DE1768671C3 - N-(tert-Aminoalkyl)-2-alkylen-(oder -alkinyl)-oxybenzamide sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze - Google Patents

N-(tert-Aminoalkyl)-2-alkylen-(oder -alkinyl)-oxybenzamide sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze

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DE1768671C3 DE1768671A DE1768671A DE1768671C3 DE 1768671 C3 DE1768671 C3 DE 1768671C3 DE 1768671 A DE1768671 A DE 1768671A DE 1768671 A DE1768671 A DE 1768671A DE 1768671 C3 DE1768671 C3 DE 1768671C3
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Description

in der A entweder für eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder einen Proparaylrest steht, X und Y entweder Wasserstoff oder gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten, F., und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bzw. zusammen mit dem StickstoffMorpholin, Piperidin oder Pyrrolidin darstellen und π 2 oder 3 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze.
Die erfindunjisgemäßen Benzamide beshz;n folgende allgemeine Formel
R1
CONH(CH2Jn-N
in der A entweder für eine Alkylengruppe: mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder eimn Propargylresl steht, X und Y entweder Wasserstoff oder gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bzw. zusammen mit dem Stickstoff Morpholin, Piperidin oder Pyrrolidin darstellen, und η 2 oder 3 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze.
Die Darstellung der erfindungsgemäßen N-(tert.-Aminoalkyl)-2-alkylen(oder -alkinyl)-oxyberizamide erfolgt durch Umsetzung der entsprechend substituierten Benzoykhloride mit einem tertiären Aminotlkylamin.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Benzamide gemäß der Erfindung können folgende sein: Additionssalze mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure (beispielsweise Chlorwasüerstoff-.läure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure oder Ätharisulfcinsüure) oder quartäre Ammoniumsalze, die dadurch erhalten werden, daß die Benzamide gemäß der Erfindung mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkylierungsmitte!, wie beispielsweise Methylchlorid, Methylhromid, Methyljodid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsuifonat, Meihy!-p-toluoisulfonat, Äthylbromid, Propylbromid oder Chlorbenzc·!, umgesetzt werden.
Die Verbindungen gemäß der brfindun.g können als Lokalanästhetika verwendet werden.
Zur Bestimmung ihrer Nicht-Toxizität sowie ihrer Wirksamkeit wurden sie pharmakologischen und klinischen Untersuchungen unterzogen.
Die unter Verwendung von Mäusen durchgeführten Toxizitätsuntersuchungen haben gezeigt, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen derart gering ist, daß sie in der Therapie eingesetzt werden können.
In der Tabelle 1 sind die Toxizitäter von zwei erfindungsgemäßen Verbindungen im vergleich zu den Toxizitäten des Procains, des Tetracains sowie der Xylocains zusammengefaßt.
Tabelle 1
35
Produkte DL50 in mg. kg
(Die Verbindungen befinden s
Basenzus'.andi		 IP SC
IV 55,5 70,2
N-(Diäthyl-
aminoäthyl)-
2-allyloxy-
3,5-dibrom-
benzamid ....		 9,3 76—81 108
N-(Diäthyl-
aminoäthyl)-
2-propargyloxy-
3,5-dibrom-
benzamid ....		 14 182 450
Procain 42,9 51 29
Tetracain .... 6,3 111 166
Xylocain 19,4
PO
162—182 987
334
454
45 Die lokalanästhelischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gehen aus den nachfolgend beschriebenen Tests hervor:
1. Die Oberflächenlokalanästhesie wird nach der Methode von R e g η i e r bestimmt, welche darin besteht, die Unterdrückung der Reflexe der Augenhornhautlider von Kaninchen zu untersuchen.
An sechs Kaninchen wird die Tiefe der Hornhautanästhesie bestimmt, welche nach einer Aufbringung von zwei Tropfen der wäßrigen Lösung des zu untersuchenden Produkts auf die Augen aufgebracht wird, und zwar im Vergleich zu der Anästhesietiefe, welche von zwei wäßrigen Lösungen von Kokainchlorhydrat mit verschiedenen Konzentrationen erzielt wird. Der Versuch wird nach einem Intervall von einer Woche umgekehrt durchgeführt.
