-
Verfahren zur Herstellung von Salzen des Morphins mit Aralkylcarbonsäuren
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Salzen des Morphins
mit Aralkylcarbonsäuren. Diese Salze wurden bisher zu therapeutischen Zwecken regelmäßig
in Form ihrer Hydrochloride verwendet. Die Erfindung bezweckt, neue Morp`hinsal:ze
zu schaffen, die neue Anwendungen auf dem therapeutischen Gebiet gestatten, insbesondere
dadurch, daß; der Grad ihrer Einwirkung auf den Organismus untereinander und von
den bekannten Morphinhydrochloriden verschieden ist.
-
Dies wird nach der Erfindung dadurch erreicht, daß entweder die Base
unmittelbar mit einer Aralkylcarbonsäure, deren aliphatische Seitenkette einschließlich
des CarboxylkohlenstOffatomS, 3 oder ¢ Kohlenstoffatome enthält, oder ein mineralsaures
Salz der Base mit einem Salz einer solchen Aralkyl:carbonsäure in an sich üblicher
Weise umgesetzt wird.
-
Es ist für diese Salze durch Versuche festgestellt worden, daß ihre
Einwirkungsgeschwindigkeit bei der Anwendung auf einen Organismus wesentlich größer
ist als bei dem bisher verwendeten Morphinhydrochlorid. Außer diesem Salz ist in
der nach der Erfindung in Betracht kommenden Reihe zwar auch das Morphinphenylacetat
bereits bekannt; es kann jedoch für therapeutische Zwecke wegen seines äußerst unangenehmen
Geruches nicht verwendet werden, so daß also auch von seiner gegenüber dem Hydrochlorid
bereits erhöhten Einwirkungsgeschwindigkeit, die dem Morphinphenylpropionat verhältnismäßig
wenig nachsteht, kein Gebrauch gemacht werden kann. Hingegen zeichnen sich das Morph
inphenylpropionat und das Morphinfhenylbutyrat und deren Isomere durch völlige Geruchlosigkeit
aus. Die Einwirkungsgeschwindigkeit des Morphinphenylbutyrats ist noch wesentlich
größer als die des Morphinp'henylpropionats. Die neuen Salze @erlauben daher, für
den jeweiligen therapeutischen Zweck das seiner Einwirkungsgeschwindigkeit nach
erwünschte Morphinsalz auszuwählen.
-
Gleichzeitig besitzen die neuen Salze, insbesondere das Morphinphenylpropionat,
den Vorteil; gegenüber den bekannten Salzen, daß ihr wegen seiner die Körperfunktionen
Jähmenden Giftwirkung unerwünschter Basenanteil den Organismus wesentlich rascher
verl:äßt als bei den bekannten Morphinsalzen, und zwar ohne störende Wirkungen im
Organismus auszulösen; insgesamt ist bei den neuen Salzen die Gift- und Reizwirkung
der Base durch die Salzbildung herabgesetzt.
Die Erfindung erschließt
also neue Wege für die klinische Behandlung und verleiht dem Morphin Eigenschaften,
die bisher nur verhältnismäßig starken und den Organismus anderweitig schädigenden
Mitteln, wie Cocain ; hydrochl.orid, zukamen, ohne daß bei der Erfindung der neuen
Morpliinsal.ze die schädigenden Eigenschaften auftreten.
-
Zur Messung der therapeutischen Wirkung der Morphinsalze wurde durch
A n s 1 e r und S t e n d e r (Arch. für exp. Path. und Pharm. 1931, S. 16o,
195) ein Verfahren entwickelt, das sich an den bekannten Regniertest zur
Bestimmung des Lokalanästhesiertmgsvermiigens anlehnt. Der Regniertest besteht bekanntlich
darin, daß man die Hornhaut eines Kaninchenauges mit einem Oberflächenlokalanästhetikum,
wie Cocainhvdrochlorid, behandelt und dann in gleichen Zeitabständen, von z. B.
t Sekunde, mit einem Roßhaar berührt; die Anzahl dieser Berührungen oder Erregungen,
die vom Eintritt der Unempfindlichkeit, bei der das Augenlid bei d:r Berührung nicht
zuckt, bis zum ersten Schließen des Augenlides möglich sind, ist dann ein Maß für
Wirksamkeit des Lokalänästlictikums. So ergeben sich z. B. nach Behandlung mit o,5o;'oigein
Cocainhydrochlorid (als Vergleichswert für die weitere Messung) 596 solche Erregungen.
