DK144063B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(tert.aminoalkyl)-2-alkynyloxybenzamider eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(tert.aminoalkyl)-2-alkynyloxybenzamider eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK144063B DK144063B DK288968AA DK288968A DK144063B DK 144063 B DK144063 B DK 144063B DK 288968A A DK288968A A DK 288968AA DK 288968 A DK288968 A DK 288968A DK 144063 B DK144063 B DK 144063B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- propargyloxy
- quaternary ammonium
- acid addition
- preparation
- alkynyloxybenzamides
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 6
- -1 morpholino, piperidino, pyrrolidyl Chemical group 0.000 description 6
- LKXOMRBOYHVXQA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-prop-2-ynoxybenzamide Chemical compound C(C#C)OC1=C(C(=O)NCCN(CC)CC)C=C(C=C1Cl)Cl LKXOMRBOYHVXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 5
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 4
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJVUVVMGPMNICD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-prop-2-ynoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(OCC#C)C(Br)=CC(Br)=C1 SJVUVVMGPMNICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- SWKGOTXIMPKBFY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-prop-2-ynoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OCC#C SWKGOTXIMPKBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHIJYCOWZBXENW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-prop-2-ynoxybenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OCC#C QHIJYCOWZBXENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXJJTFTVHKLFH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-prop-2-ynoxybenzoyl chloride Chemical compound C(C#C)OC1=C(C(=O)Cl)C=C(C=C1)F FXXJJTFTVHKLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1 44063 (61) Tillæg til patent nr. 124944 DANMARK im-Cl.’ C 07 C 103/82 c 07 0 295/12 §(21) Ansøgning nr. 2889/68 (22) Indleveret den 19. jun. 1953 (24) Løbedag 19· Jun. 1968 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 30, nOV. 1981
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet bageret fra den
20. dun. 1967, 111225, FR
5. sep. 1967, 120062, FR
(71) S0CIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L ’ ILE-DE-FRANCE, Paris, FR.
(72) Opfinder: Michel Leon Thominet, FR.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(tert.aminoalkyl)-2-alkynyloxybenzamider eller syreadditionssalte eller kvatemære ammoniumsalte deraf.
Patent nr. 124 944 angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 2-arylalkyloxybenzamider med den almene formel:
C0-NH-(CH2)n-A
z—k —w
Y
2 m063 hvori A betyder dialkylamino med 1-5 carbonatomer i alkyldelen, morpholino, piperidino, pyrrolidyl eller N-alkyl-pyrrolidyl med 1-5 carbonatomer i alkyldelen, X, ¥ og Z betyder hydrogen eller halogen, Y betyder hydrogen eller amino, og n og k hver er 1 eller 2, eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, og det ejendommelige ifølge hoved.pater>tet er, at et 2-arylalkyloxy-benzoesyrederivat med formlen:
CO-B
Z--¥ '-'
Y
hvori B betyder en labil gruppe bestående af et chloratom eller en alkoxygruppe med 1-5 carbonatomer, og ¥, X, Y, Z og k har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en diamin med formlen:
H2N - (CH2)n - A
hvori A og n har den ovenfor anførte betydning, og den dannede forbindelse om ønsket overføres i et syreadditionssalt eller et kva-ternært ammoniumsalt.
De i hovedpatentet omhandlede 2-arylalkyloxy-forbinde1ser udviser betydelig lokalanæstetisk virkning, hvilket er overraskende eftersom de homologe 2-alkyloxy-forbindelser er kraftige antiemetika, hvilket også gælder for de homologe 2-alkenyloxy-forbindelser, der ikke tidligere er rapporteret som værende lokalanæ stetisk virksomme. De nævnte homologe forbindelser er beskrevet i dansk pa- j 144063 tent nr. 106 557 og britisk patent nr. 994 023.
Det har nu vist sig, at de i kravet med den almene formel I angivne forbindelser, der i det væsentlige kun afviger fra forbindelserne fremstillet ifølge hovedpatentet ved at substituenten i 2-stillingen er en 2-propargyloxygruppe, også udviser lokalanæstetisk virkning, hvilket må anses for overraskende på baggrund af de tidligere rapporterede virkninger for de ovennævnte homologe alkyl- og alkenyloxy-forbindelser.
Opfindelsen angår derfor en analogifremgangsmåde ifølge patent nr.
