DE2006635A1 - Neue Pregnanderivate sowie Herstellungsverfahren und Verwendung - Google Patents

Neue Pregnanderivate sowie Herstellungsverfahren und Verwendung

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DE2006635A1
DE2006635A1 DE19702006635 DE2006635A DE2006635A1 DE 2006635 A1 DE2006635 A1 DE 2006635A1 DE 19702006635 DE19702006635 DE 19702006635 DE 2006635 A DE2006635 A DE 2006635A DE 2006635 A1 DE2006635 A1 DE 2006635A1
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dione
propen
pregnadiene
carboxyl group
carbon atoms
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Jacques Robert Dr. Paris; Ratouis Roger Saint-Cloud; Boissier (Frankreich)
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Description

Patentanwälte
Dlpl.-Ing. R. B Ξ ET Z sen.
Dlpl-Inr;. K. LAMPFiECHT
Dr.-lnrj. H. B E E T Z Jr.
8 München 22, Steinsdorfstr. 10
501-15.400P
13.2.1970
Societe Industrielle pour la Fabrication des Antibiotiques S. I. P. A. , PUTEAUX (Frankreich)
Neue Pregnanderivate sowie Herstellungsverfahren
und Verwendung
Gegenstand der Erfindung sind neue Pregnanderivate der Formel:
CH2OR
co
in der R ein Wasserstoffatom ist oder der Acylrest einer gesättigten linearen oder verzweigten aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einer freien Carboxylgruppe (-COOH) oder deren Salz (-CÖOA, wobei A ein Alkalimetall oder Ammonium bedeutet) substituiert ist, wobei die Carboxylgruppe von der -CO-Gruppe des Acylrestes
501-69/2,9Al-NoE (5) ft Λ ü fr
durch zumindest zwei Kohlenstoffatome getrennt ist.
Als Acylrest wird bekanntermaßen der einwertige Rest bezeichnet, der durch Abtrennung der Hydroxylgruppe von der Carboxylgruppe der entsprechenden Carbonsäure entsteht.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls das Verfahren zur Herstellung der Pregnanderivate der Formel (l), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 9-Fluor-llß, i6uc, 17,21-
^ tetrahydroxypregnadien-(l,4)-dion-(3»20) mit Acrolein in
P unter AcetalbiidunR
Gegenwart eines sauren Katalysators/umsetzt^ind daß man dann entweder das gebildete 9-Fluor-llβ ,21-dihydroxy-l6<*,17-(propen-(2)-ylidendioxy)-pregnadien-(l,4)-dion-(5*20) isoliert oder mit dem Anhydrid einer Säure der Formel R'-0H verestert, bei der R1 der Acylrest einer gesättigten linearen oder verzweigten aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis· Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit einer freien Carboxylgruppe (-COOH) substituiert ist, welch letztere von der -CO-Gruppe des Acylrestes durch zumindest zwei Kohlenstoff atome getrennt ist und daß man das erhaltene Produkt, wenn der Rest Rf eine freie Carboxylgruppe enthält, gegebenenfalls mit einem alkalischen Mittel in das entsprechende ρ Salz umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind schließlich die Verwendung der neuen Pregnanderivate der Formel (3) für Arzneimittel, insbesondere für antiinflammatorisch wirksame Medikamente, sowie die die neuen Pregnanderivate als Wirkstoffe enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der Derivate der Formel (l) wird vorzugsweise wie folgt
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gearbeitet:
1) Als Katalysator wird eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoff säure oder Perchlorsäure verwendet. Es wird in einem bezüglich der Reaktionsmischung inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan oder Tetrahydrofuran gearbeitet. Die Umsetzung erfolgt unter Rühren bei Zimmertemperatur und über eine Zeitdauer von 5 bis 24 Stunden; die Anlaufzeit ist meist diejenige, die während des Inlösunggehens des zu Beginn der Reaktion in Suspension befindlichen 9-Fluor-llβ,]6ot,17,21-tetrahydroxypregnadien-(l,4)-dion-(3,20) verstreicht. Nach Beendigung der Reaktion wird die vom Katalysator herrührende Säure durch Behandlung der Reaktionsmischung mit einer wässrigen Alkalilösung, wie einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, neutralisiert und das gebildete 9-Fluor-llβ,21-dihydroxy-l6o<,l7-(propen-(2)-ylidendioxy)-pregnadien-(l,4)-dion-(j5,20) durch übliche Mittel, wie Extraktion mit einem Lösungsmittel, isoliert und nachfolgend gereinigt und gegebenenfalls umkristallisiert.
