AT207999B - Verfahren zur Herstellung von wenig toxischen Verbindungen der basischen Streptomyces-Antibiotika - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von wenig toxischen Verbindungen der basischen Streptomyces-Antibiotika 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wenig toxischen Verbindungen der Streptomyces-Antibiotika mit unverminderten antibakteriellen Eigenschaften, welches darin besteht, dass ein basisches   Streptomyces-Antibiotikum,   insbesondere in Form eines Salzes, vorzugsweise des
Streptomycins, Dihydrostreptomycins, Neomycins oder Viomycins, mit Panthenol oder einem funktionel- len Derivat des Panthenols in Mengen von ungefähr 0,5 bis 3 Mol Panthenol je Mol Antibiotikum, vor- zugsweise in äquimolen Mengen, umgesetzt wird. 



   Es ist bekannt, dass gewisse basische Streptomycesantibiotika toxische Nebenwirkungen besitzen, die zu Erschwerungen bei ihrer Anwendung führen (Streptomycin und Dihydrostreptomycin) oder sogar ihre Einsatzmöglichkeiten begrenzen können (Neomycin und Viomycin). So ist beim Streptomycin,   Dihydro-   streptomycin, Neomycin und Viomycin das Eintreten von Gehörschäden bzw. von   Gleichgewichtsstörun-   gen, hervorgerufen durch Schädigung des 8. Gehirnnerven, zu befürchten und kann Veranlassung zur Einstellung der Behandlung geben. Bei Neomycin und Viomycin können zusätzlich Nierenschäden auftreten. 



   Es ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen basischer Antibiotika, wie Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Neomycin oder Viomycin mit geringer Toxizität vorgeschlagen worden, bei dem diese Antibiotika oder deren Salze mit bestimmten Komponenten der   Pantothensäure-Reihe,   z. B. 



  Pantothensäure, deren Salzen oder deren Estern mit Säuren umgesetzt werden. 



   Bei der weiteren Bearbeitung der Aufgabenstellung, basische Streptomyces-Antibiotika zu entgiften, wurde nunmehr gefunden, dass deren Verbindungen mit Panthenol und dessen funktionellen Derivaten (wie z. B. Mono-,   Di- oder   Triester mit anorganischen oder organischen Säuren) gleichfalls eine stark verminderte Toxizität aufweisen. 



   Die Bildung der Komplexverbindungen bei der Umsetzung ergibt sich aus folgenden Feststellungen :
Lässt man 1 Mol Streptomycinsulfat mit 1 Mol Panthenol in wässeriger Lösung reagieren und behandelt das Reaktionsgemisch mit Alkohol, so wird eine kristallisierte Verbindung erhalten. In der Mutterlauge von diesem kristallisierten Produkt ist kein Panthenol nachweisbar. Auch wenn man die so erhaltene Komplexverbindung mehrfach mit Alkohol behandelt, lässt sich daraus kein Panthenol isolieren, obwohl Panthenol leicht in Alkohol löslich ist. Setzt man dagegen mehr als   l   Mol Panthenol mit 1 Mol Streptomycin (als Sulfat) um, so kann die   l   Mol übersteigende Menge Panthenol aus der Mutterlauge der kristallisierten Komplexverbindung zurückgewonnen werden. 



   Vergleicht man das Verhalten von Streptomycinsulfat mit dem der StreptomycinsulfatpanthenolKomplexverbindung im elektrischen Feld (Papierelektrophorese), so ergibt sich, dass die Wanderungsge-   schwind4gkeit   des Streptomycins in dem Komplex gegenüber der des Streptomycins in dem Salz deutlich herabgesetzt ist.