Spritzt man tiuii unmittelbar nach diesem Abklingen der lokalanästhetischen Wirkung
das zu untersuchende neue Morphinsal.z ein, so verlängert sich die lokalanästhetische
Wirkung der vorausgegangenen Behandlung. Diese Verlängerung der Wirkungsdauer läßt
sich wieder durch die Anzahl von Haarberührungen bzw. Erregungen messen, die in
den bestimmten gleichen Zeitabständen wiederholt werden, bis durch sie das Abklingen
der Wirkung festgestellt wird. Die Anzahl. dieser Erregungen ist dann ein Maß für
die Geschwindigkeit, mit der sich die Wirkung des neuen Salzes eingestellt hat.
Je größer diese Geschwindigkeit ist, um so schneller schalfit das neue Morphinsalz
in den Nervenzellen denjenigen Zustand, der dem Lohalanästlietikum erlaubt, seine
schon im Abklingen befindliche Wirkung zu verlängern: je geringer diese Verlängerung
ist, desto langsamer hat das neue Morphinsalz seine Wirkung ausgeübt.
-
Wenn man diesen Versuch mit Morphinsalzen arylaliphatisclier Monocarbonsäuren
durchführt, so erhält man als Vergleichszahlen für die erzielte Verlängerung der
lokalanästlietischen Wirkung von o,5()vigem Cocainhydrochlorid (596 Erregungen)
die Werte: 223 für das Salz der Benzoesäurc, 240 für das Salz der Phenylessigsäure,
2; für das Salz der Plienylpropionsäure und 379 für das Salz der Phenylbuttersäure.
Die Werte nehmen also mit der Zahl der C H,
Gruppen zu. In gleicher Weise
nimmt diL Geschwindigkeit der Wirkung des Morphin-Salzes zu.
-
Die Herstellung der neuen Salze kann zweckmäßig nach den folgenden
Beispielen erfolgen Beispiel. 1 Herstellung des Morphinphenylpropionats Man löst
3 Gewichtsteile Morphitibase in ioo Vol.umteilen einer wässerigen Lösung der Plienylpropionsäure:
die Menge dieser Säure wird so gewählt, daß sich nach vollkommener Auflösung der
p11-Wert der Flüssigkeit zwischen 4. und 5 einstellt. Man muß genau 1,5 Gewichtsteile
vertvenden. Hierbei erhält man eine 1;'10o molare Lösung des Salzes, (1a Gewichtsteile
des Morphins 1"", Mol und da 1,5 Getvichtsteile Phenylpropionsäure in ioo Volumteilen
der Lösung 1;1o0 Mol entsprechen. Das Morphinphenyl.propionat ist in kaltem Wasser
zu ;,;1a ö löslich.
-
Man kann in gleicher Weise das Plienylbutyrat oder das a-Phenyl.butyrat
bzw. Plienyläthylacetat herstellen, wenn man vom Morphin ausgeht.
-
Beispiel. 2 Herstellung des kristallisierten Morphinphenylbutyrats
Man schmilzt 3 Gewichtsteile Morphin. indem man so vorsichtig wie möglich erwärmt.
mit 1,6.1 Gewichtsteilen Phenylbuttersäur,2 die sich ergehende zuerst zähflüssige
und durchsichtige Masse läßt man im Vakuumexsikkator bei gewöhnlicher Temperatur
über Schwefelsäure stehen. Nach und nach kristallisiert die Masse durch, die man
aus geeigneten Lösungsmitteln umkristallisiemn kann. Das Salz erweicht langsam beim
Erhitzen über 6o und bleibt lange in zähflüssigem Zustand.
-
Man kann auf gleiche Weise das Pheny1-propionat und das Phenyläthylacetat
des Morphins herstellen.
