DE929665C

DE929665C - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalzen

Info

Publication number: DE929665C
Application number: DEC6246A
Authority: DE
Inventors: Erich Dipl-Chem Jansen; Heinrich Dipl-Chem Dr Mueckter
Original assignee: Chemie Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1952-08-09
Filing date: 1952-08-09
Publication date: 1955-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalzen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalze von Gallensäuren.
Es ist bekannt, daß die Streptomycine in Form der freien Basen sehr empfindlich sind. Die Streptomycine werden daher in Form von Salzen angewendet. Die bisher wichtigsten Salze sind das Streptomycinsulfat und das Dihydrostreptomycinsulfat. Beide Salze sind in Wasser gut löslich. Ihre Ausscheidung durch die Niere erfolgt zwar nicht so rasch wie die Ausscheidung der Alkalisalze der Penicilline. Trotzdem sind aber die Streptomycinsulfate in dieser Beziehung verhältnismäßig unbefriedigend.
Es sind auch bereits Salze des Streptomycins und des Dihydrostreptomycins mit organischen Säuren hergestellt worden (deutsche Patentschrift 81q.316).
Es ist weiterhin bekannt, daß Bakterien, die sich in der Gallenblase des Menschen befinden, mit den bisherigen antibiotischen Mitteln nur schlecht bekämpft werden können. Um die Konzentration von Streptomycin im Leber-Galle-System zu erhöhen, hat man bereits Streptomycin neben Dehydrocholsäure angewendet (vgl. K i p p i n g und S c h m o 1 d t, Ärztliche Wochenschrift, Bd. 7, 1952, S. 228 und 229). Es gelang auf diese Weise, den Streptomycinspiegel im Leber-Galle-System zu erhöhen. Bei diesem Verfahren muß die Dehydrocholsäure intravenös, das Streptomycin jedoch intramuskulär eingespritzt werden.
Es wurde nun gefunden, daß man spezifisch wirkende, therapeutisch wertvolle, neue Streptomycinsalze erhält, wenn man Streptomycin oder Dihydrostreptomycin mit einer zur Gruppe der Gallensäuren gehörenden Carbonsäure zu einem Salz vereinigt. Zur Gruppe der Gallensäuren gehören besonders die Cholsäure und deren Derivate, wie die Desoxycholsäure und die Lithocholsäure. Die Salzbildung kann derart erfolgen, daß man ein Salz einer Cholsäure, beispielsweise das Natriumsalz, mit einem Streptomycinsalz, z. B. einem Sulfat, in wäßriger Lösung umsetzt. Man kann aber auch derart verfahren, daß man eine Lösung der Streptomycinbase in an sich bekannter Weise herstellt und diese Lösung dann mit einer Lösung oder Emulsion der Cholsäure in berechneten Mengenverhältnissen umsetzt.
Die Streptomycinbasen sind befähigt, 3 Mol Säure auf i Mol Streptomycin zu binden. Es können dementsprechend einheitliche gallensaure Streptomycinsalze oder gemischte Salze mit mindestens i Mol einer Gallensäure hergestellt werden.
Die neuen Salze lassen sich in wäßriger Suspension bzw. in Lösung anwenden. Die Haltbarkeit der Salze, besonders des Streptomycins, ist in der Salzform verbessert. Auch die Verträglichkeit der Salze ist sehr gut. Während bei der Anwendung von Streptomycin neben Dehydrocholsäure das Streptomycin intramuskulär und die Dehydrocholsäure intravenös eingespritzt werden muß, bieten die gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Salze aus Streptomycin oder Dihydrostreptomycin und einer Gallensäure den Vorteil, daß sie sich intramuskulär spritzen lassen, so daß also die früher notwendige zusätzliche intravenöse Verabreichung der Dehydrocholsäure entfällt. Außerdem erhält man mit den neuen Salzen eine starke Anreicherung des Streptomycins im Leber- und Galle-System. Die neuen Salze sind daher besonders zur Bekämpfung von Infektionen im Leber-Galle-System geeignet.
