DE940423C - Verfahren zur Reinigung von Vitamin B enthaltenden Konzentraten - Google Patents

Verfahren zur Reinigung von Vitamin B enthaltenden Konzentraten

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DE940423C
DE940423C DEA17151A DEA0017151A DE940423C DE 940423 C DE940423 C DE 940423C DE A17151 A DEA17151 A DE A17151A DE A0017151 A DEA0017151 A DE A0017151A DE 940423 C DE940423 C DE 940423C
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vitamins
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phenol
oxygen
polar substances
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DEA17151A
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Inventor
Konrad Dr Bernhauer
Wilhelm Dr Friedrich
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Aschaffenburger Zellstoffwerke AG
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Aschaffenburger Zellstoffwerke AG
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Verfahren zur Reinigung von Vitamin B12 enthaltenden Konzentraten Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren zur Reinigung von Konzentraten, die Vitamine der B12-Gruppe enthalten, auf dem Wege über phenolhaltige Solventien.
  • Das Verfahren zur Reinigung von Vitaminen der Bj2-Gruppe sieht die Überführung der Vitamine aus einer organischen in eine wäßrige Phase vor. Zur Überführung der Vitamine der Bl2-Gruppe aus einer wäßrigen Lösung in eine organische Phase hat man wiederholt von der Beobachtung Gebrauch gemacht, daß Phenol oder alkylierte Phenole die Eigenschaft besitzen, die Vitamine der Bç2-Gruppe in einem »apolaren« Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol usw., löslich zu machen und sie auf diese Weise aus einer wäßrigen Lösung in eine organische Phase überzuführen. Aus dieser Phase müssen dann die Vitamine der B,,'Gruppe zwecks weiterer Reinigung ausgefällt oder wieder in eine wäßrige Phase übergeführt werden, wobei zu bemerken ist, daß der Ausdruck »apolar« nicht ganz zutreffend angewandt worden ist, weil z. B. Chloroform eine polare Verbindung ist.
  • Die Überführung der Vitamine der Bç2-Gruppe aus phenolhaltigen Medien in die wäßrige Phase geschieht bisher ausschließlich entweder durch Zusatz großer Mengen von Flüssigkeiten, die als solche die Vitamine der Bl2-Gruppe nicht lösen und zugleich mit Wasser nicht mischbar sind, wie z. B.
  • Äther, Pletroläther, Chloroform oder aber durch Entfernen des Phenols durch Wasserdampfdestillation.
  • Allen diesen Methoden haften noch mancherlei Nachteile an. So mußte man, um die Vitamine der Bl2-Gruppe aus der organischen Phase zu verdrängen und in die wäßrige Phase überzutrei,ben, nach den bisherigen Verfahren stets sehr große Mengen von den genannten Flüssigkeiten verwenden, meist mehr als das Volumen der organischen Phase.
  • Es wurde nun gefunden, daß die -den bisherigen Methoden anhaftenden Mängel durch das erfindungsgemäße Verfahren beseitigt werden können.
  • Dieses beruht auf der überraschenden Beobachtung, daß die Vitamine der Bt2-Gruppe ganz allgemein aus den phenolhaltigen Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemitschen durch Zusatz sehr geringer Mengen gewisser sauerstoffhaltiger polarer Stoffe glatt verdrängt und in die wäßrige Phase übergeführt werden können.
  • Dies wird durch folgende Beispiele verdeutlicht: Man geht von einem Konzentrat aus, das im Verlauf der Reinigung der Vitamine der Bt2-Gruppe aus einem natürlichen Substrat erhalten wurde.
  • Wird dieses Konzentrat mittels Trichloräthylen + p-Chlorphenol extrahiert, so erhält man z.B.
  • 100 ccm Extrakt, der neben verschiedenen Verunreinigungen aus 20°/o p-Chlorphenol in Trichloräthylen mit 7,5 bis 10 mg Vitamin B12 besteht. Zu diesem Extrakt werden 50 ccm Wasser zugesetzt.