Die in der Tabelle 2 zusammengefaßten Ergebnisse stellen nur Beispiele dar. Die mittlere stündliche Anzahl der mittels eines Roßhaares durchgeführten Stiche auf die Lider erzeugen keinerlei Reaktion, woraus auf die Intensität der Anästhesie geschlossen werden kann. Einer Zahl von 1300 entspricht eine vollständige Anästhesie während einer Zeitspanne
768 67 i
von 60 Minuten. Die Zahl 13 bedeutet, daß keinerlei Anästhesie erzielt wird.
Tabelle 2
Produkte Konzen
tration		 Zahl der
minieren
stündlichen
RaGhaar-
stiche		 Äquivalenz
zu Kokain
ir. der
getesteten
Konzen
tration
Kokain 1%
0,1%
0,5%		 943
1065
714		 1.22%
N-( Diäthylaminoäthyl)-
2-allyloxy-3,5-dibrom-
benzamid
Kokain
Produkt·-'
N-( Diäthylaminoäthyl)-2-propargyIoxy-3,5-dibrumbenzamid
Xylocain
Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, daß das Lokalanästhesievermögen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie in Tabelle 3 wiedergegeben, gegenüber dem Kokain beträchtlich ausgeprägter ist.
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-allyloxy-3,5-dibrombenzamid
N-(Diäthylaminoäthy!)-2-propargyloxy-3,5-dibrombenzamid
Tabelle 3
Produkte
Oberflächen- Xylocain
lokalanästhesieaktiviläisindex
Kokain
N-( Diäthylaminoäthyl)-2-aHyIox, 3,5-dibrombenzamid
12 Kiin/ciiir;,linn
I in i!iu ill I
Vc1MkIi Ni
Λιι-
ι.Hl)L'
|5ll| I in ΐυμ ml
2. Die Körperanästhesie wird dadurch bestimmt, daß das zu untersuchende Produkt in die Hüften von Mäusen eingespritzt wird. Das Kriterium der Anästhesie ist das Nichtzusammenziehen der Hinterfüße nach einem Kneifen der mittleren Zehen mit einer Pean-Pinzette ohne Zacken.
Es werden drei Gruppen aus sechs männlichen Ratten mit wachsenden Konzentrationen des zu untersuchenden Anästhetikums behandelt. Bei jeder Gruppe wird der Prozentsatz der Tiere bestimmt, die nicht auf das Kneifen der Pfoten reagieren. Auf diese Weise läßt sich die wirksame anästhetische Dosis (50) bestimmen. Die Versuche werden mit den beiden in der Tabelle 4 angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Xylocain durchgeführt.
Tabelle 4
1,5
0,75
67 57 43
(nach 60 Min.) 73 63 40
0,5
0,25
63
37 3
1,06
2,3
0.57
87
53
53 (nach 60 Min.
73
53
43 (nach 30 Min.)
2.7
Aus diesen Ergebnissen ist zu ersehen, daß das Lokalanästhesievermögen der beiden erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergle;-"-!] zu demjenigen des Xylocains wesentlich ausgeprägter ist, wie in Tabelle 5 wiedergegeben ist.
Tabelle 5
Produkte
N-( Diäthylaminoäthyl)-2-allyloxy-3,5-dibrombenzamid
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-propargyloxy-3,5-dibrombenzamid
Xylocain
Aktivitätsir.dex
5—5.9
2,2—2.25
Produkte
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-allyloxy-3,5-dibrombenzamid
Konzentration
in mg/ml
Versuch Nr. 1
% Anästhesie
2
1
0.5
73
53
30
Wirksame
Dosis (50)
in mg ml
!Base)
0,76
3. Die Untersuchung der Infiltrationsanästhcsie erfolgt durch intradcrmalc Injektion in die Rückenhaut von Meerschweinchen. Das Anästhesiekriterium ist die Unterdrückung eines Hautfrösteins, welches durch das Einstechen mit einer Stecknadel erzeugt wird. Die intradermalen Injektionen erfolgen unter Verwendung von 0,2 ml der zu untersuchenden Lösungen mit wachsenden Konzentrationen an Gruppen von 10 Meerschweinchen. Die Anästhesietiefe wird im Vergleich zu Procain gemessen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Tabelle 6 zusammengefaßt.
