DE1467772A1

DE1467772A1 - Emulgator

Info

Publication number: DE1467772A1
Application number: DE19611467772
Authority: DE
Inventors: Gilbert Elenbogen
Original assignee: Baxter Laboratories Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1960-11-08
Filing date: 1961-11-07
Publication date: 1968-12-05
Also published as: CH414948A; GB1005750A; SE318368B; US3081320A

Description

In der Lebensmittelindustrie werden handelsübliche Phosphatide, wie beispielsweise Soja-Lecithin, seit längerem als Emulgatoren verwendet. Diese Stoffe haben sich jedoch zur Herstellung von parenteral anzuwendenden Präparaten, beispielsweise von Fettemulsionen, als nicht geeignet erwiesen, da sie als unerwünschte Nebenwirkung einen vaecdepreeeorleohen Sffekt zeigen« wobei auSerdem die unter Verwendung dieser Emulgatoren hergestellten Emulsionen eine unzureichende Stabilität besitzen.

En ainü bereite Verfaßren cur Bdh&ndXune der h Phosphatid· bekannt* w«loh9 sich das Ziel gesetzt haben, die jenigen Stoffe, die den vasodepressorlsohen Effekt bewirken,

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aue den Phosphatlden zu entfernen. In den US-Patentschriften 2 931 118 und 2 949 869 sind Verfahren beschrieben, bsi deren Durchführung 2sur Entfernung der genannten Stoffe die Emulßatoren mit Harzen uod Adsorptionsmitteln behandelt werden. Biese Verfahren haben jedoch, abgesehen davon, daß sie kostspielig und verhältnismäßig langwierig sind, den Nachteil, daß sie die Emulgierfähigkeit der Phosphatldemulgatoren ungünstig beeinflussen oder zumindest nicht verbessern*

Diese Nachtelle werden nun durch den erfindungsgemäßen Emulgator, der ungefähr 9 bis 11 % Cholin und ungefähr 1,5 bis ungefähr 1,6 $ Ethanolamin enthält, beseitigt. Dieser Emulgator ist dadurch gekennzeichnet, daß er durch Behandlung einer Lösung der alkohollöslichen Fraktion eines handelsüblichen Lecithins mit einer wasserlöslichen basischen Calciumvarbindung und durch Abfiltrieren der dabei gebildeten Salze von Phoaphorsäurebestandteilen sowie durch Isolierung des Phosphatids, welches das Emulgiermittel darstellt, hergestellt worden ist.

Das erfindung3gemäfle Verfahren zur Herstellung von verbesserten Emulgatoren für parenterale Präparationen ist dadurch gekennzeichnet, daS man handelsübliches Lecithin in einem niedrigen aliphatischen Alkohol löst, vom Unlöslichen abfiltriert, zu der Lösung eine wasser lösliche basische CaIo i lötverbindung zugibt, die dabei gebildeten Salze von Phosphorsäurebestandteilen

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abfiltriert und aus der verbleibenden Lösung in an sloh bekannter Weise das Phosphatid als Emulgator gewinnt«

Vorzugswelse wird als Lecithin Sojaphoaphatid verwendet, wobei das Lösen in Alkohol durch Extraktion erfolgt.

Gemäß einer weiteren AusfUhrungsform wird als wasserlösliche basische Calciuraverbindung Caloiurahydroxyd eingesetzt·

Beispielsweise kann das erfindungsgemäße Verfahren derart durchgeführt werden, daß ein Teil einer alkoholischen 3oJa-Phosphatide enthaltenden Lösung, die durch Extraktion eines handelsüblichen Soja-Leclthins mit mehreren Teilen eines niederen aliphatischen Alkohols, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propane1, Isopropylallcohol, Butylalkohol oder dergl. und Abtrennen der unlöslichen Bestandteile erhalten wurde, mit bis zu 20 Teilen Calciumhydroxyd oder einer anderen wasserlöslichen basischen Calciumverblndung behandelt wird. Das dabei ausfallende unlösliche Salz wird abfiltriert. Das Filtrat wird bis nahezu zur Trockne eingeengt und mit Aoeton gewaschen. Die von dem unlöslichen Caloiurasalz abgetrennte Fhosphatidfraktlon besitzt keine vasodepressorieohe Wirkung und weist hervorragende Emulglerungselgenschaften auf.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