2) PUr die gegebenenfalls stattfindende Veresterung gibt man das 9-Fluor-!l frf21-dihydroxy-l6 oc,17-(propen-(2)-ylldendioxy)-pregnadien-(],4)-dion-(3,20) zu einer Lösung des Anhydrids in Pyridin, wobei das Anhydrid - bezogen auf die stöchiometrisch notwendige Menge - in großem Überschuß verwen det wird; die Reaktion wird bei Zimmertemperatur 10 bis 40 Stunden lang durchgeführt. Nach Beendigung der Veresterung behandelt man die Reaktionsmischung mit einer wässrigen Säurelösung und isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren.
3) Die gegebenenfalls stattfindende Salzbildung erfolgt
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unter bevorzugter Verwendung von Alkali- oder Ammoniumbicarbonat, -carbonat oder -hydroxyd. Beispielsweise kann man die in
Wasser gelöste stöchiornetrisch notwendige Menge eines Alkalibicarbonate mit dem in hydroorganischer Lösung, wie einer wässrigen Acetonlösung, vorliegenden Pregnanderivat der
Formel (1) mit freier Carboxylgruppe (-COOH) umsetzen. Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Salz durch Abtrennung des Lösungsmittels im Vakuum isoliert.
Die erfindungsgemäßen Produkte der Formel (1) besitzen pharmakologische Eigenschaften, die von großer Bedeutung
sind; sie sind insbesondere mit einer sehr starken thymolytisehen und glykogenisehen Wirksamkeit ausgestattet und ausgezeichnete antiinflammatorische Mittel.
Ganz besonders untersacht wurden die Produkte der Formel (l), bei denen R ein Wasserstoffatom ist (nachfolgend
als Produkt Nr. 2102-18 bezeichnet und in Beispiel ] näher
beschrieben) oder der CH1-CO-PtEt (dieses Produkt wird nachfolgend als 2102-26 bezeichnet und in Beispiel 2 beschrieben) oder der HOOC-CH2-CH2-CO-ReSt (nachfolgend als 2102-24 bezeichnet und in Beispiel 5 beschrieben) oder der NaOOC-CHp-CHg-CO-Rest (nachfolgend als 2102-25 bezeichnet und in Beispiel 4 beschrieben·).
Die durchgeführten Untersuchungen und erzielten Ergebnisse können folgendermaßen zusammengefaßt werden:
1. Die thymolytische Wirksamkeit wurde bei der Ratte
nach der Methode von Stephenson (J. Pharm. Pharmacol, i960, 12, 4ll-4?5) geprüft. Die Produkte wurden drei Tage lang
täglich in zwei Gaben am Morgen und am Abend subkutan injiziert. Am vierten Tag wurden die Tiere getötet. Die Thymus-
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drüsen wurden entnommen, gewogen und ihr Gewicht in mg pro 100 g Körpergewicht ausgedrückt. Dabei wurde mit Gruppen von Vergleichstieren und Tieren, die unterschiedliche Dosen der zu prüfenden Verbindungen· (wie :-.Ιε in der Tabelle 1 angegeben sind) erhielten, gearbeitet. In Tabelle 1 wird die prozentuale Rückbildung der Thymusdrüse bei den behandelten Tieren bezogen auf den Mittelwert des Thymusgewich^s der Vergleichstiere angegeben.