  • In dem so entstehenden Zweiphasensystem befinden sich die Vitamine der B12-Gruppe ausschließlich in der organischen Phase, während die wäßrige Phase völlig farblos ist und praktisch keine Vitamine der Bj2-Gruppe enthält. Diese Mischung wird nun mit einem der folgenden Stoffe- in den angeführten Mengen, stets bezogen auf 100 ccm der organischen Phase, versetzt und geschüttelt: 3,5 ccm Äthylacetat, 5,occm Äther, 5,occm Dioxan, 5,0 ccm Aceton, 6,o ccm- Methyläthylketon, 7,5 ccm n-Butanol, 7,5 ccm Amylalkohol, I5,0 ccm Methanol. Föllen gehen -die Vitamine der 12 In allen Gruppe schlagartig und praktisch quantitativ in die wäßrige Phase über. Die Wirkung ist sehr instruktiv und überraschend. Da die sonstigen gefärbten Verunreinigungen in der organischen Phase zurückbleiben, ist die wäßrige Lösung intensiv und reinrot gefärbt. Hiervon kann man sich auch leicht durch Aufnahme des Absorptionsspektrums überzeugen.
  • 6 Es versteht sich von selbst, daß die in del-obigen Tabelle angeführten Zahlen-nur einen Anhaltspunkt vermitteln und sowohl nach oben wie auch nach unten lin gewissen Grenzen überschritten werden können. Der Zusatz polarer sauerstoffhaltiger Stoffe zu dem Zweiphasensystem Wasser-Kohlenwasserstoff + Phenolkörper verschiebt den. Verteilungskoeffizienten der Vitamine der Bj2-Gruppe zugunsten des Wassers bzw. erhöht die Löslichkeit der Vitamine der Bl2-Gruppe im Wasser. Je nachdem, ob man mehr oder-weniger an sauerstoffhaltigem polarem Stoff zusetzt, wird der Verteilungskoeffizient mehr oder weniger verschoben, was wieder - zur Folge hat, daß man bei der anschließenden Extraktion der Vitamine der Bt2-Gruppe mit Wasser mit mehr oder weniger häufigen Ausschüttelungen auskommt.
  • Die Bedeutung des erfindungsgemäßen Verfahrens für die Reinigung der Vitamine der B12-Gruppe wird besonders deutlich, wenn man das erfindungsgemäße Verfahren und die nach den bisherigen Verfahren anzuwendende Arbeitsweise vergleicht. Ein ähnlicher Effekt hinsichtlich der Überführung der Vitamine der Bl2-Gruppe aus der organischen in die wäßrige Phase läßt sich nämlich nach den bereits bekannten Verfahren erst durch Zusatz des gleichen Volumens von Trichloräthylen, ,hloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff oder eines etwas geringeren Volumens an Benzol usw. erzielen, also in obigem Beispiel erst durch Zusatz von mindestens 75 bis 100 ccm Lösungsmittel. Der Unterschied ist mithin außerordentlich deutlich. Während nämlich die bei den bisher bekanntgewordenen Verfahren angewendeten Lösungsmittel lediglich- die Funktion haben, die phenolhaltige organische Phase so weit zu verdünnen, daß das Phenol seine Eigenschaft verliert, die Vitamine der Bt2-Gruppe in der organischen Phase zu halten, tritt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem nicht die Verdünnung, sondern die polaren Zusätze eine entscheidende Rolle spielen, ein völlig neuartiger Effekt ein, der eine sehr beträchtliche Einsparung an Verdrängungsmitteln bedingt.
  • Zur Abgrenzung von den bisher bekanntgewordenen Verfahren sei noch auf folgendes hingewiesen: Unter den in der obigen Aufstellung genannten polaren Stoffen wurde bisher lediglich Äther zur Überführung der Vitamine der Bt2-Gruppe in die wäßrige Phase verwendet. In diesem Falle wurde aber zum Unterschied von dem erfindungsgemäßen Verfahren vor Anwendung des- äther der eigentliche Phenolträger, nämlich Benzol, beseitigt.