10 g einer handelsüblich erhältlichen alkohollöslichen Fraktion von So ja* Phosphatid (Centrophil der Firma Central Soya Inc.) wurden In 100 on? absolutem Äthylalkohol gelöst« Zu der Lösung wurden 1,5g Caloiumhydroxyd hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt und filtriert. Das PiItrat wurde getrocknet und mit Aceton gewaschen. Die erhaltene Phosphatidfraktlon hatte folgende Zusammensetzung:

Cholin	11,1
Ethanolamin	1,5
Stickstoff	1,6
Phosphor	'3,5

Zur Nachprüfung, ob der vasodepressorisohe Effekt vollkommen beseitigt war, wurde 1 cnr⁵ einer 0,8 #igen Lösung der oben genannten phoaphatidisohen Fraktion einer erwachsenen Katze so schnell wie möglich eingespritzt. Hierbei trat keinerlei depressorlaehe Wirkung auf« Xm Gegensatz bewirkte die Injektion eines cnr einer 0,8 £ig9n Lösung der unbehandelten alkohollöellchen Fraktion eine Blutdruoksenkung von 100 mm Hg. Zum Vergleioh der EmulgierungsfHhigkeit wurde eine 10 % Triolein enthaltende Emulsion In einem Falle mit 0,8 # der unbehandelten alkohollösliohen Fraktion des Soja-Leolthlns und im anderen Falle mit 0,8 # des naoh Beispiel 1 gereinigten Bmulgatore behandelt.

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Anschließend wurde an je drei Proben die Teilchengröße ermittelt. Die Ermittlung erfolgt in einer Petroff-Hausseα-Zählkammer, die ein Volumen von 0,02 mn? besaß, Es wurden diejenigen Teilchen gezahlt, die eine Größe zwischen 5 und 10 Mikron beeaßen. Alle Emulsionen waren kurz naoh ihrer Herstellung zufriedenstellend und keine besaß mehr als 5 Teilchen» die größer als 5 Mikron waren, und keine Teilchen, deren Größe 10 Mikron überstieg»

Hiernach wurden die Emulsionen bei einer Temperatur von 44⁰C gelagert. Bei der mit dem unbehandelten Emulgator hergestellten Emulsion schied sloh innerhalb von 5 bis 7 Wochen eine 01-schlcht ab« Im Gegensatz hierzu wurden bei der mit dem Emulgator gemäß der Erfindung behandelten Emulsion naoh sechs Wochen keine Teilchen ermittelt, deren GrOBe mehr als 5 Mikron betrug und nach einer Zeit von 10 Wochen wurden lediglich 3 Teilchen mit Orößen zwischen 5 und 10 Mikron im beobachteten Volumen ermittelt. Eine ölabsoheldung konnte bis zu dieser Zelt nicht festgestellt werden.

Beispiel a

Bel sonst gleloher Versucheanordnung wie in Beispiel 1 wurden anstelle von 1,5 β Calolumhydroxyd 20 g Hydroxyd verwendet. Das auf diese Weise erhaltene Produkt hatte folgende Zusammensetzung1

1 /11Q3

Cholin	11,0
Äthanclamin	1,5
Stickstoff	1,6
Phosphor	5,5

Beispiel 3

Bei sonst gleicher Versuchsanordnung wie in Beispiel 1 wurde anstelle der im Handel erhältlichen alkohollösliohen Phosphatid· fraktion 10 g einer Fraktion verwendet, die durch Extrahieren vor einem kg handelsüblichen Soja-Lecithins (Qlidden SoJa-Lectthln Granulat) mit mehreren Volumenteilen absoluten Äthylalkohols erhalten worden war. Hierbei wurden die gleichen Ergebnisse erzielt wie in Beispiel 1.

Beispiel &

Bei sonst gleicher Versuchsanordnung wie in Beispiel 1 wurde dor als Lösungsmittel dienende Äthylalkohol durch Methylalkohol ersetzt« Die nach der Reinigung erhaltene Phosphatidfraktion war ebenfalls frei von vaaodepreeaorieoher Wirkung und eignete sieh zur Herstellung von parenteral zu verwendenden Fettemulsionen.