Pharmazeutische Zubereitungen, wie Lösungen, Emulsionen, Pulver, Tabletten und Salben, die ein neues Salz der beschriebenen Art als wesentlichen Bestandteil enthalten, besitzen ausgezeichnete Wirkung und sind sehr gut haltbar. Beispiel i 3,92 g Desoxycholsäure werden in 2o ccm Wasser mit 0,84 g Natriumbicarbonat neutralisiert. Dazu fügt man eine Lösung von 2,44 g Dihydrostreptomycinsulfat in 15 ccm Wasser. Es entsteht eine zäh-schmierige Fällung. Die Fällung wird wiederholt mit einem Spatel durchgeknetet. Nach einigen Tagen Aufbewahren im Eisschrank erhält man einen weißen kristallinen Körper, der das Salz des Dihydrostreptomycins mit der Desoxycholsäure darstellt. Das Kristallisat wird durch Absaugen und Waschen mit Eiswasser von der Mutterlauge getrennt. Das neue Salz ist in Alkohol löslich, in Wasser verhältnismäßig schwer löslich. Es enthält 3 Mol Säure auf i Mol Base. Beispiel 2 i g Dihydrostreptomycinbase wird in 25 ccm Wasser gelöst. Dazu fügt man eine Lösung von 2,o2 g Desoxycholsäure in 2o ccm Alkohol. Aus der Lösung fällt ein Teil des Dihydrostreptomycindesoxycholats aus. Durch Abdunsten der Lösungsmittel wird das neue Salz in quantitativer Ausbeute als weißes, alkohollösliches Produkt erhalten. Es ist in Wasser schwer löslich, zersetzt sich oberhalb 200° und enthält 3 Mol Säure auf i Mol Base. Beispiel 3 Eine Lösung von i r,66 g Dihydrostreptomycinbase in Zoo ccm Wasser wird unter gutem Rühren mit 24,5 g Cholsäure versetzt. Nach einiger Zeit wird die Mischung unter fortgesetztem Rühren auf etwa 6o° erwärmt, wobei völlige Neutralisation erzielt wird. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das klare Filtrat im Vakuum zur Trockne verdampft. Das 3fach cholsaure Salz des Dihydrostreptomycins stellt eine weiße wasserlösliche Substanz dar, die sich bei etwa ->oo° braun färbt und sich bei 23o bis 24o° zersetzt. Beispiel 4 2,76 g Lithocholsäure werden in 30 ccm wasserfreiem Alkohol heilt gelöst und mit einer Lösung von . 1,94 g Dihydrostreptomycinbase in io ccm Wasser versetzt. Das neue Salz, welches drei Säurereste je i Mol Dihydrostreptomycinbase enthält, fällt als weißer Niederschlag aus. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man ein weißes Pulver, das in Wasser schwer löslich ist und sich oberhalb 2oo° zersetzt. Beispiel 5 2,76g Lithocholsäure und 0,849 Natriumbicarbonat werden in einer Mischung von je 30 ccm Äthanol und Wasser heiß gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 2,43 g Streptomycinsulfat in io ccm Wasser. Das Streptomycin-trilithocholat fällt sofort als weißer Niederschlag aus, der abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40° getrocknet wird. Die neue Verbindung ist schwer löslich in Wasser und zersetzt sich oberhalb 2oo°. , Beispiel 6 1,3 g Desoxycholsäure werden in 2o ccm Wasser mit 0,3 g Natriumbicarbonat neutralisiert. Dazu fügt man eine Lösung von 2,4 g Streptomycinsulfat in 15 ccm Wasser. Nach einigen Tagen Aufbewahrung im Eisschrank erhält man einen weißen Körper, der das gemischte Salz von Streptomycinsulfat mit Desoxycholsäure darstellt. Die Kristalle. werden durch Waschen mit Eiswasser von der Mutterlauge getrennt. Das neue Salz ist in Wasser löslich. Es enthält i Mol Desoxycholsäure auf i Mol S treptomycinbase.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Streptomycin oder Dihydrostreptomycin oder deren Salze mit einer Gallensäure in bekannter Weise zu einheitlichen oder gemischten Salzen umsetzt. Angezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 814 316; Ärztliche Wochenschrift, Bd.7, 1952, S. 228 und 229.