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Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Calciums
Die
Verwendung von Calciumsalzen für pharmakologische Zwecke ist bekannt. Da bei der
Injektion anorganischer Calciumsalze bei relativ hoher Allgemeintoxizität unerwünschte
Nebenerscheinungen auftreten, wurde schon früh versucht, das Calcium in eine weniger
toxische Form zu bringen. Eine gewilslse Bedeutung erlangte Idas Calciumglukonat,
in dem das Calcium durch Nebenvalenzen komplex gebunden ist. Injektionen mit solchen
Lösungen des Calciums sind sicher gefahrlos. Sie befriedigen jedoch noch nicht,
denn es treten bei ihrer Verwendung Nebenerscheinungen, wie besonders unangenehme
Hitzegefühle, während der Injektion auf.
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Die Suche nach anderen Verbindungen, in denen das Calcium noch stärker
maskiert ist, ist also notwendig. Die Auffindung von Komplexen das Calciums mit
Alkylen-polyaminepolyalkylcarbonsäuren regte zur Anwendung von Chelaten in der Calciumtherapie
an. Bevorzugt unter solchen Komplexen sind die Salze der Calciumäthylendiamintetraessigsäurer
die als Alkall- bzw. Ammoniumsalze z. B. in der französischen Patentschrift I o55
889 beschrieben sind. Die zuletzt beschriebenen Verbindungen, z. B. das in die Therapie
eingeführte Dinatrium-calcium-äthyldiamintetraacetat lassen sich ohne die geringsten
Nebenwirkungen injizieren. In den Chelaten dieser Art jedoch ist die spezifische
Calciumwirkung nach Angaben ver-
schiedener Autoren nicht oder doch
nicht genügend vorhanden (vgl. z. B. Sz. Med. Wschr., 84, I289 [I954]; Sz. Med.
Wschr., 84, 499 [I954]; Deutsche Apoth. Z., 94, 587 [I954]).
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Es zeit sich auch, daß das Calcium sich aus solchen Lösungen im physiologischen
pH-Bereich nicht als Oxalat fällen läßt und daß nach Verabreichung von Calcium in
dieser Form an Versuchstiere deren Körperflüssigkeiten nur eine gegenüber der Zunahme
des Gesamtcalciumgehaltes sehr geringfügige Erhöhung des im physiologischen p-Bereich
mit Oxalat fällbaren Calciums aufweisen. Schließlich läßt sich auch am isolierten
Froschherzen nach St raub das physiologischeCalcium in den Nährflüssigkeiten durch
das Dinatriumcalcium-äthylendiamintetraacetat nicht ersetzen.
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Nun ist es zwar bekannt, daß Komplexbildner eine verschieden starke
Komplexbildungstendenz für Erdalkalien aufweisen, aber es sind bisher keine Untersuchungen
darüber anges,telllt worden, andere Calcium-aminocarbonsäurekomplexe als die von
Alkylenpolyamino-polyalkylcarbonsäuren für die Calciumtherapie heranzuziehen. Man
konnte erwarten, daß bei schwächeren Komplexbildnern als z. B. der Äthylendiamintetraessigsäure
die Calciumwirkung, die Unverträglichkeiten und die Toxizität im gleichen Maße zunähmen.
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Für solche Versuche sind die bisher bekannten Salze von Calciumkomplexen
schwächerer Komplexbildner aus der Aminopolyalkylcarbonsäuregruppe nicht geeignet.
Sowohl das Tetrakaliumsalz der Calcium-di-nitrilotriessigsäure als auch die Natrium-
und Kalium - calcium - nitrilotriacetate haben nämlich eine für therapeutische Zwecke
zu geringe Löslichkeit in Wasser.
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Es wurde nun gefunden, daß man durch Umsetzung einer Calciumverbindung,
die Ca-Ionen abgibt, mit einer Nitrilo-trialkylcarbonsäure der allgemeinen Formel
in der n, n' und n" I und 2 und gleich oder verschieden sein können, und einem aliphatischen
oder cycloaliphatischen Amin oder gesättigten heterocyclischen Ringamin oder mit
Verbindungen, die Nitrilo-trialkylcarbonsäureionen, und mit Verbindungen, die Ammoniumionen
abgeben können, in wäßriger Lösung zu gut verträglichen injizierbaren Calciumlösungen
gelangen kann. Gleichzeitig oder anschließend soll der pn-Wert zwischen 5,5 und
8 eingestellt werden. Lösungen, vor allem wenn man als Amin ein unsubstituiertes
Mono-, Di- oder Trialkylamin mit I bis 3 C-Atomen verwendet oder als Amin ein primäres,
sekundäres oder tertiäres aliphat.isches Amin verwendet, das freie oder- mit Alkylgruppen
verätherte oder cyclische verätherte Hydroxylgruppen enthält, zeigen an der Maus
bei intravenöser Applicabion eine Toxizität, die gleich gering oder nur wenig höher
ist als z. B. die der Di,natriumcalci;u,mäthylendiamlifnitetraacetabs .
