AT267053B - Verfahren zur Herstellung des neuen Chloramphenicolbernsteinsäureestersalzes von Pyrrolidinomethyl-tetracyclin - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen Chloramphenicolbernsteinsäureestersalzes von   Pyrrolidinomethyl-tetracyclin   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen Chloramphenicolbernsteinsäureester- salzes von Pyrrolidinomethyl-tetracyclin. 



   Injizierbare Tetracyclinpräparate haben wegen ihrer sicheren und starken Wirkung grosses Interesse bei Behandlungen von Infektionskrankheiten. Das bisher meist angewandte injizierbare Tetracyclin- präparat ist Pyrrolidinomethyl-tetracyclin. 



   Es wurde nun gefunden, dass eine noch bessere Wirkung als die Wirkung, welche mittels dieser be-   kannten Verbindung erreichtwerdenkann,   mittels eines neuen Derivates von Tetracyclin erzielt werden kann, welches dadurch gebildet wird, dass das Chloramphenicolbernsteinsäureestersalz von Tetracyclin in einem Alkohol als Reaktionsmedium mit Pyrrolidin unter Gegenwart von Formaldehyd, vorzugsweise in einer inerten Gasatmosphäre, umgesetzt wird. 



   Hiedurch kann eine Verbindung hergestellt werden, deren Wirkung sowohl die antibakteriellen Wirkungen des Chloramphenicols als auch die Wirkungen des Tetracyclins umfasst. Man erreicht ausserdem eine bedeutende synergistische Wirkung, indem die Wirkung des Präparates die Wirkungen der betreffenden Komponenten übertrifft. Das Präparat ist ausserdem leicht löslich in Wasser und von sehr geringer Giftigkeit und wohlgeeignet zur Injektion in sterilem Zustand, indem es ohne lokalreizende Wirkung und leicht resorbierbar ist. Es kann zweckmässig sein, geeignete Puffer den injizierbaren Lösungen zuzusetzen. Anstatt das Präparat in Form steriler wässeriger Lösungen anzuwenden, kann man es gelöst oder suspendiert in organischen Flüssigkeiten anwenden. 



   Beispiel : In einen 250 ml Rundkolben mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter werden 4, 85 g Chloramphenicolbernsteinsäureestersalz von Tetracyclin, 0,150 g Paraformaldehyd, 80 ml Butanol eingebracht. Es wird hiebei eine Suspension gebildet. Bei Raumtemperatur wird langsam, unter Rühren, eine Lösung von 0,5 ml Pyrrolidin, gelöst in 20 ml Butanol, zugetropft. Es wird 2 h   gerührt.   Danach wird Stickstoff eingeleitet und der Inhalt des Kolbens auf 50 bis 600C erwärmt. 



   Wenn die Suspension klar geworden ist, werden, fortwährend bei 50 bis   60OC, 1   bis   2%   Aktivkohle zugesetzt. Nach kurzem Rühren wird die noch warme Flüssigkeit durch einen erwärmten Trichter in einen Kolben hineinfiltriert, welcher geschlossen und in die Kälte gestellt wird. Aus der gelben Flüssigkeit kristallisiert Chloramphenicolsuccinat-pyrrolidinomethyl-tetracyclin, ein feinkristallisierter gelber Stoff, welcher ausserordentlich leicht löslich in Wasser ist, so dass 100 g in nur 100 ml Wasser gelöst werden können. 



   Der auskristallisierte Stoff schmilzt bei 88 bis   900C   und wird bei 1300C zersetzt. 



   Durch Bestimmung der Toxizität gemäss der USA-Pharmakopoe 16, S. 748 und 888, mittels Mäusen scheint die Toxizität niedriger als die Minimalanforderung für Tetracyclin zu sein. 



   Das Chloramphenicolbernsteinsäureestersalz von Tetracyclin wird gebildet, indem 21, 5 g Chloramphenicolbernsteinsäureester in 200 ml destilliertem Wasser suspendiert werden und 4 g Natriumhydrogencarbonat zugesetzt werden. Zu dieser   Lösung wird unter Rühren und Kühlen im Eiswasserbad eine   

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 frisch zubereitete Lösung von 24 g Tetracyclinchlorid in 300 ml destilliertes Wasser zugetropft. Erst wird ein gummiartiger Niederschlag gebildet, der allmählich kristallinisch wird. Nach 2 h lässt sich 
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 feinkristallischen, zitronengelben Produktes mit Schmelzpunkt von 146 bis   14SoC.   



     Pyrrolidinomethyl-tetracyclin-Chloramphenicolsuccinat,   entsprechend der Formel 
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 mit einem Mol-Gewicht von 950,8 und der empirischen Formel C42   H49016     NsCl, weist   eine Löslichkeit von 1 g in 0,5 ml Wasser auf. 



   Durch eine Analyse wurde der Tetracyclingehalt (bestimmt als Hydrochloride) von 50 bis 51% ge-   funden-theoretischer   Gehalt 50, 56%. 



     DurchAnalyse wurde derChloramphenicolgehalt   (bestimmt alsChloramphenicol) von 33 bis 33, 5% gefunden-theoretisch 34. 070%. 



   Bei intramuscularer Injektion von 500 mg
1. der obenerwähnten Verbindung (entsprechend 252 mg Tetracyclin und 170 mgChloramphenicol) und
2. getrennt, aber ungefähr gleichzeitig verabreichten Lösungen von 252 mg Tetracyclin bzw. 170 mg Chloramphenicol wurden in Blutproben die unten angegebenen Konzentrationen gefunden. 
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<tb> 
<tb> 



  Stunden <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung
<tb> 1 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 12 <SEP> 24 <SEP> 
<tb> Tetracyclin <SEP> 4,3 <SEP> 3,3 <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Chloramphenicol <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 0,7 <SEP> 0,4
<tb> Tetracyclin <SEP> 2,5 <SEP> 1,9 <SEP> 1 <SEP> 0,9 <SEP> 0,3
<tb> Chloramphenicol <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 0,9 <SEP> 0,9 <SEP> 0
<tb> 
 Die Zahlen geben die Konzentrationen in y an.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des neuenChloramphenicolbernsteinsäureestersalzes von Pyrrolidinomethyltetracyclin, nämlich Pyrrolidinomethyl-tetracyclin-Chloramphenicolsuccinat der Formel <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 EMI3.2 einem Alkohol als Reaktionsmedium mit Pyrrolidin in Gegenwart von Formaldehyd, vorzugsweise in einer inerten Gasatmosphäre, umgesetzt wird.