Tabelle 6 Anzahl der 34 "r. An
K nn/cn- Nadel 31.45 ästhesie
Pi l'ik: "· stiche pro 20.15
iii my τπ! .ill Minuten 6.75
_ 26,3
N-iDiälhyl- 18,45
aminoälhyl)- 12,05
2-ullykxy- 0.7 94
3.f-dibrom- 87
henzamid .. -> ^ 56
1 22,5
0,5 73
0,25 51
Procain 5 33
2,5 2 :
1.25
0.625
I Wirk:-.iiiV.o Hiisis (i|l|
in mi' ml
0.37
2.3
Aus diesen Ergebnissen ist zu er.^hen. daß der Intikrationslokalanästhesieaktivitätsindex der erfindungsgemiißen Verbindungen im Vergleich zu demicnigen von Procain merklich verbessert ist. Die VersUeichswerte sind in Tabelle 7 wiedergegeben.
Tabelle 7
vorgelegt. Dann wird mittels eines Wasserbades auf 40 C bis /'.ir vollständigen Auflösung (2Stundeni erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, worauf der Rest der Säure (13,5 g) zugegeben wird. Dann >.urd zuerst auf 40 C und anschließend zur Erzielung einer vollständigen Auflösung (!Stunde, 30 Minuten) auf 70 C erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum abgetrieben. Man erhält 28 g 2-Pι■opaι·gyloxy-3,5-dibΓombenzoylchlorid.
ίο In einen 1-I-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist. werden 9.2 g N,N-(Diäthylaminoäthylamin) in 30 ml Methyläthyfen (wasserfrei) vorgelegt. Anschließend werden tropfenweise 28 g des Säurechlorids, gelöst in 80 ml Methyläthylketon, zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 5 und 100C gehalten wird. Die Mischung wird unter Rühren '/2 Stunde lang bei 10 C gehalten, worauf sie 2 bis 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehengelassen wird. Die Lοίο sun« wird anschließend in 20iml Wasser aufgenommen. Das Methyläthylkefn wird unter Vakuum abgetrieben. Die Lösung wird mit Tierkohle behandelt und abfiltriert, wcrauf^iie Base mittels einer berechneten Menge an Natriumhydroxyd ausgefällt wird. ;_s Dann wird fikriert, mit Wasser gewaschen und bei -1O C getrocknet.
Man erhält 15 g N-(Diäl.hyl:iminoüthyl)-2-propargyIo.\y-3.5-dibrombenzamid (Ausbeute = 43.5%. F^ = 54.5 C).
Produkte
Procain
N-(Diathylaminoäthyl|-2-all\ioxy-3.5-dibrombenzamid
InfiUralionsaklivitatsindex
6.2
Die experimentellen Ergebnisse wurden in der Klinik bestätigt, wo die erfindungsgemäßen Produkte in Form von Tabletten. Ampullen. Salben oder Aerosolen in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen verabreicht wurden.
Beispiel I
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-propargylo\\-
3.5-dibrombenzamid
In einen 250-ml-Kolben. der mit einem Rückflußkühler versehen isi. werden 28.6 g Thionylchlorid und 13.5 g 2- Propargyloxy-.lS-dibrombenzoesäure
Beispiel 2
N-( Diät hylaminoäthyI)-2-propargyloxy-
;o 3.5-dibrombenzamidbrommethylat
15.5 g 2-Propargyloxy-3,5-dibrombenzamid werden in 15 ml Aceton gelöst. Dann werden 10 g Mcthylbromid. gelöst in 20 ml Aceton, zugesetzt. Die Mischung wird während einer Zeitspanne von 24 Stunden stehengelassen. Dabei tritt eine merkliche Kristallbildung auf. Nach dem Abnutschen wiid der Rückstand auf dem Filter mit eiskaltem Aceton gewaschen und bei Umgebungstemperatu.L· getrocknet.
Man erhält 16 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2-propargyl-3.5-dibrombenzamidbrommethylat (F. 110 C). Die Herstellung der übrigen substituierten Benzamide, ihrer Säureadditionssalze bzw. ihrer quartären Ammoniumsalze erfolgt in der im Beispiel 1 bzw. Beispiel 2 beschriebenen Weise. In Tabelle 8 sind die physikalischen Daten der substituierten Benzamide nach der Erfindung zusammengefaßt.
Verbinduni!
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-al!yloxy-
3.5-dibrombenzamid
N-(Äthylpropylaminoäthyl)-2-allyloxy-
3.5-dibrom^enzamid
N-I Piperidinoäthyl)-2-allyloxy-
3.5-dichlorbenzi-Tnid
N -Diäthylaminoäthyl)-2-propargyloxy
.!.5-dibromben/nmid
""Τ
Tabelle 8 Lai/ Saurcaddilionssal/.c Sc h Tip
\usbetitc Schmp. C1C)
I "o I Phosphat ("C)
72—71?