  • Ferner wurde ein zehnfaches Volumen des Ethers angewendet, also im gLeichen-Sinne wie bei einem »apolaren« Medium, nämlich zum Verdünnen des Phenols, um es auf diese Weise im Hinblick auf sein Lösungsvermögen für die Vitamine der B32-Gruppe unwirksam zu machen. Diese Anwendung entspricht daher weder dem Sinne noch dem Umfang nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, denn dieses beruht auf der erstmaligen Erkenntnis, daß die Wirkung des Äthers, wie auch der anderen, obengenannten polaren Medien, - in zderenv igenschaft besteht, - -mit Phenolen; Solvate bzw: Komplexe zu bilden, die die Vitamine der B>2-Gruppe nicht mehr zu lösen vermögen.
  • Die in der obigen Tabelle angeführten Mengen an sauerstoffhaltigen polaren Stoffen verursachen in Abwesenheit von Wasser bereits die Bildung einer die Vitamine der B12-Gruppe ,enthaltenden Ausflockung in den phenol- oder phenolderivathaltigen Solventien. Ein geringer, weiterer Zusatz an Verdrängungsmitteln kann zur völligen Ausfällung der Vitamine der Bt2-Gruppe in der organischen Phase führen; dies trifft z: B. für Ketone, Ester, Äther u. dgl. zu, also für jene polaren Stoffe, die die Vitamine der Bf2-Gruppe nicht zu lösen vermögen. - Alkohole verursachen in den oben angeführten Mengen zwar auch eine Ausfiockung, die aber nicht quantitativ ist. Ob durch den Zusatz eines geeigneten sauerstoffhaltigen polaren Stoffes zu einer die Vitamine der B12-Gruppe enthaltenden Mischung von Phenol oder einem Phenolderivat mit einem geeigneten Lösungsmittel eine quantitative oder nur teilweise Auflockerung der Vitamine der Bl2-Gruppe in Ider organischen Phase stattfindet, ist an sich belanglos. Auf jeden Fall wird aber durch das erfindungsgemäße Verfahren die Löslichkeit der Vitamine der Bj2-Gruppe in dem betreffenden Medium so weit herabgesetzt, daß sie ohne weiteres mit Wasser extrahiert werden können.
  • Die theoretische Erklärung der Wirkungsweise der genannten sauerstoffhaltigen polaren Stoffe besteht wohl darin, daß Phenol mit ihnen Solvate bzw. Komplexe zu bilden vermag. Ein derartiges, mit gewissen polaren Molekülen beladenes Phenolmolekül besitzt offenbar nicht mehr das Vermögen, als Träger für Vitamin Bi2 zu dienen. Infolgedessen besitzt Phenol nicht die Fähigkeit, polaren Medien, die nicht Lösungsmittel für Vitamin Bj2 sind, ein Lösungsvermögen für Vitamin Bt2 zu erteilen.
  • Ebensowenig besitzt Phenol das Vermögen, in polaren Medien, die Vitamine Bt2 zu lösen vermögen, die Löslichkeit für dieses zu erhöhen, falls das Molekülverhältnis Phenol zu polares Medium kleiner ist als I. Polare Medien, die abnormal hohe Zusätze an Phenol enthalten, besitzen selbstverständlich das Vermögen, Vitamin B,2 zu lösen und es aus Wasser zu extrahieren. Diese Beobachtungen ,stehen in guter Übereinstimmung mit der Feststellung, daß z.B. sehr geringe Mengen von Methanol (z. B. 0,5 O/o) in einer Lösung von Phenol in Chloroform das Absorptionsspektrum des Phenols beträchtlich verändern. Bereits 2,5 0/0 Methanol in Chloroform bewirken,ldaß das Absorptionsspektrum des Phenols die gleiche Gestalt annimmt, wie in reinem Methanol. Dies spricht dafür, daß schon bei diesem geringen Methanolgehalt eine völlige Solvatisierung von Phenol stattgefunden hat.