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Die Toxizität erreicht in diesen Fällen nur einen Bruchteil des Wertes
des Calciumglukonats.
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Toxizitäten in g Calcium pro kg Maus nach intravenöser Applicabion:
Calcium als DL, calciumnitrilotriessigsaures Melltylamin .. 0,45 - Äthylamin ....
0,45 - Diäthanolamin 0,5 - Methylglucamin 0,5 - Dimethyläthanolamin... 0,35 - y-Methoxypropylamin....
0,3 calciumäthylendiamintetraessigsaures Natrium .................... 0,55 Calciumgluconat
............ 0,15 Bemerkenswert ist noch, daß sie, z. B. am isolierten Froschherzen
nach Straub und auch hinsichtlich der Aufhebung der Magnesiumnarkose, eine Wirkung
aufweisen, wie sie gleiche Calciumgaben in Form des Gluconats entfalten. Bei der
Aufhebung der Magnesiumnarkose durch Calciumverbindungen handelt es sich bekanntlich
um einen Ionenantagonismus zwischen Magnesium und Calcium. Im Einklang damit steht
die Beobachtung, daß aus den neuen Lösungen bzw. nach ihrer Injek. tion aus den
Körperflüssigkeiten von Versuchstieren das gesamte enthaltene Calcium als Oxalat
im physiologischen pn-Bereich fällbar ist.
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Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin dungen sind das Calciumoxyd,
-hydroxyd und besonders das -carbonat geeignet. Man kann- auch, wenn man hernach
den enthaltenen Säurerest neu tralisiert, andere Calciumsalze wie das Chlorid oder
das Acetat verwenden.
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Vorzugsweise wendet man molare Mengen von Nitrilo-trialkylcarbonsäuren
an. Besonders die Nitrolo-triessigsäure ist erfindungsgemäß geeignet.
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Man kann aber auch die ,B-Alanin-N H-diessigsäure oder andere Verbindungen
ähnlichen Typs bzw. Gemische verwenden.
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Als Amine sind z. B. Mole, Di- oder Trialkylamine, wie das Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Butyl, oder Isobutylamin, das Dimethyl-, Diäthyl-, Dibutyl- oder
das Trimethyl- und das Triäthylamin, verwendbar. Auch sekundäre und tertiäre Amine
mit verschiedenen Alkylresten, wie das N-Methyl-N-äthylamin, sind für die Umsetzung
geeignet. Mitunter ist es vorteilhaft, cyclische gesättigte oder cyclisch substituierte
Amine, wie das Piperidin, das Pyrrolidin oder die Cyclohexylamine, zu verwenden.
Zu sehr gut verträglichen Lösungen kommt man, auch, wenn man Amine mit freien Hydroxylgruppen
an den Alkylgruppen verwendet, wie z. B. das Äthanolamin, die Propanol- und die
Butanolamine, das Diäthanolamin, das Triäthanolamin oder auch durch Alkylreste substituierte
Athanol- und Di-äthanolamine
oder ihre höheren Homologen, wie das
Diäthyl-und das Dimethyläthanolamin, das Methyl-, Äthyl-oder Rutyldiäthanolamin
oder die Dimethylpropanolamine. Gute Ergebnisse erzielt man auch mit Alkyl- und
Dialkylaminen, bei denen eine Alkylgruppe mehrere Hydroxylgruppen trägt, wie das
2 @ 3-Dioxy-propylamin oder das N-Methylglucamin. Geeignet sind weiter solche Amine,
die verätherte Alkylgruppen enthalten, wie z. B. das ß-Methoxy-äthylamin, das γ-Methoxy-n-propylamin
und entsprechend substituierte sekundäre und tertiäre Amine, sowie cyclische Äther
von Dioxy-alkylaminen, wie das Morpholin und seine Homologen.
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Basische Calciumverbindungen, wie das Oxyd oder das Hydroxyd oder
wie das wegen der exaktoren Dosierungsmöglichkeit besonders geeignete Carbonat,
werden vorteilhaft durch Erhitzen mit 1 Mol der anzuwendenden Nitrilo-trialkylcarbonsäure
in Wasser gelöst. Die Lösung wird heiß oder sofort nach dem Abkühlen mit einem Amin
oder auch einem Gemisch von mehreren Aminen versetzt bis der gewünschte p-Wert der
Lösung zwischen 5,5 und 8, besonders zwischen 7 und 7,5, erreicht ist. Wendet man
mehr als die zur Erreichung des gewünschten pn-Wertes notwendige Menge Amin an,
so erfolgt die Einstellung des pn-Wertes mit einer Säure. Als solche kommen alle
nicht toxischen Säuren in Frage, wie Salzsäure, Essigsäure, Lävulin-, Glucon-, Citronensäure,
p-Oxybenzoesäure u. dgl.