Beispiel 5 Bei sonst gleicher Versuohsanordnung wie in Beispiel 1 wurde

als Lösungsmittel anstelle von Äthylalkohol Isopropy!alkohol

«noon

verwendet. Die naoh der Reinigung erhaltene Phosphatidfraktion war frei von vasodepressorIsoher Wirkung und eignete sieh tür Herstellung von parenteral zu verwendenden Emulsionen.

Anstelle der in den Beispielen verwendeten Calciumverbindungen können selbstverständlich alle solchen Calciumverbindungen verwendet werden» die mit der phoaphatidsäurehaltigen Fraktion unlösliche Salze bilden.,Auch können andere Lösungsmittel als in den Beispielen genannt, verwendet werden» solange die abgeschiedenen Salze in ihnen unlöslich sind. Als besonders zweckmäßig haben βloh jedoch die niedrigen» 1 bis 4 Kohlenstoffatom« enthaltenden Alkohole gezeigt. Das bevorzugte Lösungsmittel 1st absoluter Äthylalkohol, obwohl auch das Verfahren bei Gegenwart einer solohen Menge von Wasser einwandfrei arbeitet, die zur Ausfällung der Phosphatid· nicht ausreicht«

Wie aus den vorangegangenen Beispielen hervorgeht, wird erfln» dungegeraäfl ein hoohwirksamer Fhoephatld-Bmulgator erhalten« dessen Zusammensetzung praktisch unabhängig von der Menge der verwendeten CaIoiumverbindung 1st· Durch dieses gleichmäßige Ausbringen unterscheidet sich das Verfahren getaäS der Erfindung vorteilhaft von den bekannten Verfahren, bei denen Adsorptionsmittel verwendet werden und bei denen die Menge des zuzusetzenden Adsorptionsmittel mit sehr großer Sorgfalt Überwacht, werden muß, wenn ein gleiohmäßigts produkt erhalten werden soll. Bin

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weiterer Nachteil des bekannten Verfahrens besteht darin, daß durch den Zusatz des Adsorptionsmittel» nicht nur die vasodepres* sorisch wirkendem Bestandteile« sondern auch die erwünschte Phoephatidyl-Äthanolamin-Fraktion teilweise oder sogar ganz entfernt wird.

Der erfindungsgemäße Phosphatid-Emulgator besitzt einen hohen Prozentsati: an hochwirksamen emulgierenden Bestandteilen« insbesondere Phosphatldyl-Cholin und Phosphatidyl-Äthanolarain. So werden etwa 9 bis 11 % Cholin und etwa 1,5 bis 1,6 % Äthanolamin erhalten. Der hohe Anteil der oben genannten Verbindungen scheint die Ursache für die hervorragende Eniulgierungswirkung des erflndungsgemäfien Eraulgators zu sein«

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Claims

Patentanspruch«

1. Emuisator, der ungefähr 9 bis 11 £ Cholln und ungefähr 1,3 bi· ungefähr 1,6 Jf Xthanolamin mithält, daduroh gticenn- »elohnet, deJ er duroh Behandlung einer Lösung der alkohol· lösliohen Fraktion eine« handelsüblichen Leoithins mit einer wasserlQslleben baslsohen Calolumverbindung und durch Ab» filtrieren der dabei gebildeten Saite von Phosphorsäurebe standteilen sowie duroh Isolierung dee Phosphatide, welches daa Emulgiermittel darstellt, hergestellt wird»

2. Verfahren sur Herstellung von verbesserten feulgatorcn für parenterale Präparationen, dadurch gekennselohnet, dal man handelsübliches lecithin in einem niedrigen aliphatisohen Alkohol löst, vom Unlösliohen abfiltriert, bu der UJsung eine wasserlesliehe basisohe Caleiuaverbindung sugibt, die dabei gebildeten ialse von Fbosphorsturebestadtellen abfiltriert und aus der verbleibenden Lösung in an sioh bekannter Welse das Phosphatid als Emulgator gewinnt.

3. Verfahren nach Anspruch 2₉ dadurch gekennxeiohnet, da0 man al» Lecithin Soja-Phosphatid verwendet und daa Lösen in Alkohol duroh Extrahieren vornimmt·

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4. Verfahren nach Anspruch 2 oder J, dadurch gekennzeichnet, daB man al« wasserlösliche basische Calciumverbindung Caloiuehydroxyd verwendet.

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