  • Im folgenden wird die Erfindung an Hand einiger Beispiele näher erläutert.
  • Beispiel I 40 ccm einer Lösung, die 2,9 mg Vitamine der Bt2-Gruppe neben verschiedenen Verunreinigungen in einem Gemisch enthält, das aus 20°/o p-Chlorphenol in Trichloräthylen, das aus einem Reinigungsprozeß der Vitamine der B12-Gruppe aus Faulschlamm stammt, besteht und deren Trockensubstanz etwa IO/oig an Vitaminen der Bj2-Gruppe ist, werden mit 2 ccm n-Butanol versetzt und viermal mit je 10 ccm Wasser ausgeschüttelt. Die vereinigten intensiv rotgefärbten wäßrigen Extrakte werden zweimal mit je 10 ccm n-Butanol und dreimal mit je I5 ccm Äther gewaschen. Man erhält eine rein rotgefärbte wäßrige Lösung, die 2,8 mg Vitamine der Bj2-Gruppe enthält. In der in dieser Lösung befindlichen Trockensubstanz wurden die Vitamine der B12-Gruppe auf etwa 6 0/o angereichert.
  • Beispiel 2 35 ccm eines aus dem gleichen Ausgangsmaterial, -wie in Beispiel 1, stammenden Vitamin B12-Konzentrates, bestehend aus einem Gemisch von 10 0/o p-Chlorphenol in Trichloräthylen, mit einem Gehalt von 5,2 mg Vitaminen der Bl2-Gruppe werden mit 3,5 ccm Methyläthylketon versetzt, wobei ein karminroter flockiger Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgetrennt, mit etwas Trichloräthylen gewaschen und anschließend in 5 ccm Wasser gelöst.
  • Die anfallende Lösung kann mit Vorteil zur weiteren Reinigung und Kristallisation der Vitamine der Bl2-Gruppe benutzt werden.

Claims (5)

  1. PATENTANSPRÜCHE: I. Verfahren zur Reinigung von flüssigen Konzentraten, die Vitamine der Bl2-Gruppe enthalten und zur Überführung wider Vitamine in die wäßrige Phase, dadurch gekennzeichnet, daß die Vitamine der Bl2-Gruppe aus der Lösung in einem Gemisch von Phenol bzw. einem Phenolderivat mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder Schwefelkohlenstoff, durch Zusatz einer vergleichsweise geringen Menge eines sauerstoffhaltigen polaren organischenLösungsmittels, wie z.B. Aceton, Methyläthylketon, Diäthyläther, Dioxan, Äthylacetat, Butanol, Amylalkohol, Benzylalkohol od. dgl., verdrängt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß als Verdrängungsmittel solche sauerstoffhaltigen polaren Stoffe verwendet werden, tdie die Vitamine der Bl2-Gruppe zu lösen vermögen, wie z. B. Alkohole od. dgl.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß als Verdrängungsmittel solche sauerstoffhaltigen polaren Stoffe verwendet werden, die die Vitamine der Bl2-Gruppe nicht zu lösen vermögen, wie z. B. Ketone, Äther, Ester od. dgl.
  4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen I bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß nach Zusatz der in den Ansprüchen 2 und 3 genannten polaren Stoffe die Vitamine der Bl2-Gruppe mittels Wasser aus der organischen Phase extrahiert werden.
  5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen I und 3, dadurch gekennzeichnet, daß durch die in Anspruch 3 genannten polaren Stoffe die Vitamine der Bl2-Gruppe vorerst ausgefällt und erst nach ihrer Isolierung gegebenenfalls in Wasser oder einem anderen Lösungsmittel aufgenommen und weiter gereinigt werden.
    Angezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2 594 3I4, 2 609 385, 26I3 I7I; deutsche Patentschriften Nr. 745 383, 859 352; deutsche Patentanmeldung p 38635 IVa/30 h.
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