124 944 til fremstilling af forbindelser med den i kravet angivne almene formel (i), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved omsætning mellem det tilsvarende 2-substituerede benzoesyrechlorid med den i kravet angivne almene formel (XI) og en passende diamin med den almene formel NH2(CH2)2NR R , hvor R og R har den i kravet angivne betydning, hvorpå slutproduktet om ønsket overføres i et pharmacologisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstå-r-ende eksempler:
Eksempel 1 N-(Diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dibrombenzamid.
28,6 g thionylchlorid og 13,5 g 2-propargyloxy-3,5-dibrombenzoe-syre anbringes i en 250 ml. kolbe, der er udstyret med en tilbagesvaler. Blandingen opvarmes på vandbad ved 40 °C, indtil reagenserne er opløst fuldstænding (2 timer). Der afkøles, og resten af syren (13,5 g) tilsættes. Blandingen opvarmes til 40 °C og derefter til 70 °C for at opløse reagenserae fuldstændigt (1 l/2 time). Overskud af thionylchlorid fjernes derefter under vacuum. Der opnås 28 g 2-propargyloxy-3,5-dibrombenzoylchlorid.
9,2 g Ν.,Ν-diethylaminoethylamin i 30 ml vandfri methylethylketon indføres i en 1 1-kolbe, der er udstyret med omrører, termometer og skilletragt. 28 g af syrechloridet opløst i 80 ml methylethyl- 144063 4 keton tilføres derefter dråbevis, idet temperaturen holdes ved 5 - 10 °C. Blandinges holdes under omrøring i l/2 time ved 10 °C og henstår derefter ved omgivelsestemperaturen i 2 - 3 timer. Opløsningen opløses derefter i 200 ml vand. Methylethylketon fjernes under vacuum. Opløsningen behandles med benkul, filtreres, og basen fældes med den beregnede mængde natriumhydroxid. Bundfaldet frafiltreres, udvaskes med vand og tørres ved 40 °C.
Der opnås 15 g N-(diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dibrom-benzamid, (udbytte 43,5 %)· (Smp.: 54 - 55 °C).
Eksempel 2 N-(Diethylamino ethyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzamid.
195 g 2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzoesyre, 284 g thionylchlorid og.nogle få dråber dimethylformanid indføres i en 2 1-kolbe, der er udstyret med omrører, termometer og tilbagesvaler. Blandingen opvarmes svagt på vandbad ved 40 °C, indtil reagenserne er fuldstændigt opløst. Efter 1 l/2 times forløb er reaktionen tilende, og uomsat thionylchlorid afdampes fuldstændigt under vacuum. Der opnås 210 g 2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzoylchlorid (udbytte: 100 %), som opløses i 500 ml methylethyleton. 92,3 g N,N-diet-hylaminoethylamin opløst i 200 ml methylethylketon indføres i en 2 1-vandkolbe, der er udstyret med omrører, termometer og skilletragt. Den ovenfor fremstillede syrechloridopløsning tilsættes derefter, og temperaturen holdes på 0 - 5 °C. Blandingen holdes derefter ved en temperatur på 5 - 10 °C under omrøring i 1/2 time og derefter ved omgivelsestemperaturen i 1 time. De resulterende krystaller tørres uden opvarmning, udvaskes gentagne gange med methylethylketon og tørres derefter ved 50 °C..Det fremstillede produkt opløses i kogende acetone, der tilsættes aktivt kul, og filtreres i varm tilstand. Opløsningen afkøles til 0 °C, og efter to timers forløb tørres de dannede krystaller uden opvarmning, vaskes i iskold acetone og tørres derefter ved 50 °C.
144063 5
Der opnås 170 g N-(diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlor-henzamid. (Udbytte: 56 %). (Smp.: 110 0 - 111 °C).
Eksempel 3 N-(Die thylaminoe thyl)-2-propargyloxy-3,5-d.ibrombenzamid-brom- methylat.
15.5 g N-(diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dibrombenzamid opløses i 15 ml acetone. 10 g methylbromid opløst i 20 ml acetone tilsættes. Blandingen henstår i 24 timer. Der foregår en omfattende udkrystallisering. Det udkrystalliserede materiale tørres ved omgivelsestemperaturen. Der opnås 16 g N-(diethylaminoethyl)-2-pro-pargyloxy-3,5-dibrombenzamid-brommethylat. (Smp.: 110 °C).
