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Verfahren zur Herstellung von basischen wenig toxischen
Salzen des Kanamycins
Das Kanamycin ist ein basisches Antibiotikum, das von Streptomyces kanamyceticus nov. spec. erzeugt wird. Es enthält vier Aminogruppen und ist dementsprechend zur Bildung von basischen und neutralen Salzen befähigt. Das Kanamycin ist sehr gut wirksam gegen eine Reihe von Bakterien, besonders auch Tuberkulose-Erreger. In der Therapie wurde das Kanamycin bisher nur als Sulfat angewendet.
Es wurde nun gefunden, dass basische Salze aus Kanamycin und ein, zwei oder drei Mol einer Aminosäure oder deren N-Acylderivaten eine erheblich geringere Toxizität im Vergleich zum Kanamycinsulfat besitzen. Als Aminosäuren bzw. deren Acylderivate sind besonders Leucin und dessen Acylderivate sowie die Pantothensäure, also N- (a, y-Dioxy-ss, ss-dimethylbutyryl)-ss-alanin geeignet. In den nach dem Verfahren der Erfindung herzustellenden basischen Kanamycinsalzen können eine, zwei oder drei Aminogruppen in freier, also in nicht mit Säuren zu Salzen verbundener Form vorliegen.
Wenn eine oder zwei Aminogruppen in freier Form in den basischen Salzen des Kanamycins enthalten sind, können die an die andem basischen Gruppen des Kanamycins gebundenen Säuren gleich oder verschieden sein, jedoch muss wenigstens eine Aminogruppe des Kanamycins mit einer Aminosäure oder einer N-Acylaminosäure unter Salzbildung verbunden sein. So können beispielsweise eine oder zwei der basischen Gruppen des Kana-
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B.cin-monopantothenat-semi-sulfates 270 mg Kanamycinbase/kg Maus und in Form des Kanamycin-dipantothenats 275 mg Kanamycinbase/kg Maus.
In den erfindungsgemäss herzustellenden Produkten ist auch die lokale Verträglichkeit des Kanamycins im Vergleich zu der in Form des Sulfates wesentlich verbessert worden. Es wurden je 10 weissen Mäusen für eine Versuchsdauer von 30 Tagen zweimal täglich Kanamycinsulfat, Kanamycin-monopantothenatsemi-sulfat und Kanamycin-dipantothenat in einer Dosierung von 400 mg Kanamycinbase/kg Maus in wässeriger Lösung unter die Rückenhaut injiziert. Dabei zeigten sich bei 8 von 10 mit Kanamycinsulfat behandelten Tieren an den Injektionsstellen im Rücken lochartige Nekrosen, während die mit den Kana- mycinpantothenaten behandelten Tiere keinerlei Hautveränderungen oder Infiltrate erkennen liessen.
Die Herstellung der neuen Salze des Kanamycins kann durch teilweises Neutralisieren der freien Base mit den Aminosäuren oder deren Acylderivaten erfolgen. Zur Herstellung der gemischten Salze Jes Kanamycins kann man u. a. so vorgehen, dass man die Base stufenweise (beispielsweise zunächst mit einem
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neutralisiert. DieNeutralisation kann in wässeriger oder auch z. B. in alkoholischer Lösung durchgeführt werden.
Die Herstellung der basischen Kanamycinsalze kann auch durch Umsetzen eines Kanamycinsalzes
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mit einem Salz der Aminosäuren bzw. deren N-Acylderivaten erfolgen. Als Salze des Kanamycins werden
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B.i oder deren N-Acylderivaten umsetzen. Man kann auch einen mit den Aminosäuren bzw. deren Acyl- derivaten beladenen Anionenaustauscher mit der Lösung eines Kanamycinsalzes behandeln, um die neuen
Salze des Kanamycins zu erhalten.
Die Kanamycinsalze können aus der Reaktionslösung durch Verdampfen des Lösungsmittels, gege- benenfalls durch Gefriertrocknung oder auch durch Versetzen der Lösung mit einem mit dem bei der Um- setzung verwendeten Lösungsmittel mischbaren Stoff, in dem die Kanamycinsalze nicht oder schwer löslich sind, gewonnen werden.
Beispiel 1 : 3,155 g Ba (OH) 2. 8 HO werden in 50 cm 3 Wasser gelöst und in dieser Lösung werden
3,46 g N-Acetylleucin gelöst. Die so erhaltene Lösung des Bariumsalzes des N-Acetylleucins wird zu einer Lösung von 6 g Kanamycinmonosulfathydrat in 25 cm3 Wasser langsam unter Umrühren zugefügt.
Nach einigem Stehen wird das entstandene Bariumsulfat abgesaugt und das Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen. Man erhält so das Kanamycindi-N-acetylleucinat. Das Salz beginnt bei 1520 C sich zu zer- setzen : bei 1950 C schmilzt es unter völliger Zersetzung.
Beispiel 2 : Man löst 6,5 g Kanamycinmonosulfat-hydrat in 40 cm3 Wasser und gibt zu dieser
Lösung eine Lösung von 4, 76 g Calciumpantothenat in 7 cm* Wasser. Das Gemisch wird mit 30 ems
Methanol versetzt. Nach einigem Stehen bei Oc) wird das Calciumsulfat abfiltriert und das Filtrat der Ge- friertrocknung unterworfen. Man erhält so das Kanamycindipantothenat. Das Produkt schmilzt bei 101 -
1020 C unter Zersetzung.
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Man versetzt mit 20 ml Methanol und lässt einige Zeit unter Kühlung stehen. Die nach Abfiltrieren des Calciumsulfates erhaltene Lösung wird der Gefriertrocknung unterworfen, wobei das Kanamycinsulfatpantothenat erhalten wird. Das Produkt schmilzt oberhalb 2300 C.
Beispiel 4 : Man verfährt. wie in Beispiel 3, versetzt jedoch statt mit 2, 45 g Calciumpantothenat mit einer Lösung von 5,3 g Calciumpantothenat in 7 cm3 Wasser. Nach der Gefriertrocknung erhält man das Kanamycindipantothenat-semi-sulfat bzw. das (Di-Kanamycindipantothenat) -sulfat vom Schmelzpunkt 114 - 1180 C unter Zersetzung.
Beispiel 5 : Man verfährt wie in Beispiel 3, versetzt jedoch statt mit einer Lösung von 2,45 g mit
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- 1120trocknung. Man erhält so das Kanamycinmonopantothenat-semi-sulfat, bzw. das (Di-Kanamycinmono- pantothenat)-sulfat, das bei 111 - 1130 C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 7 : Man löst 10 g Kanamycinbase in 50 cm* Wasser und gibt eine Lösung von 13, 6 g Pantothensäure in 25 cm3 Wasser zu. Nach kurzem Stehen wird die so erhaltene Lösung eingedampft, wobei man das Kana. mycintripantothenat, das bei 110 - 1120 C unter Zersetzung schmilzt, in nahezu theoretischer Ausbeute erhält.
Beispiel 8 : 10 g Kanamycinbase werden in 25 cm* Wasser gelöst, dann gibt man eine Lösung von 9 g Pantothensäure in 15 cm* Wasser und daran anschliessend 10, 1 cms 10%ige Schwefelsäure zu. Die Lösung wird einer Gefriertrocknung unterworfen, wobei man das Kanamycindipantothenat-semi-sulfat, das bei 114-118 C unter Zersetzung schmilzt, erhält.
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