81 Oxalat 118—119 —
Hydrochloric! (Isopropanol) --
93 163—165
50.6
54.5
Verbindung
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-propargyloxy-
3,5-dichlorbenzamid
N-(Piperidinoäthyl)-2-propargyloxy-
5-fluorbenzamid
N-(Morpholinoäthyl)-2-propargyloxy-
3,5-dichlorbenzamid
N-(Methylpropylaminopropyl)-2-allyloxy-
3-brom-5-chlor-benzarriid
N-(Pyrrolidinoäthyl)-2-propargyloxy-
3,5-dichlorbenzamid
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-allyloxy-2-brom-
5-chIor-benzamid
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-propargyloxy-
3.5-dibrombenzamid-brommethylat....
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-propargyIoxy-
3,5-dichlorbenzamid-brommethylat ....
1 768 671 ^ 8 Sdimp.
I Cl
Ausbeute
{"..1		 SiiureiuU'iilions'iitl/t'
Sei· nip
I Cl		 110—111
56 — —
87 173
165
(Alkohol)		 140
(Alkohol)
— 80
95 7.5 110
— 155
SaI/
—
Oxalat
Hydrochlorid
Phosphat
Phosphat
—
Beispiel 3
Oxalat des N-(Piperidinoäthyl)-2-propargyIoxy-5-fluorbenzamid
In einen 250-ml-Kolbcn mit mechanischem Rührer. Thermometer und Tropftrichter werden ICIg Piperidinoäthylamin gegeben. Man kühlt auf" (T C und rügt Tropfen Tür Tropfen 15 g 2-Propargyloxy-5-fluorbenzoylchlorid. gelöst in 50 ml Methyläthylketon hinzu Nachdem alles in Lösung gegangen ist. fügt man 200 ml Wasser hinzu, dann 10 ml Ammoniak (</ = 0.89). Es fällt ein öl aus, das dreimal mit 200 ml Äther extrahiert wird. Die vereinten ätherischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert Man verjagt den Äther im Vakuum im Wasserbad und erhält 20 g Base. Davon löst man' 10 g in 20 ml Äther und fügt es Tropfen Tür Tropfen zu einer L ösunc von 4.5 g Oxalsäure in 300 ml Äther. Das Oxalat" des N - (Piperidinoäthyl) - 2 - propargyloxy-5-fluorbenzamids fällt aus. Es wird filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Die Kristalle schmelzen bei 173 C (4.5 g).
Beispiel 4
Chlorhydrat des N-I Morpholinoäthyl)-2-propargyloxy-3.5-dichlorbenzamids
In einen 250-ml-Kolben mit einem abgedichteten Rührer und einem ansteigenden Kühler werden 24 5 g (1 Mol) 2-Propargyloxy-3,5-dichlorbenzoesäiire. 49 mi Thionylchlorid und drei Tropfen Dimethylformamid gegeben.
Man hält 1 Stunde lang bei 50 bis 60 C und destilliert dann den Überschuß an Thionylchlorid im Vakuum ab.
Andererseits wird in einem 25ü-ml-Kolben mit Rührer Thermometer und Tropftrichter 13 g Morpholinoäthyiamin mit 24 ml wasserfreiem Methyläthylketon vermischt. Man kühlt auf +5"C und fügt Tropfen für Tropfen 25,3 g des in der ersten Stufe erhaltenen Säurechlorids. gelöst in 60 ml Methyläthylketon, hinzu. Man hält die Temperatur bei 5 bis 10 C. Das Produkt kristallisiert. Man rührt noch I Stunde bei 'A) C und filtriert die Kristalle ab. Man wäscht sie mit wenig eiskaltem Methyläthylketon und trockjo net. Man erhält 27 g des gewünschten Produkts, welches bei 165' C nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt.
