DE2006635C

DE2006635C - löalpha, 17alpha (propen 2 yhden dioxy) 9 fluor 1 lbeta, 21 dihydroxy Delta hoch 1,4 pregnadiene bzw deren 21 Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese als alleinigen Wirkstoff ent haltende pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE2006635C
Application number: DE19702006635
Authority: DE
Inventors: Jacques Robert Dr Paris Ratouis Roger Saint Cloud Boissier, (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1969-03-07
Filing date: 1970-02-13
Publication date: 1973-06-28

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Pregnanderivate der Formel

CH₂OR

HO

OC

CH-CH = CH,

O'

in der R ein Wasserstoffatom ist oder der Acylrest einer gesättigten linearen oder verzweigten aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einer freien Carboxylgruppe (—COOH) oder deren Salz (—COOA, wobei A ein AlkaHmetall oder Ammonium bedeutet) substituiert ist, wobei die Carboxylgruppe von der —CO-Gruppe des Acylrestes durch zumindest 2 Kohlenstoffatome getrennt ist.

Α« Äcylresi vyird bekanntermaßen der einwertige Rest bezeichnet, der durch Abtrennung der Hydroxylgruppe von der Carboxylgruppe der entsprechenden Carbonsäure entsteht.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls das Verfahren zur Herstellung der Pregnanderivate der Forme! (1), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 9-Fluor-11/?,16α,17,21 _ tetrahydroxypregnadien - (1,4) - dion-(3,20) mit Acrolein in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Acetalbildung umsetzt und daß man dann entweder das gebildete 9 - Fluor -11#,21 - dihydroxy-16α,17 - (propen - (2) - ylidendioxy) - pregnadien - (1,4)-dion-(3,20) isoliert oder mit dem Anhydrid einer Säure der Formel R'—OH verestert, bei der R' der Acylrest einer gesättigten linearen oder verzweigten aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. der gegebenenfalls mit einer freien Carboxylgruppe (—COOH) substituiert ist, welch letztere von der —CO-Gruppe des Acylrestes durch zumindest 2 Kohlenstoffatome getrennt ist und daß man das erhaltene Produkt wenn der Rest R' eine freie Carboxylgruppe enthält, gegebenenfalls mit einem alkalischen Mittel in das entsprechende Salz umwandelt

Gegenstand der Erfindung sind schließlich die Verwendung der neuen Pregnanderivate der Formel (1) für Arzneimittel, insbesondere für antifiammatonsch wirksame Medikamente, sowie die die neuen Pregnanderivate als Wirkstoffe enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Bei der Durchführung des Yerfähress zur Herstellung der Derivate der Formel (1) wird vorzugsweise wie folgt gearbeitet:

L Als Katalysator wird eine Mineralsäure wie Chloiwasserstoffsäure oder Perchlorsäure verwendet Es wird in einem bezüglich der Reakuonsmischung inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol. Toluol, Xylol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, gearbeitet Die Umsetzung erfolgt unter Rühren bei Zimmertemperatur und über eine Zeitdauer von 3 bis 24 Stunden; die Anlaufzeit ist meist diejenige, die während des Inlösunggehens des zu Beginn der Reaktion in Suspension befindlichen 9 - Fluor - 11/ϊ,16α,17,21 - tetrahydroxypregnadien -(1,4^1011-(3,2O) verstreicht Nach Beendigung der Reaktion wird die vom Ka-

£0 talysator herrührende Säure durch Behandlung der Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Alkalilösung, wie einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, neutralisiert und das gebildete 9-FIuor-1 l/i,21 - dihydroxy - ί 6α,Ι7 - (propen - (2) - yliden-

dioxy) - pregnadien - (1,4) - dion - (3,20) durch übliche Mittel, wie Extraktion mit einem Lösungsmittel, isoliert und nachfolgend gereinigt und gegebenenfalls umkristallisiert.

2. Für die gegebenenfalls stattfindende Veresterung gibt man das 9-FIuor-l lft21-dihydroxy-IoaJ7-(propen - (2) - ylidendioxy) - pregnadien - (l',4)-dion-{3,20) zu einer Lösung des Anhydrids in Pyridin, wobei das Anhydrid — bezogen auf die stöchiometrisch notwendige Menge — in großem Überschuß verwendet wnd; die Reaktion wird bei Zimmertemperatur 10 bis 40 Stunden lang durchgeführt Nach Beendigung der Veresterung behandelt man die Reaktionsmischung mit einer το wäßrigen Säurelösung und isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren.