-
Die erhaltenen Salze entsprechen in ihrer Zusammensetzung genau dem
aus i Mol Morphin und t Mol einbasischer Säure zusammengesetzten Produkt, wie man
durch Titrieren nachprüfen kann.
-
Beispiel 3 Herstellung der festen Morphinsalze In eine hinreichende
Menge 92- bis 95°,öigen Alkohol werden die berechneten Mengen Phenylpropionsäure
(i 5o Gewichtsteile) oder n-Phenylbuttersättre ( 16,1 Gewichtsteile) und im Molverhältnis
die Morphinbase mit 1 Mol Wasser (Ci; 11,9 N O.; . H.@ O - 303 j zugefügt.
Nachdem
beide Stoffe vollständig gelöst sind, wird filtriert und durch eine Prüfung festgestellt,
daß einige Tropfen dieser alkoholischen Lösung beim Einbringen in Wasser keine Ausfällung
geben. Wenn die erhaltene Flüssigkeit trübe ist, fügt man eine solch,-kleine Menge
der organischen Säure hinzu, daß aus der alkoholischen Lösung eine vollkommen klare,
wässerige Lösung erhalten werden kann.
-
Man kann dann sicher sein, daß das im Alkohol gelöste .Morphinsalz
der Phetnylpropionsäure oder Phenylbuttersäure das wirkliche vollkommen neutrale
Salz ist, da bei der merklichen Löslichkeit der Säuren in Wasser stets die Morphinbase
die Ursache für die Trübung der wässerigen Flüssigkeit ist.
-
Wenn die wässerige Flüssigkeit bei der Probe eine allzu ausgesprochene
saure Reaktion zeigt, was selten eintritt, so müßte etwas mehr Alkaloid zugefügt
werden. Nachdem Neutralität erreicht ist, dampft man den Alkohol. im Vakuum. Man
hört mit dem Abdampfen auf, wenn das Gewicht der Vorlage sich nicht mehr ändert.
Der Rückstand in dem Destilliergefäß ist ein glasiges, durchsichtiges, mehr oder
weniger weiches Produkt, das man im Vakuum über Schwefelsäure aufhebt und das nicht
kristallisiert. Es ist eine ,gelbe, klare, sehr dichte Harzsalbe, deren Zusammensetzung
der des gewünschten Salzes der verwendeten Säure entspricht.
-
Man erhält 449 Teile wasserfreies Salz, wenn von i 64 Teilen P'henyl-n-bitttersäur
e, und 435 Teile, wenn von i5o Teilen Phenylpropionsäure ausgegangen wird. Diese
Salze sind in Wasser völlig löslich und besitzen im gelösten Zustande die besonderen
aufgezeigten Eigenschaften. Beispiel 4 Herstellung von Morphinsalzen durch doppelte
Umsetzung Man löst 2 Gewichtsteile kristallisiertes Magnesiumphenylpropionat in
ungefähr So ccin Wasser und fügt 3,75 Gewichtsteile Morphinhydrochlorid zu.
Hiernach verdünnt man die Lösung auf iooccm und erhält nach dem Filtrieren -eine
Flüssigkeit, die man vor dem Einfüllen in Fläschchen auf die gewünschte Dosis von
Morphinphenylpropionat verdünnt.
-
Man kann die doppelte Umsetzung auch zwischen Morphinsulfat und dem
Bariumsalz der Säure durchführen, deren Salz man @erhalten -will. Man rührt z. B.
; , 6 Gew sichtsteile neutrales Morphinsulfat mit i 5o ccan Wasser an. Nachdem das
Salz sich vollständig gelöst hat, fügt man 5 Gewichtsteile Barium: phenylbutyrat
zu und läßt die Mischung mehrere Stunden unter zeitweiligem Rühren in der Kälte
stehen. Schließlich läßt man trocknen, um das ausgefällte Barium.sulfat abzutrennen:
das Morpliinphenylbutyrat bleibt in Lösung, die man auf Zoo ccm verdünnt und unter
Luftabschluß aufbewahrt. Die Verwendung erfolgt nach weiterer Verdünnung der Lösung
und Abfüllung in Fläschchen.