DE1593711C3 - Verfahren zur Herstellung von alpha-Cycloalkylderivaten von alpha-Amino-propionyl-o-toluidid bzw. deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von alpha-Cycloalkylderivaten von alpha-Amino-propionyl-o-toluidid bzw. deren SalzenInfo
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Description
worin X ein N-Pyrrolidyl-, Cyclopropylamino-,
Cyclobutylamino- oder Cyclopentylaminorest ist bzw. deren Salzen, dad ur ch gekennzeichnet,
daß man ein a-Halogenpropio-o-toluidid in
an sich bekannter Weise mit einem cycloaliphatischen oder heterocyclischen Amin der allgemeinen
Formel HX, worin X die angegebene Bedeutung hat, zweckmäßig durch Erhitzen unter Rückfluß
oder in einem Druckgefäß unter Stickstoff, umsetzt und das erhaltene Toluididderivat gegebenenfalls
mittels einer Säure in üblicher Weise in ein Salz überführt.
25
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von klinisch als Lokalanästhetika anwendbaren bestimmten
a-Cycloalkylderivaten von a-Aminopropionyl-o-toluidid
bzw. deren Salzen.
Alkylaminoacyltoluidide weisen mehr oder weniger ausgesprochene lokalanästhetische Eigenschaften auf,
jedoch zeigen viele dieser Toluidide unerwünschte Nebenwirkungen, wie z. B. eine starke lokale Reizung,
sowie eine schlechte anästhetische Wirksamkeit, unabhängig davon, ob die Methylgruppe in o-, m- oder
p-Stellung sich befindet. Die klinische Verwendung dieser Toluidide wurde daher unterbunden. Nur eine
begrenzte Gruppe der Toluidide, vor allem die a-Monoalkylderivate von Aminopropionyl-o-toluidin,
in welchem die Alkylgruppe höchstens 4 Kohlenstoffatome hat, besitzt günstige pharmakologische Eigenschäften.
Bei den benutzten Dosen sind sie im wesentlichen frei von Nebenwirkungen.
überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte a-Cycloalkylderivate von a-Aminopropionyl-o-toluidin
noch günstigere pharmakologische Eigenschaften, vor allem keine unerwünschten Nebenwirkungen
aufweisen. Diese Verbindungen sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
CH3
NHCOCH-X
NHCOCH-X
55
worin X ein N-PyrrolidyK.Cyclopropylamino-, Cyclobutylamino-
oder Cyclopentylaminorest ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der genannten Toluidid-Derivate bzw. von deren
Salzen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein «-Halogen-propio-o-toluidid in an sich bekannter
Weise mit einem cycloaliphatischen bzw. heterocyclischen Amin der allgemeinen Formel HX, worin X
die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und das erhaltene Toluidid-Derivat gegebenenfalls mittels einer
Säure in üblicher Weise in ein Salz überführt.
Das als Ausgangsstoff verwendete a-Halogen-propio-o-toluidid
kann durch Einwirkung eines a-Halogen-propionylhalogenids
auf o-Toluidin hergestellt werden; als a-Halogenpropionylhalogenid dient vorzugsweise
a-Brompropionylbromid.
Das a-Halogen-propio-o-toluidid, vorzugsweise
a-Brom-propio-o-toluidid, wird mit dem cycloaliphatischen
bzw. heterocyclischen Amin entweder unter Rückfluß oder in einem Druckgefäß unter Stickstoff
erhitzt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verfahrensprodukte werden insbesondere in Form ihrer Hydrochloride
gewonnen und verabreicht. Die primär erhaltenen Basen können aber auch mit anderen geeigneten
Säuren umgesetzt werden, um physiologisch unbedenkliche Salze zu erhalten.
Hierfür sind sowohl anorganische Säuren, wie Schwefelsäure und Phosphorsäure, als auch organische
Säuren, wie Essigsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure,
Weinsäure, Fumarsäure, Malonsäure oder Apfelsäure, brauchbar.
Zwecks medizinischer, dentaler oder veterinärer Anwendung können die erfindungsgemäß hergestellten
Toluidid-Derivate mit einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder einem Gemisch
derartiger Verdünnungsmittel vermischt werden. Derartige Kompositionen können auch andere pharmazeutisch
und pharmakologisch verträgliche Wirkstoffe, die gegenüber den erfindungsgemäßen Verfahrensprodukten
chemisch inert sind, enthalten. In der Regel werden die Kompositionen in Form von
injizierbaren Lösungen eingespritzt.
Es wurde gefunden, daß das a-Pyrrolidin-Derivat
von a-Aminopropionyl-o-toluidid der anfangs angegebenen allgemeinen Formel, in welcher X einen
N-Pyrrolidyl-Rest der Formel
-N
CH,-CH7
CH2-CH2
darstellt, einen stärkeren anästhetischen Effekt als Diäthylaminoacet-2,6-xylidid zeigt und daß das
a-Cyclopentylamino-Derivat der allgemeinen Formel, in welcher X ein Cyclopentylamino-Rest der Formel
—NH-CH
CH2-CH2
ist, sogar noch stärker wirksam ist als das Pyrrolidin-Derivat. Andererseits bewirkt das a-Cyclopropylamino-Derivat
der allgemeinen Formel, in welcher X den a-Cyclopropylamino-Rest der Formel
CH,
-NH- CH
CH2
bedeutet, eine kürzere Anästhesiedauer als Diäthylaminoacet-2,6-xylidid
und hat nur eine halb so starke Toxizität (LD50 bei Mäusen). Dei Benutzung der
Draize-Prüfmethode zeigte keines der erfindungsgemäßen
Verfahrensprodukte in Konzentrationen bis zu 5% eine Reizung. Das Cyclobutylaminoderivat
besitzt vergleichbare Wirkungen.
Die nachstehenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
«-Pyrrolidyl-propio-o-toluidid
«-Pyrrolidyl-propio-o-toluidid
a) 107 g o-Toluidin (1 Mol) werden in 800 ml Eisessig
gelöst und die Lösung auf 10° C abgekühlt. Dann gibt man zur Lösung 238 g a-Brompropionylbromid
(1,1 Mol) zu und rührt das Gemisch etwa 1 Minute. Hierauf werden I1I2 I einer Lösung von 300 g Natriumacetat-trihydrat
zugefügt und 30 Minuten lang gerührt, sodann der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhäl t«- Brompropio-o-toluidid
in einer Ausbeute von 77 Gewichtsprozent; Schmp. 131 bis 132° C.
b) 1 Mol a-Brom-propio-o-toluidid und 2,2 Mol
Pyrrolidin werden in trocknem Benzol gelöst und die Lösung 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen verdünnt man mit trocknem Äther und filtriert das ausgefallene Pyrrolidinhydrobromid ab.
Das Filtrat wird mit wäßrigem Ammoniumchlorid solange extrahiert, bis der Extrakt mit Ammoniak
nicht mehr undurchsichtig erscheint. Den wäßrigen Extrakt alkalisiert man mit konzentriertem Ammoniakwasser,
extrahiert die gebildete freie Base mit Äther und trocknet den Ätherextrakt über wasserfreiem
Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rückstand bei einer Temperatur von
137 bis 1410C im Hochvakuum von 0,18 mm Hg
destilliert. Man erhält a-Pyrrolidyl-propio-o-toluidid
in einer Ausbeute von 88 Gewichtsprozent.
Analyse für Q4H20N2O:
Berechnet ... C 72,38, H 8,68, N 12,06, O 6,89%;
gefunden .... C 72,39, H 8,44, N 12,12, O 7,05%.
Beispiel 2
a-(Cyclopentylamino-)-propio-o-toluidid
a-(Cyclopentylamino-)-propio-o-toluidid
b) Unter Benutzung der Arbeitsweise gemäß der Verfahrensstufe b) des Beispiels 1 wird 1 Mol a-Brompropio-o-toluidid
mit 2,2 Mol Cyclopentylamin umgesetzt. Durch Destillation bei einer Temperatur von
162° C und 0,3 mm Hg erhält man a-(Cyclopentylamino-)-propio-o-toluidid
in einer Ausbeute von 72,5 Gewichtsprozent.
Analyse für C15H22N2O:
Berechnet ... C 73,14, H 9,00, N 11,38, O 6,49%;
gefunden .... C 73,56, H 9,21, N 11,08, O 6,15%.
45
Beispiel 3
«-(Cyclopropylamino-^propio-o-toluidid
«-(Cyclopropylamino-^propio-o-toluidid
60
^ b) 1 Mol ri-Brom-propio-o-toluidid und 2,2 Mol
Cyclopropylamin werden in einem gut verschlossenen runden Gefäß in Benzol gelöst und auf dem Wasserbad
S Stunden bei einer Temperatur von 8O0C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält
las «-(Cyclopropylamino-J-propio-o-toluidid in einer
Ausbeute von 77 Gewichtsprozent als einen weichen, wachsartigen Feststoff von charakteristischem Geruch;
Schmp. 62° C.
Analyse für C13Hi8N2O:
Berechnet ... C 71,52, H 8,31, N 12,83, O 7,33%; gefunden .... C 71,99, H 8,34, N 12,35, O 7,32%.
c) Hydrochloride
Die in üblicher Weise aus den gemäß den vorhergehenden Beispielen gewonnenen Basen hergestellten
Hydrochloride sind schwach gefärbt, jedoch nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton farblos.
| Hydrochloride von | Bei | Aus beute |
Schmp., 0C | Zers. |
| in Ge | ||||
| wichts | Zers. | |||
| prozent | ||||
| α-Pyrrolidyl-propio- | 46,2 | 234—236 | Zers. | |
| o-toluidid | ||||
| a-(Cyclopentylamino-)- | 98,5 | 238—240 | ||
| propio-o-toluidid | 1 | |||
| ra-(Cyclopropylamino-)- | 85,3 | 189 | ||
| propio-o-toluidid | ||||
| spiel | 4 | |||
| a-(l-Pyrrolidyl)-propio-o-toluidic | ||||
a) 107 g o-Toluidin (1 Mol) werden in 800 ml Eisessig gelöst. Die auf eine Temperatur von 10°C gekühlte
Lösung versetzt man dann mit 139,7 g a-Chlorpropionylchlorid (1,1 Mol) und verrührt die Mischung
etwa 1 Minute. Nun werden zu der Mischung \l/2 1
einer wäßrigen Lösung von 330 g Natriumacetattrihydrat hinzugefügt und das Gemisch 30 Minuten
gerührt. Den gebildeten Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält
das a-Chlor-propio-o-toluidid in einer Ausbeute von 72 Gewichtsprozent; Schmp. 110 bis IH0C.
b) 1 Mol a-Chlor-propio-o-toluidid und 6 oder 7 Mol Pyrrolidin (d. h. im großen Überschuß) werden
entweder 5 Stunden beim Siedepunkt von Pyrrolidin unter Rückfluß erhitzt, oder man verschließt zwecks
Vermeidung einer übermäßigen Verfärbung die Mischung in einen Autoklav, aus welchem die Luft mit
Stickstoff entfernt worden ist, und erhitzt 30 bis 60 Minuten auf eine Temperatur von 1200C. Durch
Zusatz von trocknem Benzol und trocknem Äther wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, das a-(l-Pyfrolidyl-)-propio-o-toluidid
abgeschieden.
c) Hydrochlorid
Dem nach Abschnitt b) erhaltenen Produkt werden in drei Anteilen von je 100 ml konzentrierte Salzsäure
zugegeben, wobei unter Hitzeentwicklung die Mischung fest wird. Nach Verdünnen mit Wasser auf 5 1
extrahiert man die Flüssigkeit mehrmals mit 200 ml Chloroform, bis der Extrakt keine Farbe mehr zeigt.
Die restliche Flüssigkeit wird nun durch Zusatz von 500 ml einer wäßrigen 33%igen Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht, das ausgefallene Toluidid mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Chloroform abdestilliert. Zum Rückstand gibt man
100 ml konzentrierter Salzsäure und 950 ml Aceton,
sodann Entfarbungsholzkohle hinzu und filtriert die siedende Mischung. Nach dem Abkühlen werden die
gebildeten Toluidid-Hydrochlorid-Kristalle abfiltriert und mit etwas Aceton gewaschen. Eine weitere
Menge an Kristallen erhält man nach dem Abkühlen der Mutterlauge auf —15° C. Die Ausbeute beträgt
53 Gewichtsprozent. Schmp. nach Umkristallisation aus wäßrigem Aceton 236 bis 238° C.
In den nachfolgenden Tabellen I, II und III sind die Ergebnisse der pharmakologischen Prüfungen der
nach den Beispielen 1 bis 3 erhaltenen Toluidid-Basen zusammengestellt; zum Vergleich wurde Diäthylaminoacet-2,6-xylidid
benutzt. Aus diesen Tabellen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verfahrens-Tabelle
I
produkte zumindest die anästhetische Wirksamkeit von Diäthylaminoacet-2,6-xylidid zeigen. Im einzelnen
ist das Pyrrolidin-Derivat gemäß Beispiel 1 wirksamer alsDiäthylaminoacet-2,6-xylidid.
Einen eingehenden Vergleich des zuletzt genannten a-Pyrrolidyl-propio-o-toluidids mit Diäthylaminoacet-2,6-xylidid
zeigt die Tabelle IV. In dieser ist unter 6 als Sicherheitskoeffizient das Verhältnis zwischen
der Toxizität des.Pyrrolidin-Derivats und derjenigen von Diäthylaminoacet-2,6-xylidid, multipliziert
durch die anästhetische Wirksamkeit, bezeichnet und vom Weg der Injektion und von der benutzten
Konzentration abhängig (s. L. G ο 1 d b e r g in Svensk Tandl. Tidskr. 40/1947, S. 797 und 819, sowie Svensk
Lakartidn. 45/1948, S. 107).
| Wirkstoff | Verabreichte Verbindung | ! Intravenöse | Verabreichte Verbindung | Subkutane | ILD50 | Reizung | 1% | Verhältnis zwischen % Konzentration und Zeit zum | Verabreichte Verbindung | % Konzen- Zeit für eine | 50%ige | Relative |
| gemäß Beispiel | Toxizität LD50 | Toxizitäi | 10,7 | Erreichen einer 50%igen Anästhesie | tration | Anästhesie | Anästhesiedauer | |||||
| (mg/kg | (mgAg | Draizesche Thresholdsche | Wirkstoff | in Minuten | ||||||||
| Körper | Körper | Methode Reizkonzen- | gemäß Beispiel | |||||||||
| gewicht) | Diäthylaminoacet- | gewicht) | .:. tration | 11,1 | ||||||||
| 2,6-xylidid | (Hoppesche | 15,0 | ||||||||||
| Formel I; | Trypan-Blau- | |||||||||||
| X = Pyrrolidyl | Methode | |||||||||||
| Kontrolle | Diäthylaminoacet- | 35 | 360 | 0 4 | 1,0 | |||||||
| 2,6-xylidid | ||||||||||||
| Formell; | ||||||||||||
| 1 . | X = Pyrrolidyl | 34 | 1300 | 0 2 | 1,5 | |||||||
| 2 | χ = Cyclopentylamino unter 10 | — | 0 — | 4,0 | ||||||||
| 3 | X = Cyclopropylamino 70 | 990 | 0 2 | 0,5 | ||||||||
| Tabelle II | Zeit in | |||||||||||
| Wirkstoff | eintritt | Minuten für Anästhesie- | ||||||||||
| gemäß Beispiel | durch Konduktion | |||||||||||
| (Frogsche Plexus-Methode) | ||||||||||||
| 2% | ||||||||||||
| Kontrolle | 8,7 | |||||||||||
| 1 | 8,3 | |||||||||||
| 3 | X = Cyclopropylamino | 7,0 | ||||||||||
| Tabelle III | ||||||||||||
Kontrolle Diäthylaminoacet-2,6-xylidid
X = Pyrrolidyl
1,0
2,0
3,0
0,25
0,5
1,0
25
40
63
27
41
105
(geschätzt)
105
(geschätzt)
Fortsetzung
| Wirkstoff Verabreichte Verbindung | % Konzen | Zeit für eine |
| gemäß Beispiel | tration | 50%ige |
| Anästhesie | ||
| in Minuten | ||
| 3 X = Cyclopropylamino | 1,0 | 14 |
| 2,0 | 22 | |
| 6,0 | 105 | |
| (geschätzt) | ||
| Tabelle IV | ||
| Gemessener Parameter | Diäthylamino- | a-Pyrrolidyl- |
| acet-2,6-xylidid | propio-o-toluidid |
1. Intravenöse Toxizität DL50
(mg/kg Körpergewicht)
2. Subkutane Toxizität DL50
(mg/kg Körpergewicht)
3. Anästhetische Wirksamkeit
4. Konzentrationen, die eine 50%ige Anästhesie in der gleichen Zeit
bewirken
5. Thresholdsche Reizkonzentration
6. Sicherheitskoeffizient bei
a) intravenöser Injektion
b) subkutaner Injektion
| 35 | 34 |
| 360 | 1300 |
| 1 | 1,5 |
| 2% in 40 Min. |
0,5% in 41 Min. |
| 4% | 2% |
| 1,5 5,4 mindestens |
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von a-Cycloalkylderivaten von a-Aminopropionyl-o-toluidid der allgemeinen FormelCH3
NHCOCH-X
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2666665 | 1965-06-23 | ||
| GB2666665 | 1965-06-23 | ||
| DEW0041834 | 1966-06-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1593711A1 DE1593711A1 (de) | 1970-08-13 |
| DE1593711B2 DE1593711B2 (de) | 1975-10-23 |
| DE1593711C3 true DE1593711C3 (de) | 1976-05-26 |
Family
ID=
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