Eksempel 4 N-(Diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzamid-brom-methylat 24.5 g N-(diethylaminoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzamid opløses i 50 ml acetone. 16 g methylbromid opløst i 32 ml acetone tilsættes. Der udkrystalliseres straks N-(diethylaminoethyl )-2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzamid-brommethylat. Blandingen henstår i 24 timer. Den tørres uden opvarmning og vaskes på et filter med iskold acetone og tørres ved omgivelsernes temperatur. (Smp.: 155 °C).
6 144063
Eksempel 5 N-(morpholinoethyl)-2-propargvloxy-3,5-dichlorbenzamid-hydrochlorid I en 250 ml kolbe forsynet med en forseglet omrører og et svalerør blandes 24,5 g 2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzoesyre og 49 ml thionyl-chlorid med tre dråber dimethylformamid.
Blandingen opvarmes til 50-60°C i en time, og overskud af thionyl-chlorid afdestilleres under vakuum.
I en anden 250 ml kolbe forsynet med omrører, termometer og skilletragt opløses 13 g morpholinoethylamin i 24 ml vandfri methylethylketon og afkøles til 5°C. Derpå indføres dråbevis 25,3 g af det ovenfor opnåede syrechlorid, mens temperaturen holdes ved 5-10°C. Der foregår krystallisation. Omrøringen fortsættes i en time, mens temperaturen får lov til at nå 20°C. Efter fra-sugning og udvaskning af krystallerne med iskold methylethylketon opnås 27 g N-(morpholinoethyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlor~ benzamid-hydrochlorid, smp. 165°C.
Eksempel 6 N-piperidinoethyl-2-nronargvloxy-5-fluorbenzamid-oxalat I en 250 ml kolbe forsynet med mekanisk omrører, termometer og skilletragt afkøles 10 g piperidinoethylamin til 0°C. Der tildryp-pes en opløsning af 15 g 2-propargyloxy-5-fluor-benzoylchlorid i 50 ml methylethylketon. Efter opløsning tilsættes 200 ml vand og 10 ml ammoniak (d=0,89). Den dannede olie ekstraheres tre gange med 200 ml ether. Etherekstrakterne tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Efter opløsning af 10 g i 20 ml ether tilsættes produktet dråbevis til en oxalsyreopløsning (4,5 g i 300 ml ether). Der udkrystalliseres N-piperidinoethyl-2-pro-pargyloxy-5-fluorbenzamidoxalat. Efter frasugning, udvaskning med ether og tørring opnås 4,5 g krystal med smp. 173°C.
7 144063
Pharmacologiske virkninger:
Akut toxicitet
De omhandlede forbindelser har en lav toxicitet, hvilket fremgår af nedenstående tabel, hvor der til sammenligning er angivet LD^0 for kendte lokalanæsthesica,over for mus: LD50 (mg/kg)
Forbindelse Forbindelse på baseform
IV IP SC PO
Eks. 2 27,4-31 91,2-93 233-226 283-30
Eks. 1 14 76-81 108 162-182
Procain 42,9 182 450 987
Tetracain 6,3 51 29 334
Xylocain 19,4 111 166 454
Eks.2 ifølge hovedpatentet 15 96 186 640
Lokalanæsthetiske virkninger:
De lokalanæsthetiske egenskaber af de omhandlede forbindelser ses af de efterfølgende forskellige prøver: 1) Lokal overfladeanæsthesi bestemmes efter Regnier-metoden, som omfatter undersøgelser af undertrykkelsen af oculopalpebralreflek-sen i hornhinden hos kaniner som forklaret i hovedpatentet i sammenligning med cocain.
8 144063
Forsøgene viste, at de omhandlede forbindelser var kraftigere virkende end cocain, som det ses af tabellen, der viser virkningsmæssigt ækvivalente koncentrationer: Ækvival.
Forbindelse Koncentration cocain 1 0,1% 1,6% 2. 0,5% 0,71% g 144063 2) Anæsthesi af små blodkar fremkaldtes ved Intramusculær indgivelse af forbindelsen, der skal undersøges, i theca i ischias-nerven på rotter som nærmere forklaret i hovedpatentet i sammenligning med xylocarn.