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Mitunter ist es zweckmäßig, durch Umsetzung der Calciumverbindung
mit der Nitrilo-trialkylcarbonsäure zunächst deren saures Calciumsalz herzustellen,
das man, vorzugsweise im Überschuß, in wäßrigen Lösungen eines oder mehrerer der
obengenannten Amine in der Hitze auflösen kann. Zur Vermeidung eines Verlustes von
Aminen durch Verdampfen wird die Auflösung vorzugsweise unter Druck durchgeführt.
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Weiterhin sind erfindungsgemäß auch Salze aus einem Amin und einer
Nitrilo-trialkylcarbonsäure geeignet. Wenn in diesem Fall die der Lösung zugeführten
Kationen nicht in genügender Menge vorliegen, um nach Zugabe der Calciumverbindungen
zu neutralen Lösungen zu führen, kann diese mittels weiteren Amins oder weiterer
Säure erreicht werden.
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Oft ist es von Vorteil, den nach dem neuen Verfahren erhaltenen Calciumlösungen
weitere Stoffe zuzufügen. Solche Zusätze können eine weitere Erhöhung des Calciumgehaltes
oder eine stabilisierende Wirkung bei der Herstellung konzentrierter Lösungen zum
Zweck haben. So lassen sich anorganische Säuren, wie Borsäure oder unterphosphorige
Säure, organische Säuren, wie besonders Oxy-und Polyoxycarbonsäure, z. B. Glucon-,
Lactobion-, Glucohepton-, Zucker- und Citronensäure, weiterhin Aminocarbonsäuren,
wie Athylendiamin-tetraessigsäure, Imino- und Alkylimino-diessigsäuren, und Oxyaminocarbonsäuren,
wie N N-Di-fl-oxyäthylglycin und N-ß-Oxyäthyl-iminodiessigsäure, sowie deren Salze
mit Calcium oder mit den obengenannten Aminen verwenden.
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Weitere Zusätze können zum Schutz der Lösung gegen mikrobiologische
Angriffe während der Herstellung zweckmäßig sein. Hier kommen besonders antiseptisch
und fungizid wirkende Substanzen in Frage, wie p-Oxybenzoesäureester oder verschieden
substituierte Phenole. Oft ist es erwünscht, die Calciumwirkung mit einer anderen
pharmakologischen Wirkung zu kombinieren. Dazu kann man den nach dem neuen Verfahren
hergestellten Calciumlösungen weitere Agentien zufügen, besonders Vitamine, wie
die Ascorbinsäure, Antihistaminica, wie z. B.
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Phenothiazinderivate, Anaethetica, wie p-Amino benzoesäure-diäthylaminoäthylester
oder N,N-Dialkylglycyl-xylidide und Analgetica, wie solche der Morphinanreihe oder
der Salicylsäurederivate.
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Beispiel I Man gibt zu 600 ccm Wasser bei 60° 19,1 g Nitrilo-triessigsäure
und 10 g Calciumcarbonat und rührt, bis alles gelöst ist. Dann stellt man mit einer
wäßrigen Äthylaminlösung auf pE 7 ein und dampft die Lösung im Vakuum auf 400 ccm
ein. Die filtrierte Lösung enthält 10 Iomg Calcium pro ccm und kann in Ampullen
abgefüllt und durch Erhitzen sterilisiert werden.
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Beispiel 2 Man löst durch kurzes Kochen 10 g Calciumcarbonat und
I9,I g Nitrilo-triessigsäure in 600 ccm Wasser. Beim längeren Stehen oder beim Eindampfen
kristallisiert das saure nitriltriessigsaure Calcium, das im Vakuum zum Dihydrat
getrocknet wird. C6H7O6NCa H2O: berechnet C 27,I8, H4,18, N5,28,. Ca I5,II; gefunden
C27,14, H4,17, N 5,I8, Ca 15,45.
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3,2 g dieser Verbindung werden mit I,2 g Diäthanolamin und 45 ccm
Wasser im abgeschmolzenen Rohr 3 Stunden auf I500 erhitzt. Nach dem Erkalten löst
sich der aufgetretene Niederschlag durch zweistündiges Schütteln. Die Lösung wird
auf 50 ccm aufgefüllt und enthält 10 mg Calcium pro ccm.
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Beispiel 3 33,7 ccm einer 50°/oigen Lösung des Diäthylaminsalzes
der Nitrilo-triessigsäure, 4,35 g Morpholin und 25,6 ccm einer Calciumchloridlösung
mit 19,5 g Calciumchlorid pro 100 ccm werden mit Wasser zu 200 ccm gelöst und von
dem auftretenden Niederschlag filtriert.
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Beispiel 4 Die wie in Beispiel I bereitete Lösung des sauren Calciumnitrilo-triacetats
wird mit Ig,5g Methylglucamin versetzt und nach Erkalten mit o,3 g p-Oxybenzoesäure
auf pn 7 eingestellt.