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Verfahren zur Darstellung von Aminoalkylestern.
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welche somit eine tertiäre Aminogruppe enthalten. Seit der Einführung des Kokains in der Chirurgie sind vielfach Versuche angestellt worden, um ein Produkt zu erhalten, das zwar die gleichen physikalischen Eigenschaften wie das Kokain besitzt und dabei ebenso wirksam ist wie dieses, aber weniger giftig und billiger. Beim Studium des physiologischen Einflusses der das Kokain kennzeichnenden Gruppen war festgestellt worden, dass seine anästhesierende Wirkung nicht unbedingt an das Vorhandensein des Atomkoplexes C O O . C H3 gebunden ist.
So wirkt beispielsweise das Benzoylderivat des a-Tropins, d. h. das Tropakokain, im hohen Grade analgesierend (örtlich anästhesierend). Dies ist auch der Fall beim E'I1kain ss, einem Chlorhydrat des Benzoylvinyldiazetonalkamins, das keine Karboxylgruppe enthält, im Gegensatze zum Eukain x, das seinerseits die drei kennzeichnenden Gruppen des Kokains aufweist. Somit erscheint die Eigenschaft dieser Körper, örtlich anästhesierend wirken zu können, von dem Vorhandensein zweier Gruppen abhängig zu sein. und zwar :
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1. einer sekundären oder tertiären Aminogruppe ; 2. einer tertiären Alkoholgruppe, lio durch eine beliebige aromatische Säure verestert ist.
Es sind jedoch bisher hinsichtlich ler örtlich anästhesierenden Eigenschaften nur solche Aminoalkohole näher untersucht worden, die v om Piperidin (Eukain und Tropakokain) abstammen. Der Einfluss des Piperidin- Mrns auf die Giftigkeit dieser Verbindungen ist bekannt.
Es wurde nun gefunden, dass :
1. die azidylierten Derivate der meisten Aminoalkohole örtlich anästhesierende Eigenschaften besitzen ; 2.. die Anwesenheit eines Piperidinkerns hierzu nicht erforderlich ist ; 3. dass diese Eigenschaften ihren höchsten Punkt zu erreichen scheinen, wenn die Alkoholgruppe eine tertiäre ist und die Aminogruppe sich in der Nähe der Alkoholgruppe befindet. Die Aminoalkohole der oben angeführten Zusammensetzung bzw. ihre Ester besitzen starke und andauernde, örtlich an stbesierepde Eigenschaften ; sie sind fast gar nicht giftig und ihre physikalischen Eigenschaften machen sie zum Gebrauch in der Therapie sehr geeignet.
Ihre Salze sind nämlich in Wasser leicht löslich, eine Einspritzung von letzteren wirkt nicht schmerzerregend und diese Lösungen sind selbst nach längerem Kochen vollständig
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1. Indem man die gemäss den Patenten D. R. P. Nr. 169746 und 169819 erhältlichen Aminoa ! koho ! e mit einem Säurechlorid behandelt (vgl. Berthelot C. R. Ac. d. Sc. 73, S. 493 ; Schotten-Baumann, Berichte 17, S. 2445 ; 19, S. 3219) a) in Gegenwart von Pyridin (Einhorn, Liebigs Ann. 301, 7) b) in einfacher Weise, indem man das betreffende Säurechlorid in ätherischer oder benzolischer Lösung mit dem Aminoalkobol vermischt.
2. Indem man die Base in benzolischer Lösung mit Benzoesäureanhydrid behandelt (Willstätter).
Beispiel 1 : Dimethyìaminotrimetbylbenzoylkarbinol
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100 9 Dimethylaminotrirnethylkarbinol (vom Siedepunkt 600 unter 48 mm Druck) worden in 200 g Benzoylchlorid gelöst, das seinerseits in der gleichen Gewichtsmenge Benzol gelöst ist. Das Gemisch bleibt anfänglich wasserhell und erhitzt sich in beträchtlichom Masse. Dann geht das Ganze plötzlich in den festen Aggregatzustand über und es resultiert eine kristallinische Masse. Man schleudert diese nach erfolgter Abkühlung aus,
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Ausbeute ist fast theoretisch. Das Chlorhydrat des Dimethylaminotrimethylbenzoylkarbinols kristallisiert aus absolutem Alkohol in wunderschönen, durchsichtigen Würfeln, die an der Luft verwittern.