^ __
Forbindelse Kone. mg/ml Anæsthesi (mg/ml base)
Experiment No. 1
Eks. 2 3 77 % 1,21 1.5 57 % _ 0,75 70 _
Eks. 1 3 67 % 1.5 57 % 1,06 0,75 43 % (efter 60 min.) 8 73 $
Xylocain 4 63 $ 2,03 2 40 %
Experiment No. 2 -p, -1 4 87 %
Eks. 1 2 53 % 1,2 1 53 % (efter 60 min.) 8 73 %
Xylocain 4 53 90 2,7 2 43 % (efter 30 min.) 10 144063
Ud fra disse resultater kan man aflede den lokalanæsthetiske virkning af de to omhandlede forbindelser i forhold til Xylocain, idet der endvidere er anført resultater for forbindelsen ifølge eksempel 3.
Forbindelse Aktivitetsindex
Eksempel 2 1,9
Eksempel 1 2,2-2,25
Eksempel 3 1,9 - 2,3
Xylocain 1 3) Undersøgelse af infiltrationsanæsthesi udføres analogt med hovedpatentet ved intradermisk injektion i huden på ryggen af et marsvin i sammenligning med procain.
Forbindelse Kone. Antal nåle- % ED,-0 ms/^- (mg/ml) stik i 30 min. anæsthesi base
Eksempel 2 2 30,6 85 1 17 47 0,79 0,5 10,3 29
Procain 5 26,3 73 2,5 18,45 51 2,3 1,25 12,05 33 1,0 - ™ 25 0,625 0,7 1
Eksempel 1 0,25 - 25
Det ses af tabellen, at forbindelsen ifølge eksempel 2 er væsentligt aktivere end procain, medens forbindelsen ifølge eksempel 1 i en koncentration på 0,25% har samme virkning som 1% procain.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR111225 | 1967-06-20 | ||
| FR111225A FR6557M (da) | 1967-06-20 | 1967-06-20 | |
| FR120062A FR1542708A (fr) | 1967-06-20 | 1967-09-05 | Nouveau n-(tertiaire-aminoalkyl)-2-alkylène (ou alkinyle) oxybenzamides et leur procédé de préparation |
| FR120062 | 1967-09-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK144063B true DK144063B (da) | 1981-11-30 |
| DK144063C DK144063C (da) | 1982-04-19 |
Family
ID=26177493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK288968A DK144063C (da) | 1967-06-20 | 1968-06-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(tert.aminoalkyl)-2-alkynyloxybenzamider eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT284821B (da) |
| BE (1) | BE716315A (da) |
| BG (1) | BG15553A3 (da) |
| CA (1) | CA935161A (da) |
| CH (1) | CH489472A (da) |
| CS (1) | CS172300B2 (da) |
| DE (1) | DE1768671C3 (da) |
| DK (1) | DK144063C (da) |
| ES (1) | ES355189A1 (da) |
| FI (1) | FI49710C (da) |
| FR (2) | FR6557M (da) |
| GB (1) | GB1201221A (da) |
| IE (1) | IE32154B1 (da) |
| IL (1) | IL30185A (da) |
| MC (1) | MC720A1 (da) |
| NL (1) | NL160806C (da) |
| NO (1) | NO120190B (da) |
| OA (1) | OA03878A (da) |
| SE (2) | SE391333B (da) |
| YU (1) | YU32928B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH653670A5 (de) * | 1983-03-03 | 1986-01-15 | Hoffmann La Roche | Benzamid-derivate. |
| JP3933244B2 (ja) * | 1997-04-04 | 2007-06-20 | 株式会社資生堂 | アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤 |
-
1967
- 1967-06-20 FR FR111225A patent/FR6557M/fr not_active Expired
- 1967-09-05 FR FR120062A patent/FR1542708A/fr not_active Expired
-
1968
- 1968-06-10 BE BE716315D patent/BE716315A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-06-10 NO NO2254/68A patent/NO120190B/no unknown
- 1968-06-14 DE DE1768671A patent/DE1768671C3/de not_active Expired
- 1968-06-16 IL IL30185A patent/IL30185A/xx unknown
- 1968-06-17 CH CH898068A patent/CH489472A/fr not_active IP Right Cessation
- 1968-06-18 SE SE7410567A patent/SE391333B/xx unknown
- 1968-06-18 SE SE6808239A patent/SE372261B/xx unknown
- 1968-06-19 CA CA022982A patent/CA935161A/en not_active Expired
- 1968-06-19 ES ES355189A patent/ES355189A1/es not_active Expired
- 1968-06-19 AT AT589168A patent/AT284821B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-06-19 FI FI681715A patent/FI49710C/fi active