3. Die gegebenenfalls stattfindende Salzbildung erfolgt unter bevorzugter Verwendung von AücaH- oder Ammoniumbicarbonat, -carbonat ode -hydroxyd. Beispielsweise kann man die in Wasser gelöste stöchiometrisch notwendige Menge eines Alkalibicarbonats mit dem in hydroorganischer Lösung, wie einer wäßrigen Acetonlösüna, vorliegenden Pregnanderivat der Formel (Γ) mit freier Carl· oxylgmppe (—COOH) umsetzen. Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Salz durch Abtrennung des Lösungsmittels im Vakuum isoliert

25

Die erfindungsgemäßen Produkte der Formel (1) besitzen pharmakologische Eigenschaften, die von großer Bedeutung sind; sie sind insbesondere mit einer sehr starken thymolytischen und glykogenischen Wirksamkei» ausgestattet cad ausgezeichnete antiinflammatonsche Mittel.

Ganz besonders untersucht wurden die Produkte der i-ormel (1), bei denen R ein Wasserstoffatom ist (nachfolgend als Produkt Nr. 2101-15? bezeichnet und im Beispiel 1 näher beschrieben) oder der CH₃-C O-Rest (dieses Produkt wird nachfolgend als 2102-26 bezeichnet und im Beispiel 2 beschrieben) oder der

HOOC-CH₂-KTH₂-CO-ReSt

(nachfolgend als 2104-24 bezeichnet und im Beispiel 3 ** beschrieben) oder der

NaOOC-CH₂-CH₂-CO-ReSt

(nachfolgend als 2102-25 bezeichnet und im Beispiel 4 beschrieben).

Die durchgeführten Untersuchungen und erzielten Ergebnisse können folgendermaßen zusammengefaßt werden:

1. Die thymolytische Wirksamkeit wurde bei der Ratte nach der Methode von Stephenson (J. Pharm. Pharmacol., 1960, 12, 411 bis 415) geprüft Die Produkte wurden 3 Tage iang täglich in zwei Ga-

DCIi am iviOfgtü üxiu äiü .n.u€5u äutriCütHn injiZiCri.

Am vierten Tag wurden die Tiere getötet. Die Thymusdrüsen wurden entnommen, gewogen und ihr Gewicht in Milligramm pro 100 g Körpergewicht ausgedrückt. Dabei wurde mil Gruppen von Vergleichstieren und Tieren, die unterschiedliche Dosen der zu prüfenden Verbindungen (wie sie in der Tabelle 1 angegeben sind) erhielten, gearbeitet. In Tabelle 1 wird die prozentuale Rückbildung der Thymusdrüse bei der behandelten Tieren, bezogen auf den Mittelwert des Thymusgewichts der Vergleichstiere, angegeben. Im übrigen enthält Tabelle 1 zu Vergleichszwecken Werte, die untsr gleichen Bedingungen mit dem bekannten Triamcinolonacetonid (nachfolgend mit »TAA« abgekürzt) erzielt wurden.

Tabelle 1

Geprüfte Verbindungen

2102-18 (a)

2iO2-2G(a)

2102-24 (b)

2102-25(c)

TAA

Prozentuale Rückbildung der Thymusdrüse in Abhängigkeit von den verabreichten Dosen (mg/feg; 2 x täglich)

10

72
75
80
79
75

79
72
88
77
76

0.1

73 74 77 73 42

0,01 1 OJOOI

21
60
25
31
6

(a) Lösung oder Suspension in ErdnußöL

(b) Direkt bei Verwendung mit Hufe: von NaHCO₃ in Wasser in Lösung gebracht.

(c) Wäßrige Lösung.

2. Die Wirkung der Produkte auf die nepalische Glykogenese wurde nach dem Verfahren von Venningu-a. (Endocrinology, 1946, 38, 79) geprüft Dazu erhielten Gruppen von Ratten 5 Tage nach Suprarenalektomie eine Gesamtdosis von 2, 4 und 8 μg pro Tier subkutan verabreicht, wobei das zu prüfende Produkt in 1,4 ml einer wäßrigen Lösung gelöst verwendet wurde, die entweder 5% Glucose und 10% Äthylalkohol (2102-18 und 2102-26) oder allein 5% Glucose (2102-25) enthielt Dieses Volumen von 1,4 ml Lösung wurde subkutan in sieben aufeinanderfolgenden Injektionen mit 45-Minuten-Intervallen verabreicht Einer Gruppe von Vergleichstieren wurde allein das Lösungsmittel unter den gleichen Bedingungen verabreicht Der mittlere Gehalt der Leber an Glykogen, bezogen auf 100 g des Organs, wird in Tabelle 2 angegeben. Bei den Vergleichstieren wurde ein Wert von praktisch 0 gefunden.