   Es wurden bei einer Spannung von 100 V und bei Verwendung eines Acetatpuffers vom PH = 5, 0 folgende Werte erhalten : 

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 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Versuchsdauer <SEP> vom <SEP> Streptomycin <SEP> durchStunden <SEP> laufene <SEP> Strecke
<tb> cm
<tb> Streptomycinsulfat <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 9
<tb> Streptomycinsu1fatpanthenoI <SEP> - <SEP> Komplexverbind <SEP> ung <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 7
<tb> 
   Die Toxizitätsverminderung, die durch die Bildung der Panthenol-Komplexverbindung der basischen Streptomyces-Antibiotika erzielt wird, wurde folgendermassen nachgewiesen : Werden weissen Mäusen je 16,3 mg Streptomycinbase in Form des Sulfates subcutan injiziert, so sterben 1000/0 der eingesetzten Tiere. Verabreicht man die gleiche Menge Streptomycinbase in Form der Panthenolverbindung des Sulfates, so sterben nur noch 50 - 70go der Tiere.

   Nach intravenöser Injektion von 2 mg Streptomycinbase in Form des Sulfates sterben 900/0 der eingesetzten weissen Mäuse. Wird jedoch die gleiche Menge Streptomycinbase in Form der Panthenolverbindung des Sulfates verabreicht, so sterben nur etwa 50 - 55go der Tiere. Durch tägliche subcutan Verabreichung von 250 mg/kg Streptomyciilsulfat an weisse Mäuse wurde in 25 Tagen der Nachnystagmus um 5510 reduziert. Gibt man dagegen die gleiche Menge Streptomycin in Form der Verbindung mit Panthenol, so wird in 25 Tagen der Nachnystagmusnur um 22% reduziert. 



  Beispiel 1 : 12, 5 g Streptomycinsulfat werden in 50 cms Wasser gelöst und dann unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,3 g Panthenol in 25 cm'Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von 45 bis 500 C zur Sirupkonsistenz eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol durchgerührt, wobei er kristallin wird. Die so erhaltene kristalline Verbindung aus Panthenol und Streptomycinsulfat schmilzt bei 166  C unter Zersetzung. Sie ist löslich in Wasser, unlöslich in den meisten der gebräuchlichen organischen Lösungsmittel. 



  Be is pie I 2 : Man verfährt wie in Beispiel 1, dampft jedoch das Reaktionsgemisch nicht ein, sondern versetzt die wässerige Lösung mit 250 cms Äthanol. Nach einiger Zeit kristallisiert das Reaktions-   
 EMI2.2 
 unter Zersetzung. 



   Beispiel 3 : 12, 5 g Dihydrostreptomycinsulfat werden in 50   cms Wassergelöst und unter Rühren   tropfenweise mit einer Lösung von 3,3 g Panthenol in 25   cms   Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann der Gefriertrocknung unterworfen. Man erhält so die Verbindung aus Dihydrostreptomycinsulfat als ein in Wasser leicht lösliches Produkt, das sich bei   185 - 1880   C braun färbt und bei 2320C verkohlt. 



   Beispiel 4 : Man verfährt wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 12 g Viomycinsulfat und 3, 82 g Panthenol. Nach der Gefriertrocknung erhält man die Verbindung aus Viomycinsulfat und Panthenol, die bei 2420 C unter Zersetzung schmilzt. 



     Beispiel 5 :   Man verfährt wie in Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 11,56 g Neomycinsulfat und 2,05 g Panthenol. Man erhält die Verbindung aus Neomycinsulfat und Panthenol, die sich ab 1600C braun färbtund bei 1900C verkohlt. Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser, unlöslich in Alkohol. 



   Das als Ausgangsmaterial   benutzte Neomycinsulfat   beginnt ab 1900 C zu schmelzen und zersetzt sich langsam bei   235 - 2500   C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von wenig toxischen Verbindungen der basischen Streptomyces-Antibiotika, dadurch gekennzeichnet, dass ein basisches Streptomycin-Antibiotikum, insbesondere in Form eines Salzes, vorzugsweise des Streptomycins, Dihydrostreptomycins, Neomycins oder Viomycins, mit Panthenol oder einem funktionellen Derivat des Panthenols in Mengen von ungefähr 0,5 bis 3 Mol Panthenol je Mol Antibiotikum, vorzugsweise in äquimolen'Mengen, umgesetzt wird.