Diese sind in Wasser, sowie in warmem Methylalkohol sehr leicht löslich in Azeton dagegen fast unlöslich und schmelzen bei 2020.
Beispiel 2 : Dimethyttuninodimethylphenylbenzoyikarbinol
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50 9 Dimethylaminodimethylphenylkarbinol, welches bei 147 bis 1490 unter 24 nun Druck siedet, werden mit 1 l normaler Ätznatronlösung vermischt. Alsdann werden 100 9 Benzoylchlorid tropfenweise zu der erkaltete Masse gegeben und das Ganze lebhaft geschüttelt. Das Eintropfen des Benzoylchlorids wird etwa 2 Stunden fortgesetzt. Darauf schüttelt man die Masse noch 1 Stunde und überzeugt sich von Zeit zu Zeit, ob das Gemisch noch eine ausgeprägte alkalische Reaktion aufweist. Alsdann wird die Masse durch Benzol ausgelaugt.
Die Benzol1ösung wird sorgfältig mit ausgegltihtem schwefelsauren Natrium getrocknet und das Benzoylderivat als Chlorhydrat mittels einer ätherischen Salz- säurelösung ausgefällt. Darauf wird das Chlorhydrat mit Benzol ausgewaschen und dann
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in der Wärme in absolutem Alkohol gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Salz in Form umfangreichen glänzender Platten aus, die in Wasser wenig löslich sind und bei 2060 schmelzen.
Beispiel 3 : Dimethylaminodimethyläthylbenzoylkarbinol
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Der entsprechende Aminoalkohol siedet bei 570 unter 23 mm Druck und bei etwa 1400 bei gewöhnlichem Atmosphärendruck. Das Benzoylderivat ist flüssig und siedet ohne Zersetzung bei 1490 und 25 mm Druck. Das Chlorhydrat kristallisiert aus absolutem Alkohol in sehr feinen Nadeln oder glänzenden Blättchen aus, die in Wasser sehr leicht, in kaltem Azeton dagegen wenig löslich sind, ferner sich in Methylalkohol sehr gut lösen.
Der Körper schmilzt bei 1750. Das in Form von feinen Nadeln kristallisierende Oxalat schmilzt bei 1450,
Beispiel 4 : Dimethylaminodimetllylpropylbenzoylkarbinol
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Der entsprechende Aminoalkohol siedet bei 780 unter 35 mm Druck. Das Benzoylchlorhydrat ist in Alkohol, Wasser und Essigsäureester sehr leicht löslich. Es kristallisiert aus einem Alkoholäthergemisch in kleinen, sehr hygroskopischen Nadeln aus, die bei 14ö () schmelzen.
Beispiel 5 : Dimethylaminodimethylisoamylbenzoylkarbinol
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Der entsprechende Aminoalkohol siedet bei 98 bis 990 unter 24 mm Druck. Das Benzoylchlorhydrat kristallisiert ans einem Alkoholäthergemisch in feinen, langen, seiden- ähnlichen Nadeln aus, die bei 1380 schmelzen. Es ist in Wasser und Alkohol sehr leicht löslich, in kochendem Azeton dagegen fast unlöslich. Sein Geschmack ist sehr bitter und beissend. Das Platinchloridsalz schmilzt bei 1780 ohne Zersetzung.
Beispiel 6 : Dimethylaminomethyldiäthylbenzoylkarbinol
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Der entsprechende Aminoalkohol siedet bei 780 unter 23 MM Druck. Das Benzoylchlorhydrat schmilzt bei 1890 und kristallisiert aus absolutem Alkohol in schönen glänzenden Prismen.
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Beispiel 7: Dimethylaminodimethylbenzylbenzoylkarbinol
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Der entsprechende Aminoalkohol siedet bei 1440 unter 24 mm Druck. Das Benzolchlorhydrat kristallisiert aus Methylalkohol in wunderschönen, glänzenden und grossen Kristallen aus, die bei 1950 schmelzen. Es ist in kochendem absoluten Alkohol sehr leicht löslich und kristallisiert aus letzterem in feinen Nadeln, die in Wasser ziemlich löslich sind.