Tabelle 2 Geprüfte Verbindung

2102-18
2102-26
2102-25
TAA ..

Glykogengehait der Leber in Gramm

pro 100 g Organ in Abhängigkeit von

der verabreichten Dosis in ΊΙ

3,29
2,66
1,81
1.60

1,89
1.45
0,30
1,53

0,32
0.15
0.03
0

3. Die entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen gegenüber dem Carragenin-Abszeß wurde nach einer Variante der Methode von B e η i t ζ und Hall (Arch, inter. pharmacodyn. Therap., 1963, ΐΛΛ^ !85 bis !95) unter F inhalt·»»»⁰ d^pr ΜορηΛοη RpAm gungen geprüft: Männliche Ratten von etwa 50g wurden in Gruppen von fünf Tieren unterteilt. Am ersten Tage erhielten die Tiere oral oder intiaperitoneal entweder die zu untersuchenden Verbindungen oder aHein den verwendeten Träger. Die tägliche Dosis wurde in zwei — morgens und abends — verabreichte Halbdosen aufgeteilt. Am zweiten Tage wurde diese Behandlung wiederholt, und unmittelbar nach der ersten Verabreichung erhielten alle Tiere subkutan in Dorsolumbalgegend 0.5 ml einer 2%igen Carrageninsuspension in physiologischer Lösung. Am dritten Tage wurden die Tiere 24 Stunden nach der Carragenininjektion durch Inhalation von Chloroform getötet. Danach wurde die Dorsolumbal-

gegend von Haaren befreit und der gebildete Abszeß entnommen. Exsudat und gelatinöse Substanz wurden unmittelbar nach der Isolierung gewogen.

Die Wirksamkeit der Verbindungen wird ausgedrückt in prozentualer Abszeßinhibition. Dieser Prozentsatz wurde über die Differenz zwischen den bei den Vergleichstieren und den behandelten Tieren gefundenen Abszeßgewichten ermittelt, die dann auf die Abszeßgewichte bei den Vergleichstieren bezogen wurde. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt:

Tabelle 3 Geprüfte Verbindung

2iG2-i8(ai
2102-26 .;*,
2102-25 ibj

Prozentuale Abszeßgewichtsinhibition in Abhängigkeit von »c den verabreichfen Dosen in mg/kg/Tag

TAA

p.o.

i.p.

p.o

100 i 10

63 51 56 51 51

48 43 35 24 48

38 33 39 34 16.5

0.1

26

20

i7

Ja) Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Lösung von

Gummiarabikum. (b) Wäßrige Lösung.

4. Die antiinfiammatorische Wirksamkeit der Verbindungen wurde ebenfalls gegenüber dem Carrageninödem nach der Methode von Wi η t e r u. a. (Proc. Soc. exp. Biol. Med., 1962, 111, 544 bis 547) geprüft Dazu wurden die Verbindungen oral in wäßriger Lösung (2102-25) oder suspendiert in Gummiarabikumlösung (2102-18) mit einer solchen Konzentration verabreicht, daß das aufgenommene Volumen 2,5 ml/kg Körpergewicht betrug. 1 Stunde nach der Verabreichung wurde die Dicke der rechten Hinterpfote gemessen und dann in das Sohlenkissen 0,05 ml einer l%igen Carrageninlösung in physiologischer Lösung injiziert. 3 Stunden später wurde die DiHce der behandelten Pfote erneut gemessen. Die Differenz zwischen den beiden Messungen gibt ein Maß für die Stärke des durch Carragenin hervorgerufene 1 Ödems. Dessen Inhibition bei den mfc ernndungsgemäßen Verbindungen behandelten Tieren wurde durch Vergleich mit Parallelmessungen bei Vergleichsfieren ermittelt, die lediglich mit dem verwendeten Trägermittel behandelt worden waren. Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse:

Tabelle 4 Geprüfte Verbindung

2102-18
2102-25

TAA ...