Beispiel 5
Phosphat des N-(Methylpropylaminopropyl)-2-allyloxy-3-brom-.')-i:h!orbenzamid
In einen 500-ml-Kolben mit mechanischem Rührer, einem Tropftrichter und einem Thermometer gibt man 17 g in 34 ml Methyläthylketon gelösten Methylpropylaminopropylamin. Man kühlt auf OC und fügt Tropfen für Tropfen eine Lösung von 40 g 2-Al)yloxy-3-brom- 5-chlorbenzoylchlorid in 80 nil Methyläthylketon hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und H) C hält. Das Zutropl'en dauert 1 Stunde. Man rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur und destilliert das Methyläthylketon ab. Man erhält eine gelatineartige Masse, die man in 100 ml Wasser aufnimmt und fällt daraus die ElasedesAmmoniak aus. Man extrahiert mil Äther und trocknet über Magnesiumsulfat. Man destilliert schließlich den Äther, um 40 g eines gelben CHs zu erhalten, das man in 40 ml Isopropanol auflöst. Man fügt eine Lösung von 11.5g einer 85%igen Phosphorsäure in 23 ml Isopropanol hinzu. Man läßt kristallisieren, filtriert und trocknet bei 50rC. Man erhält 20 g an Phosphat des N - (Methylpropylarninopropyl) - 2 - Allyloxy-3-brom-5-chlorbenzamids. welches bei 80s C schmilzt.
60
Beispiiel 6
N-I Pyrrolidinoäthy] )-2-propargyIoxy-3,5-diehlorbenzamid
In einen 250-ml-KoLbein mit Rührer und Rückflußkühler gibt man 18 g 2-Propargyloxybenzoesäure und drei Tropfen Dimethylformamid. Man fügt 40 ml
409 611'293
Thionylchlorid hinzu und läßt !Stunden 30 Minuten im Dampfbadrückfluß kochen. Dann destilliert man den nberschuß an Thionylchlorid ab und erhält 19 g Säurechlorid.
In einen 25C-ml-Kolben gibt man 8,4 g Pyrrolidinoäthylamin, gelöst in 20 ml wasserfreiem Methyläthylketon. Mit Hilfe eines Tropftrichters gibt man 19 g Z-Propargyloxy-^.S-dichlorbenzoylchlorid, ijielöst in 50 f.\ wasserfreiem Methylälhylketon tropfenweise hinzu, indem man die Temperatur zwischen 5 und 10 C hält. Das N-(Pyrrolidinoäthyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzamid fällt aus. Man nitriert es, wäscht es auf dem Filter und trocknet es im Trockenschrank bei 50 C. Nach Umkristallisation aus Alkohol erhält man 12gKristallemileinemSchmelzpurikt von 140"C.
Beispiel 7
Phosphat des N-(Diäthylaminoäthyl)-2-allyloxy-3-brom-5-chlorbenzamids
In einen 250-ml-Kolben mit abgedichtetem mechanischem Rührer,einemThermometer und einem ansteigenden Kühler fügt man 23 ml Thionylchlorid und in zwei Portionen 23 g 2-Allyloxy-3-brom-5-chlorbenzoesäure, erhitzt 2 Stunden lang zum Rückfluß und destilliert dann den Überschuß des Thionylchloridsab.
In einem 250-ml-Kolben mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter löst man 10 g Diäthylaminoäthylamin in 50 ml Methyläthylketon. Man kühlt auf (VC und fügt Tropfen für Tropfen die Lösung des 2-AIIyIoXy-S-^Om-S-ChIOrbenzoylchlorids, wie es weiter oben erhalten wurde, hinzu, indem man die Temperatur zwischen 0 und 5 C
ίο hält. Dann rührt man noch 2 Stunden, indem man auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Man fügt 100 ml Wasser hinzu und destilliert das Methyläthylketon im Vakuum ab. Dann fügt man 10 ml einer Natriumhydroxyd-Lösung mit einer Dichte von 36"Be und extrahiert viermal mit 125 ml Äther. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet. Man filtriert und verjagt den Äther. Man erhält 30 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2 - allyloxy - 3 - brom - 5 - chlorbenzamid entsprechend
einer Ausbeute von 95%. Man stellt das Phosphat her, indem man das erhaltene Produkt in 90 ml Methanol löst und dazu eine Lösung von 10,56 g 85%iger Phosphorsäure in 20ml Methanol hinzugibt Nach der Kristallisation filtriert man und wäscht mit eiskaltem Methanol. Man trocknet bei 400C. Man erhält 80,5 g farbloser Kristalle, welche bei 75 <" schmelzen.

Claims (1)

  1. 768
    Patenlanspruch:
    N-(lert.-Aminoalkyl)-2-a!kylen(odt!i - alkinyl joxybenzamide der allgemeinen Formel
    CONH(CH2),,- N
    OA
DE1768671A 1967-06-20 1968-06-14 N-(tert-Aminoalkyl)-2-alkylen-(oder -alkinyl)-oxybenzamide sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze Expired DE1768671C3 (de)

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