N-(morpholinoethyl)-2-propargvloxy-3,5-dichlorbenzamid-hydrochlorid I en 250 ml kolbe forsynet med en forseglet omrører og et svalerør blandes 24,5 g 2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzoesyre og 49 ml thionyl-chlorid med tre dråber dimethylformamid.

Blandingen opvarmes til 50-60°C i en time, og overskud af thionyl-chlorid afdestilleres under vakuum.

I en anden 250 ml kolbe forsynet med omrører, termometer og skilletragt opløses 13 g morpholinoethylamin i 24 ml vandfri methylethylketon og afkøles til 5°C. Derpå indføres dråbevis 25,3 g af det ovenfor opnåede syrechlorid, mens temperaturen holdes ved 5-10°C. Der foregår krystallisation. Omrøringen fortsættes i en time, mens temperaturen får lov til at nå 20°C. Efter fra-sugning og udvaskning af krystallerne med iskold methylethylketon opnås 27 g N-(morpholinoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlor~ benzamid-hydrochlorid, smp. 165°C.

Eksempel 6 N-piperidinoethyl-2-nronargvloxy-5-fluorbenzamid-oxalat I en 250 ml kolbe forsynet med mekanisk omrører, termometer og skilletragt afkøles 10 g piperidinoethylamin til 0°C. Der tildryp-pes en opløsning af 15 g 2-propargyloxy-5-fluor-benzoylchlorid i 50 ml methylethylketon. Efter opløsning tilsættes 200 ml vand og 10 ml ammoniak (d=0,89). Den dannede olie ekstraheres tre gange med 200 ml ether. Etherekstrakterne tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Efter opløsning af 10 g i 20 ml ether tilsættes produktet dråbevis til en oxalsyreopløsning (4,5 g i 300 ml ether). Der udkrystalliseres N-piperidinoethyl-2-pro-pargyloxy-5-fluorbenzamidoxalat. Efter frasugning, udvaskning med ether og tørring opnås 4,5 g krystal med smp. 173°C.

7 144063

Pharmacologiske virkninger:

Akut toxicitet

De omhandlede forbindelser har en lav toxicitet, hvilket fremgår af nedenstående tabel, hvor der til sammenligning er angivet LD^0 for kendte lokalanæsthesica,over for mus: LD50 (mg/kg)

Forbindelse Forbindelse på baseform

IV IP SC PO

Eks. 2 27,4-31 91,2-93 233-226 283-30

Eks. 1 14 76-81 108 162-182

Procain 42,9 182 450 987

Tetracain 6,3 51 29 334

Xylocain 19,4 111 166 454

Eks.2 ifølge hovedpatentet 15 96 186 640

Lokalanæsthetiske virkninger:

De lokalanæsthetiske egenskaber af de omhandlede forbindelser ses af de efterfølgende forskellige prøver: 1) Lokal overfladeanæsthesi bestemmes efter Regnier-metoden, som omfatter undersøgelser af undertrykkelsen af oculopalpebralreflek-sen i hornhinden hos kaniner som forklaret i hovedpatentet i sammenligning med cocain.

8 144063

Forsøgene viste, at de omhandlede forbindelser var kraftigere virkende end cocain, som det ses af tabellen, der viser virkningsmæssigt ækvivalente koncentrationer: Ækvival.

Forbindelse Koncentration cocain 1 0,1% 1,6% 2. 0,5% 0,71% g 144063 2) Anæsthesi af små blodkar fremkaldtes ved Intramusculær indgivelse af forbindelsen, der skal undersøges, i theca i ischias-nerven på rotter som nærmere forklaret i hovedpatentet i sammenligning med xylocarn.

^ __

Forbindelse Kone. mg/ml Anæsthesi (mg/ml base)

Experiment No. 1

Eks. 2 3 77 % 1,21 1.5 57 % _ 0,75 70 _

Eks. 1 3 67 % 1.5 57 % 1,06 0,75 43 % (efter 60 min.) 8 73 $

Xylocain 4 63 $ 2,03 2 40 %

Experiment No. 2 -p, -1 4 87 %

Eks. 1 2 53 % 1,2 1 53 % (efter 60 min.) 8 73 %

Xylocain 4 53 90 2,7 2 43 % (efter 30 min.) 10 144063

Ud fra disse resultater kan man aflede den lokalanæsthetiske virkning af de to omhandlede forbindelser i forhold til Xylocain, idet der endvidere er anført resultater for forbindelsen ifølge eksempel 3.

Forbindelse Aktivitetsindex

Eksempel 2 1,9

Eksempel 1 2,2-2,25

Eksempel 3 1,9 - 2,3

Xylocain 1 3) Undersøgelse af infiltrationsanæsthesi udføres analogt med hovedpatentet ved intradermisk injektion i huden på ryggen af et marsvin i sammenligning med procain.

Forbindelse Kone. Antal nåle- % ED,-0 ms/^- (mg/ml) stik i 30 min. anæsthesi base

Eksempel 2 2 30,6 85 1 17 47 0,79 0,5 10,3 29

Procain 5 26,3 73 2,5 18,45 51 2,3 1,25 12,05 33 1,0 - ™ 25 0,625 0,7 1

Eksempel 1 0,25 - 25

Det ses af tabellen, at forbindelsen ifølge eksempel 2 er væsentligt aktivere end procain, medens forbindelsen ifølge eksempel 1 i en koncentration på 0,25% har samme virkning som 1% procain.