Prozentuale ödemmhiHiion

in Abhängigkeit von den verabreichten Dosen in mg/kg

54
50
48

10

33 38

45

21 21

22 Dermatosen, Asthma und virösen Leberentzündungen angewandt werden.

Die von den zu behandelnden Besenwerden, dem verwendeten Produkt, dem Behandlungssubjekt und der Verabreichungsart abhängige gebräuchliche Dosis kann beim Menschen beispielsweise 1 bis 100 mg pro Tag bei oraler Verabreichung betragen.

Bei den Produkten der Formel (1) mit einer Carbonsäuresalzgruppe —COOA, bei der A ein Alkali-,0 metall ist, kann dieses beispielsweise Natrium oder Kalium sein.

Die Produkte der Formel (1) können in digestiv, parenteral oder lokal zu verabreichende pharmazeutische Mittel eingebaut werden. Diese pharmazeutischen Mittel können beispielsweise fest oder flüssig sein und in den in der Humanmedizin üblichen pharmazeutischen Formen vorliegen, wie als einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granalien, Lösungen, Suspensionen, Sirup, Suppositorien, diverse injizierbare Präparate, wie Lösungen, Suspensionen oder unmittelbar bei Behandlung zu lösende sterile Pulver, Pommaden. Creme« Gele oder Aerosole. Sie können nach üblichen Verfahicn hergestellt werden. Der oder die Wirkstoffe) kann bzw. können zusammen mit gebräuchlichen Exzipienten für pharmazeutische Mine] verwendet werden, wie mit Talkum, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter. ·<■ ä ßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Fetten animalischen oder vegetabilischen Ursprungs, Paraffinderivaten, Glykolen, diversen Netzmittcln, Dispergierungsmitteln oder Emrlgatoren sowie Konservierungsmitteln.

Es folgen nicht einschränkende Beispiele fü: die Durchführung der Erfindung.

Beispie! 1

Herstellung von 9-Fluor-ll/J,21-dihydroxy-

16a, 17-(propenH2)-ylidendioxy)-

pregnadien-( l,4Mion-(3,20)

Eine Suspension von 1 g 9-FIuor-l l/i, 16«, 17,21-tctrahydroxypregnadien - (1,4) - dion - (3,20) in einer Mischung von 35 ml Dioxan, 15 ml Acrolein und 0,1 ml Perchlorsäure wird bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die erhaltene k'ure Lösung wird in eine gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung geschüttet. Man extrahiert die Mischung zweimal mit Benzol und engt dann den benzolischen Extrakt auf ein geringes Volumen ein. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt bzw. abgeschleudert, und man erhält das 9-Fluor i 1 /i,2i -dihydroxy- 16α, 17-(propen - (2) - ylidendioxy) - pregnadien - (1,4) - dion - (3,20) in Fcrm vi_n weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 200 bis 205 C in einem im Vakuum zugeschmolzenen Knnillarrnhr

[«]f: -r82"5(c = 1,CHCl₃).
Summenformel: C₂₄H₂,,FO₆.

Berechnet ... C 66,6, H 6,8%; gefunden .... C 66,1, H 6,7%.

In Anbetracht ihrer bemerkenswerten pharmakologischen Eigenschaften bilden die erfindungsgemäßen Produkte der Formel (1) Arzneimittel und insbesondere antiinflammatorisch wirksame Medikamente, die in der Therapie sehr nützlich sind. Sie können beispielsweioe beim Menschen bei akuten oder chronischen rheumatischen Beschwerden, bei entzündlichen

Beispiel 2

Herstellung von 9-Fluor-l 1/Miydroxy-

16a, 17-(propen-(2)-ylidendioxy )-21 -acetoxy-

pregnadien-( 1,4)-dion-( 3.201

Zu einer Mischung von 1 ml (0,010t) Mol) Essigsäureanhydrid und 8 ml wasserfreiem Pyridin gibt man

i g (0,00231 MoI) 9-F!uor-H^l-dihydroxy-I6«,17-(propen - (2) - ylidcndioxy) - pregnadien - (1,4) - dion-(3,20). Maii !aßt die erhaltene Lösung 20 Stunden lang ruhen und gibt sie dann tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 30 g Eis und 10 ml konzentrierter Salzsäure, Es wird 1 Stunde lang weitergerührt, und man saugt bzw, schleudert dann den gebildeten Niederschlag ab, der mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen wird. Nach 2stündigcm Trocknen bei 100⁰C irrt Vakuum erhält man 950 mg (87%) 9-Fluor-1 l/i - hydroxy- 16«,17-(propen-(2)-ylidendioxy) - 21 - acetoxypregnadien - (1,4) - dion - (3,20) in Form von weißen Kristallen, die im zugeschmolzenen Kapillarrohr bei 220 bis 222 C schmelzen.

[«]<■: +78'4(C =
Summenformel: C₂₆Hj₁FO-..

Berechnet ... C 65.8. H 6.6. F 4,0%;
gefunden ... C 66.0. H 6.7. F 4,0%.

Beispiel 3

Herstellung von 9-Fluor-l 1/i-hydroxy-

16't.l 7-(propen-(2)-ylidendioxy)-2M3-carboxy-

propionyloxy )-pregnadien-{ 1.4)-dion-(3,20)

Zu einer Lösung von IO g (0,1 Mol) Bernsteinsäureanhydrid in 42 ml wasserfreiem Pyridin gibt man fraktionsweise 10 g (0.0231 Mol) 9-Fluor-l l/f.21-dihydr.oxy-16«J7 - (propen - (2) - ylidendioxy) - pregnadien-(1.4)-dion-(3JO). Man läßt die erhaltene Lösung 20 Stunden lang ruhen und gibt sie dann tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 160 g Eis und 50 ml konzentrierter Salzsäure. Es wird 1 Stunde lang weitergerührt. und man saugt bzw. schleudert dann den gebildeten Niederschlag ab, der mit 1 1 Wasser gewaschen wird. Man bringt den Niederschlag in 1 1 Wasser wieder in Suspension und rührt 15 Minuten lang und saugt bzw. schleudert dann erneut ab. Nach 24stündigem Trocknen im Vakuum bei 45° C erhält man 10.4 g (*5" .) 9-Fli>or-ll/*-bydroxy-16«.17-(propen - (2) - ylidendioxy J - 21 - (3 - carboxy - pmpionyloxy) - pregnadien - (1.4* - dion - 020} in Form von weißen Kristallen, die im offenen Kapillarrohr bei 148° C schmelzen.

\\ji- hydroxy -16«, 17- (propen - (2) - ylidendioxy) - 21 (3 - carboxy - propionyloxy) - pregnadien - (1,4)-dion-{3,20) in Form von wasserlöslichen weißen Kristallen, die sich im offenen Kapillarrohr oberhalb von 200⁰C ohne zu schmelzen zersetzen.

[«]?: +94°6(c = 1,H₂O).
Summenformel: C₂₈H₃₂FNaO₉.

Berechnet ... C 60,6, H 5,8, F 3,4%; gefunden .... C 60,6, H 6,1, F 3,4%.

Die LD₅₀ liegt bei subkutaner Applikation bei der Ratte bei 140 mg/kg (kumulierte Mortalität in 21 Tagen nach einer einzigen Verabreichung des Produktes).

Beispiel 5

Es wurden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

20

[α]?: ^698(f =
Summenformel: C₂₃H₃₃FO₉.

Berechnet ... C 63JL H f.2%;
gefunden C 6ILS. H 6.4%.

Beispiel 4

Hersieilung des Natriumsalzes von 9-Fluor-

llj*-hydroxy-I6'i.i7-{pToperj-(2)-ylidendioxy)-

2l-(3-carbox3-propionyloxy)-pregnadien-( IAY

dion-p,20)

10 g (0.0188 Mol) 9 - Fluor -11/?- hydroxy - 16α,Π-(propsn-(2)--⁴ylidendioxy-21-(3-carboxy-propionyI-oxy) - presnadten - (1-4) - dion - (33) werden in 65 ml Aceton gelöst- aod man gibt dann 20 ml Wasser hinzu. Zu der so erhaltenen. Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 108 g (0,0188 Mol) Natriumbicarbonat in 40 ml Wasser hinzugegeben. Die Reakticnsmischung wird 30 Minuten lang gerührt und filtrier! und das Filtrat dann im Vakuum zur Trockne eingeengt- Das erhaltene kristalline Produkt wird 24 Stondea lang im Vakuum bei 45° C getrocknet und man erhält !Og (96%) Natrinmsalz von 9-Fluor-9-FIuor-l 1/Ul-dihydroxy-

16o,l 7-(propen-(2)-ylidenoxy)-

pregnadien-(l,4)-dion-(3,20) 2 mg

Excipient q.s.p. eine Tablette zu ... 200 mg (Excipient im einzelnen: Lactose,Talkum, Stärke, Magnesiumstearat).

Beispiel 6

Es wurde eine Salbe folgender Zusammensetzung hergestellt:

9-Fluor-l 1/JJl-dihydroxy-

16a, 17-{propen -{2)-yüdendioxy)-pregnadien-U,4)-dion-(3,20) 0,1 g

Excipient q.s.p 100 g

Beispiel 7

Es wurde eine injizierbare Suspension folgender Rezeptur hergestellt:

9-Fluor-l 1/i-hydroxy-l 6a,l 7-(propen-(2)-ylidendioxy)-21-acetoxypregnadienH(l,4)-dion-(3,20) 40 mg

Wäßriger Excipient q.s. ρ 2 ml

Beispie' 8

Herstellung eines Präparates für Injektionen folgender Rezeptur

9-Fluor-l l0-hydroxy-16o,17-(propen-(2)-ylidendioxy)-21-(3-carboxy-propionyloxy)-pregnadien-(l,4)-dion-(3 20)

Wäßriger alkalischer Excipient ...

20 mg 2 ml

Beispiel 9 Herstellung von Tabletten folgender Rezeptur

Natriumsalz von 9-Fluor-l l/?-hydroxy-16a,17-(propen-(2)-ylidendioxy)-21-(3-carboxy-propionyI-oxy)-pregnadien-(l,4)-dion-(3,20).. 2 mg

Excipient q.s.p. eine Tablette zu 200 mg

(Excipient im einzelnen: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat).

309 676J397

Beispiel 10

Herstellung eines Präparates für Injektionen folgender Rezeptur

Natriumsalz von 9-Fluor-

1 10-hydroxy-16aJ7-{propen-(2)-

ylidendioxy)-2H3-carboxy-pro-

pionyloxy)-pregnadiefl-{l Al·

dion-(2,20) 20 mg

Wäßriger Excipient q.s.p. 2 ml to

Beispiet 11

Herstellung einer Salbe folgender Zusamninisetzung Natriumsalz von 9-F3uor-

1 l/¥-hydroxy-l 6a,l 7-ipropen-{2>-

ylidendioxy)-21-{3-carboxy-propionyloxyj-pregnadien-(l,4)-·

dior»-{3.20) 0,1 g

Exripteni q.s.p 100 g

Beispiel 12

Herstellung von Augentropfen folgender Rezeptur

Natriumsalz von 9-Fluor-110-hydroxy-16«,l 7-(propen-(2)-ylideiidioxy}-21-(3-carboxy-propionyIoxy)-pregnadien-( 1,4)-dion-(3,20) 10 mg

Mit der Tränenflüssigkeit isotonische

Lösung q.s.p 10 ml

Claims

Patentansprüche:

1. Pregnanderivate der Formel

in der R ein Wasserstoffatorn ist oder der Acylrest einer linearen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einer freien Carboxylgruppe (—COOH) oder deren Salz (—COOA, wobei A ein Alkalimetall oder Ammonium bedeutet) substituiert ist, wobei die Carboxylgruppe von der —CO-Gruppe des Acylrestes wenigstens durch 2 Kohlenstoflatome getrennt ist.

2. Verfahren zur Herstellung der Pregnanderivate nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß man 9-Huor-ll&16a,17,21-teirahydroxypregnadien-{l,4)-dion-{320) mit Acrolein in Gegenwart eines sauren Katalysators snter Aceislbödung reagieren läßt K^d entweder das gebildete 9 - Fluor - ΠΑ21 - dihydroxy - Ιβα,Πα - (propen-(2) - ylidendioxy) - pregnadien - (1,4) - dion - (3,20) isoliert oder dieses Produkt mit dem Anhydrid einer Säure der Formel R'— OH verestert, in der R' der Acylrest einer linearen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit einer freien Carboxylgruppe- <—COOH) substituiert ist. die von der —CO-Grappe des Acylresies durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist und daß man das erhaltene Produkt, wenn R" eine freie Carboxylgruppe enthält, gegebenenfalls mit einem alkalischen Mittel in das entsprechende Salz umwandelt

3. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Pregnanderivaten nach Anspruch 1 als alleinigen Wirkstoff.