- 1968-06-19 DK DK288968A patent/DK144063C/da not_active IP Right Cessation
- 1968-06-19 CS CS4532A patent/CS172300B2/cs unknown
- 1968-06-19 MC MC762A patent/MC720A1/fr unknown
- 1968-06-19 YU YU1408/68A patent/YU32928B/xx unknown
- 1968-06-20 NL NL6808703.A patent/NL160806C/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-06-20 GB GB29497/68A patent/GB1201221A/en not_active Expired
- 1968-06-20 IE IE736/68A patent/IE32154B1/xx unknown
- 1968-06-20 OA OA53299A patent/OA03878A/xx unknown
- 1968-07-18 BG BG010153A patent/BG15553A3/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE716315A (da) | 1968-12-10 |
| DE1768671C3 (de) | 1974-03-14 |
| BG15553A3 (bg) | 1972-05-20 |
| DE1768671B2 (de) | 1973-08-02 |
| YU32928B (en) | 1975-12-31 |
| FI49710C (fi) | 1975-09-10 |
| IE32154B1 (en) | 1973-05-02 |
| CS172300B2 (da) | 1976-12-29 |
| NO120190B (da) | 1970-09-14 |
| IE32154L (en) | 1968-12-20 |
| OA03878A (fr) | 1975-08-14 |
| DK144063C (da) | 1982-04-19 |
| NL160806B (nl) | 1979-07-16 |
| FI49710B (da) | 1975-06-02 |
| NL6808703A (da) | 1968-12-23 |
| YU140868A (en) | 1975-06-30 |
| SE391333B (sv) | 1977-02-14 |
| IL30185A0 (en) | 1968-08-22 |
| NL160806C (nl) | 1979-12-17 |
| AT284821B (de) | 1970-09-25 |
| MC720A1 (fr) | 1969-04-01 |
| DE1768671A1 (de) | 1972-08-10 |
| FR6557M (da) | 1968-12-23 |
| FR1542708A (fr) | 1968-10-18 |
| CA935161A (en) | 1973-10-09 |
| SE372261B (da) | 1974-12-16 |
| IL30185A (en) | 1972-11-28 |
| CH489472A (fr) | 1970-04-30 |
| ES355189A1 (es) | 1970-03-16 |
| GB1201221A (en) | 1970-08-05 |
| SE7410567L (da) | 1974-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6056143B2 (ja) | アミジン誘導体ならびにその製造法 | |
| DE2635276A1 (de) | Tetrahydroisochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| GB2094299A (en) | Oxazolidines | |
| DD204698A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin derivaten | |
| US2695301A (en) | 2-(1-methyl) pyrrolidylmethyl benzilate and salts thereof | |
| DE69713352T2 (de) | Substituierte [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl-derivate | |
| Shelton et al. | Quaternary ammonium salts as germicides. III. Quaternary ammonium salts derived from cyclic amines | |
| DK165241B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-substituerede 1,8-dihydroxy-9-anthroner | |
| Wenner | 6, 7-Dihydro-5H-Dibenz [c, e] Azepine Derivatives, a new class of Epinephrine Antagonists | |
| CH622793A5 (da) | ||
| DK144063B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(tert.aminoalkyl)-2-alkynyloxybenzamider eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf | |
| US2640829A (en) | Isoquinolyl heterocyclic ethers | |
| US2957873A (en) | Aralkylhydrazinium salts | |
| US2708207A (en) | Bis quaternary ammonium compounds | |
| US3198802A (en) | Ethyl 4-phenyl-1-(1-pyrenylmethyl) piperidine-4-carboxylate | |
| US2811527A (en) | Derivatives of thieno (3, 2-b) pyridine and method of preparing same | |
| CA1185972A (en) | Nicotinic acid derivatives | |
| JPS598260B2 (ja) | １０−アミノ−９、１０−ジヒドロフエナントレン誘導体およびその製造法 | |
| DK146851B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller deres syreadditionssalte af en- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer | |
| US3075975A (en) | Anthelmintic distilbazoles and method | |
| US2881172A (en) | Chemical compounds | |
| US2957876A (en) | N-aminopiperidinium salt | |
| US2907765A (en) | Piperazine derivatives | |
| JPS6015616B2 (ja) | Ｎ−２−（ピロリジニルメチル）置換ベンズアミド誘導体またはその塩類の製造法 | |
| US2491473A (en) | N-dialkyl alkoxynaphthamidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |