DE169787C - - Google Patents

Description

KAISERLICHES

PATENTAMT.

In den Patenten 169746 und 169819 ist gezeigt, worden, daß durch Einwirkung von aliphatischen Aminen auf Halogenhydrine der Formel:

CH₂-X
I
,R₁-C- OH

(JR₁ = Alkyl oder Aryl oder Aralkyl; R₂ desgl.; X= Halogen)

bezw. durch Einwirkung magnesiurnorganischer Verbindungen, ζ. B. Alkyl · Mg · Halogen auf Aminoacetone oder Ester einer Aminosäure mit tertiärer Aminogruppe, Aminoalkohole der Zusammensetzung:

CH-N^
I ^κι

R₁-C-OH

(R₁ = Alkyl oder Aryl oder Aralkyl; R₂ desgl.; R₃ = Alkyl; R₄ = Alkyl oder Wasserstoff;

bezw. R₃ und i?₄ — Alkyl)

entstehen.

Das vorliegende Verfahren betrifft nun die Darstellung acidylierter Derivate der in den Patenten 169746 und 169819 beschriebenen Aminoalkohole von der Zusammensetzung:

CH

₂-

R₁-CO-R

R,

(R = Acidyl; R₁ = Alkyl oder Aryl oder Aralkyl; R₂ desgl; R₃ und i?₄ = Alkyl),

welche somit eine tertiäre Aminogruppe enthalten.

Seit der Einführung des Cocains in der Chirurgie sind vielfach Versuche angestellt worden, um ein Produkt zu erhalten, das zwar die gleichen physikalischen Eigenschaften wie das Cocain besitzt und dabei ebenso wirksam wie dieses, aber weniger toxisch (giftig) und billiger ist.

Beim Studium des physiologischen Einflusses der das Cocain kennzeichnenden Gruppen war festgestellt worden, daß seine anästhesierende Wirkung nicht unbedingt an das A^orhandensein des Atomkomplexes COO' C H_a gebunden ist. So wirkt beispielsweise das Benzoylderivat des a-Tropins, d. h. das Tropacocain, im hohen Grade analgesierend (örtlich anästhesierend). Dies ist auch der Fall beim Eucain ß, einem

Chlorhydrat des Benzoylvinyldiacetonalkamins, das keine Carboxylgruppe enthält, im Gegen_T satze zum Eucain α, das seinerseits die drei kennzeichnenden Gruppen des Cocains aufweist.

Somit scheint die Eigenschaft dieser Körper, örtlich anästhesierend wirken zu können, von dem Vorhandensein zweier Gruppen abhängig zu sein, und zwar:

ίο i. einer sekundären oder tertiären Aminogruppe;

2. einer tertiären Alkoholgruppe, die durch eine beliebige aromatische Säure verestert ist.

Es sind jedoch bisher hinsichtlich der örtlieh anästhesierenden Eigenschaften, nur solche Aminoalkohole näher untersucht worden, die vom Piperidin (Eucain und Tropacocain) abstammen. Der Einfluß des Piperidinkerns auf die Toxicität (Giftigkeit) dieser Verbindüngen ist bekannt. Es wurde nun gefunden, daß:

i. die acidylierten Derivate der meisten Aminoalkohole örtlich anästhesierende Eigenschaften besitzen;

2. die Anwesenheit eines Piperidinkerns hierzu nicht erforderlich ist;

3. daß diese Eigenschaften ihren höchsten Punkt zu erreichen scheinen, wenn die Alkoholgruppe eine tertiäre ist und die Aminogruppe sich in der Nähe der Alkoholgruppe befindet.

Die Aminoalkohole der oben angeführten Zusammensetzung bezw. ihre Ester besitzen starke und andauernde örtlich anästhesierende Eigenschaften; sie sind fast gar nicht giftig, und ihre physikalischen Eigenschaften machen sie zum Gebrauch in der Therapie sehr geeignet. Ihre Salze sind nämlich in Wasser leicht löslich, eine Einspritzung von letzteren

wirkt nicht schmerzerregend, und diese Lösungen sind selbst nach längerem Kochen vollkommen beständig.

Die Darstellung der acidylierten Derivate (Ester) geschieht nach den üblichen Methoden:

1. Indem man die gemäß den Patenten 169746 und 169819 erhältlichen Aminoalkohole mit einem Säurechlorid behandelt (vergl. Berthelot C. R. Ac. d. Sc. 73, S. 493; Schotten-Baumann, Berichte 17, S. 2445; 19, S. 3219)

a) in Gegenwart von Pyridin (Einhorn, Liebigs Ann. 301, 7),

b) in einfacher Weise, indem man das betreffende Säurechlorid in ätherischer

oder benzolischer Lösung mit dem Aminoalkohol vermischt.

2. Indem man die Base in benzolischer Lösung mit Benzoesäureanhydrid behandelt (Willstätter).

Beispiele.

i. Dimethylaminotrimethylbenzoylcarbinol

C H

CH_s—C0-

Il O

CH,

100 g Dimethylaminotrimethylcarbiriol (vom Siedepunkt 6o° unter 48 mm Druck) werden in 200 g Benzoylchlorid gelöst, das seinerseits in der gleichen Gewichtsmenge Benzol gelöst ist. Das Gemisch bleibt anfänglich wasserhell und erhitzt sich in beträchtlichem Maße. Dann geht das Ganze plötzlich in den festen Aggregatzustand über, und es resultiert eine kristallinische Masse. Man schleudert diese nach erfolgter Abkühlung aus, wäscht wiederholt mit Benzol und kristallisiert die Masse aus absolutem Alkohol um. Die Ausbeute ist fast theoretisch. Das Chlorhydrat. des D imethylaminqtrimethylbenzoyicarbinols kristallisiert aus absolutem Alkohol in wunderschönen durchsichtigen Würfeln, die an der Luft verwittern. Diese sind in Wasser sowie in warmem Methylalkohol sehr leicht löslich, in Aceton dagegen fast unlöslich und schmelzen bei 202 °.

2. Dimethylaminodimethylphenylbenzoylcarbinol

^y\CH

C₆H₅-CO-CC₆H₅

CH

50 g Dimethylaminodimethylphenylcarbinol (welches bei 147 bis 149⁰ unter 24 mm Druck siedet) werden mit 1 1 normaler Ätznatronlösung vermischt. Alsdann werden 100 g Benzoylchlorid tropfenweise zu der erkalteten Masse gegeben und das Ganze lebhaft geschüttelt. Das Eintropfen des Benzoylchlorids wird etwa 2 Stunden fortgesetzt. Darauf schüttelt man die Masse noch 1 Stunde und überzeugt sich von Zeit zu Zeit, ob das Gemisch noch eine ausgeprägte alkalische Reaktion aufweist. Alsdann wird die Masse durch Benzol ausgelaugt. Die Benzollösung

wird sorgfältig mit ausgeglühtem schwefelsauren Natrium getrocknet und das Benzoylderivat als Chlorhydrat mittels einer ätherischen Salzsäurelösung ausgefällt. Darauf wird des Chlorhydrat mit Benzol ausgewaschen und dann in der Wärme in absolutem Alkohol gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Salz in Form umfangreicher glänzender Platten aus, die in Wasser wenig löslich sind und bei 206 ° schmelzen.

Dimethylaminodimethyläthylbenzoylcarbinol

S^ TT \:/^ -LU.;,

CH

Der entsprechende Aminoalkohol siedet bei 57° unter 23 mm Druck und bei etwa 140⁰ bei gewöhnlichem Atmosphärendruck.

Das Benzoylderivat ist flüssig und siedet ohne Zersetzung bei 149⁰ und 25 mm Druck. Das Chlorhydrat kristallisiert aus absolutem Alkohol in sehr feinen Nadeln oder glänzenden Blättchen aus, die in Wasser sehr leicht, in kaltem Aceton dagegen wenig löslich sind, ferner sich in Methylakohol sehr gut lösen. Der Körper schmilzt bei 175⁰.

Das in Form von feinen Nadeln kristallisierende Oxalat schmilzt bei 145⁰.

4. Dimethylaminodimethylpropylbenzoylcarbinol

CH₉

C H

CH-CH₂-C H-CO-C- C₆H^.

Il
O

CH,

Der entsprechende Aminoalkohol siedet bei 78 ° unter 35 mm Druck.

Das Benzoylchlorhydrat ist in Alkohol, Wasser und Essigsäureester sehr leicht löslich. Es kristallisiert aus einem Alkoholäthergemisch in kleinen, sehr hygroskopischen Nadeln aus, die bei 146⁰ schmelzen.

Dimethylaminodimethylisoamylbenzoylcarbinol

η τι

O .TZ₀

H₅

H- C H₂

C H₂-CO

C- C₆H₅

Der entsprechende Aminoalkohol siedet bei 98 bis 99⁰ unter 24 mm Druck.

Das Benzoylchlorhydrat kristallisiert aus einem Alkoholäthergemisch in feinen, langen, seidenähnlichen Nadeln aus, die bei 138⁰ schmelzen. Es ist in Wasser und Alkohol sehr leicht löslich, in kochendem Aceton dagegen fast unlöslich. Sein Geschmack ist sehr bitter und beißend. Das Platinchloridsalz schmilzt bei 178⁰ ohne Zersetzung.

6. Dimethylarainomethyldiäthylbenzoylcarbinol

H,

C₀ H,

Der entsprechende Aminoalkohol siedet bei 78° unter 23 mm Druck. Das Benzoylchlorhydrat schmilzt bei 189⁰ Und kristallisiert aus absolutem Alkohol in schönen glänzenden Prismen. ,

Dimethylaminodimethylbenzylbenzoylcarbinol

C_RH-C H₉- CO-C-C₁-H.

CfZ₃

Der entsprechende Aminoalkohol siedet bei 144⁰ unter 24 mm Druck. Das Benzolchlorhydrat kristallisiert aus Methylalkohol in wunderschönen glänzenden und großen Kristallen aus, die bei 195° schmelzen. Es ist in kochendem absoluten Alkohol sehr leicht löslich und kristallisiert aus letzterem in

feinen Nadeln, die in Wasser ziemlich löslich sind.

Nachstehend sind einige Beispiele für die Darstellung von anderen acidylierten Aminoalkoholen, und zwar der Cinnamyl-, Isovaleryl- und Acetylderivate ausgeführt. Die Darstellung dieser Körper entspricht im wesentlichen derjenigen der Benzoylderivate.

ίο 8. Dimethylaminotrimethylcinnamylcarbinolchlorhydrat

HCl, CK₆-CO- C-CH: CH-C₆H₁.

CH₃
^ά

Dieser Körper wird erhalten, indem man ι Gewichtsteil Zimmtsäurechlorid in 4 Gewichtsteilen Benzol, und andererseits 1 Gewichtsteil des Dimethylaminotrimethylcarbinols in 4 Gewichtsteilen Benzol löst und miteinander vermischt.

Das Gemisch ist zunächst wasserhell, erhitzt sich alsbald stark, worauf nach kurzer Zeit das Cinnamylchlorhydrat in einer der theoretischen Menge annähernd entsprechenden ausfällt. Das Produkt \vird ausgeschleudert und aus absolutem Alkohol umkristallisiert.

Es werden so Kristalle in Form großer Täfelchen erhalten, die in warmem absoluten Alkohol ziemlich löslich, in kaltem dagegen weniger löslich sind. Der Körper ist außerdem in Aceton löslich. Sein Schmelzpunkt liegt bei 208 °.

Die Chlorhydrate des weiter unten beschriebenen Cinnamylderivates sowie die der Isovalerylderivate werden in derselben Weise dargestellt.

9. Dimethylaminotrimethylisovalerylcarbinolchlorhydrat

C H .

/Ci7_Q

HCl, C i/„— CO-CCH,

C H_n

Die Darstellung dieses Körpers entspricht der des vorhergehenden, nur hat man an Stelle des Zimmtsäurechlorids das Isovalerylchlorid zu verwenden.

Man erhält große Blättchen, die sich fettiganfühlen , einen bitteren und frischen Geschmack, sowie einen schwachen Geruch besitzen. Der Körper löst sich in den meisten Lösungsmitteln, mit Ausnahme von kaltem Benzin und Äther, sehr gut. 6g

Die Verbindung schmilzt bei 112⁰, jedoch in sehr unvollkommener Weise.

10. Dimethylaminodimethyläthylisovalerylcarbinolchlorhydrat.

Dieser Körper wird in derselben Weise wie der vorhergehende erhalten und kristallisiert in Form von großen, sich fettig anfühlenden Blättchen. Die physikalischen Eigenschaften des Produktes entsprechen denjenigen des vorhergehenden Körpers. Es besitzt einen frischen Geschmack, wirkt leicht anästhesierend, erweicht bei 120⁰ und schmilzt vollständig bei 150⁰.

11. Dimethylaminodimethyläthylcinn-

amylcarbinolchlorhydrat.

Dieser Körper wird erhalten, indem man gleiche Gewichtsteile des entsprechenden Aminoalkohole und von Zimmtsäurechlorid in Benzol auflöst.

Der Körper kann aus mit Äther versetztem Alkohol umkristallisiert werden und ergibt dann glänzende Blättchen. Das Produkt besitzt einen sehr bitteren Geschmack und wirkt stark anästhesierend. Es ist in absolutem Alkohol ziemlich, in Wasser sehr leicht löslich und schmilzt bei 203 °.

12. Dimethylaminodimethylisobutylcinnamylcarbinolchlorhydrat.

Die Darstellung dieses Körpers entspricht der des vorhergehenden. Er besteht aus großen Blättchen, die in Alkohol und Aceton leicht löslich sind. Die Verbindung wird aus einem Alkoholäthergemisch umkristallisiert und schmilzt dann bei 185 °.

13. Dimethylaminodimethylisoamylci nn amy 1 car bi no Ichlorhydrat.

Der Körper wird in der gleichen Weise wie die vorher beschriebenen Substanzen erhalten und kristallisiert aus einem Gemisch, welches aus Aceton und wasserfreiem Äther besteht, in schönen prismatischen Nadeln, die bei 104⁰ schmelzen.

14. Dimethylaminodimethylbenzylcinnamylcarbinolchlorhydrat.

Dieses Produkt wird erhalten, indem man die entsprechende Benzylbase und Zimmtsäurechlorid in Benzol auflöst. Es entstehen kleine leichte Blättchen, die in Alkohol und Aceton sehr leicht löslich sind. Der Schmelzpunkt liegt bei 150⁰. ,

15· Dimethylaminodimethylphenyl
isovalerylcarbinolchlorhydrat

C.

HCl, C₆Hr₁-CO-C- CH₂

CH₃

Man löst gleiche Gewichtsteile des entsprechenden Aminoalkohols und von Isovalerylchlorid in Benzol auf. Dabei tritt eine lebhafte Erwärmung ein. Nach dem Erkalten der Masse kristallisiert das Endprodukt in feinen Nadeln aus. Es ist in fast allen Lösungsmitteln löslich und kann mittels eines Alkoholäthergemisches umkristallisiert werden. Man erhält so feine glänzende Nadeln, die einen schwachen Geruch besitzen und bei l8o° schmelzen.

16. Diäthylcarbaminsäureester des

Dirne thylamino dimethyl äthylcarbinol-

chlorhydrats

HCl,

Der Körper wird erhalten, indem man gleiche Gewichtsteile Diäthylcarbaminsäurechlorid

Cl-OC-N(C₂HJ₂

und Dimethylaminodimethyläthylcarbinol ohne Lösungsmittel einen Tag lang im kochenden Wasserbade erhitzt. Die klebrige Masse wird mit Äther ausgezogen und mit Natriumcarbonat versetzt. Dann wird die Masse von neuem mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung, nachdem sie mittels geglühtem Kaliumcarbonat gut ausgetrocknet ist, abdestilliert.

Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert und die Base bei 135 bis 140⁰ unter 41 mm Druck abgezogen.

Die so erhaltene Base wird in das Chlorhydrat umgewandelt, indem man gasförmige Salzsäure in wasserfreiem Äther auflöst und mit der Base vermischt.

Das Chlorhydrat fällt aus und kann aus einem Gemisch aus Alkohol und wasserfreiem Äther umkristallisiert werden. Man erhält feine glänzende Nadeln oder Blättchen, die in den meisten Lösungsmitteln löslich sind und bei 144⁰ unter gleichzeitiger Zersetzung schmelzen.

Dimethylaminodimethyläthylacetylcarbinol

CH₂-Ni

- — CO-C — C Ho

CH

Man erhitzt das entsprechende Carbinol mit dem doppelten Gewichtsteil Essigsäureanhydrid etwa 4 Stunden auf 120⁰. Das Einwirkungsprodukt wird mit Wasser und Natriumcarbonat behandelt und dann mit Äther extrahiert. Der freie Ester siedet bei 80 bis 85 ° unter 32 mm Druck. Er riecht schwach nach Essigsäure und färbt sich unter gleichzeitiger Zersetzung schnell an der Luft.

18. Dimethylaminodimethyläthylisovalerylcarbinol.

Die Herstellung dieser Verbindung entspricht der des im vorhergehenden Beispiel besprochenen Esters. Sie besitzt einen starken Heringsgeruch. Das Produkt ist wasserhell und siedet ohne Zersetzung bei 128⁰ unter 32 mm Druck.

Patent-Anspruch :

Verfahren zur Darstellung von Aminoalkylestern der Zusammensetzung:

CH

R₁-CO-R

(R = Acidyl; JR₁ = Alkyl oder Aryl oder Aralkyl; R₂ desgl.; R_s und R± =,Alkyl),

dadurch gekennzeichnet, daß man die gemäß den Patenten 169746 und 169819 erhältlichen Aminoalkohole mit tertiärer Aminogruppe acidyliert.