Tabelle 1
geprüfte Verbindungen
Prozentuale Rückbildung der Thymusdrüse in Abhang!gkeit von den verabreichten Dosen (mg/kg; 2x täglich)
0, ΟΙ
, 001
2102-18 (a)
2102-26 (a)
2102-24 (b)
2102-25 (c)
72
75 80
79
72
TJ !
60 25 31
(a) Lösung oder Suspension in Erdnußöl
(b) direkt bei Verwendung mit Hilfe von NaH'JO^ in Wasser in Lösung gebracht
(c) wässrige Lösung
2. Die Wirkung der Produkts auf dio hepatische Glykogenese wurde nach dem Verfahren von Venning u.a, (Endocrinology 19^0, 38, 79) geprüft. Dazu erhielten Gruppen von Ratten fünf Tage nach Suprarenalektomie eine Gesamtdosis von 2, 4 und 8 ,ug pro Tier subkutan verabreicht, wobei das au prüfende Produkt
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in 1,4 ml einer wässrigen Lösung gelöst verwendet wurd, die entweder 5# Glucose und 10# Äthylalkohol (2102-18 und 2102-26) oder allein 5% Glucose (2102-25) enthielt. Dieses'Volumen von ]j4 ml Lösung wurde subkutan in sieben aufeinanderfolgenden Injektionen mit 45 Minuten Intervallen verabreicht. Einer Gruppe von Vergleichstieren wurde allein das Lösungsmittel unter den gleichen Bedingungen verabreicht. Der mittlere Gehalt der Leber an Glykogen bezogen auf 100 g des Organs wird in Tabelle 2 angegeben. Bei den Vergleichstieren wurde ein Wert von praktisch 0 gefunden.
Tabelle 2
geprüfte Verbindung
Glykogengehalt der Leber in g pro 100 g . Organ in Abhängigkeit von der verabreichten Dosis in /Ug/Ratte
2102-18 2102-26 2102-25
3,29 2,66
1,89 1,45 0,30
0,32 0,15 0,03
3. Die entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen gegenüber dem Carragenin-Abszeß wurde nach einer Variante der Methode von Benitz und Hall (Arch, inter, pharmacodyn. Therap. 1963, j44, 185-195) unter Einhaltung der folgenden Bedingungen geprüft: männliche Ratten von etwa 50 g wurden in Gruppen von 5 Tieren unterteilt. Am ersten Tage erhielten
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die Tiere oral oder intraperitoneal entweder die zu untersuchenden Verbindungen oder allein den verwendeten Träger, Die tägliche Dosis wurde in zwei - morgens und abencs - verabreichte Halbdosen aufgeteilt. Am zweiten Tage wurde diese Behandlung wiederholt, und unmittelbar nach der erster, Verabrei ohung erhielten alle Tiere subkutan in Dorsolumbalgegend 0,5 nil einer 2j£igen Carrageninsuspension in physiologischer Lösung. Am dritten Tage wurden die Tiere 24 Stunden nach der Carragenininjektion durch Inhalation von Chloroform getötet. Danach wurde die Dorsolumbalgegand von Haaren befreit und der gebildete Abszeß entnommen. Exsudat und gelatinöse Substanz wurden unmittelbar nach der Isolierung gewogen.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wird ausgedrückt In prozentualer Abszeßinhibition. Dieser Prozentsatz wurde über die Differenz zwischen den bei den Vergleichstieren und den behandelten Tieren gefundenen Abszeßgewicnten ermittelt, die dann auf die AbszeSgewichte bei den Verg tieren bezogen wurde. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt:
Tabelle 3
geprüfte Ver-jVerab- Prozentuale Abszeßgewichtsinhibition bindung jreichungs- in Abhängigkeit von den verabreichart ten Dosen in mg/kg/Tag
j 2102-18 (a) 100 ρ.ο. 63 10 1 0,1 0,01
2102-26 (a) p.o. 5: 48 38 26 :i
2102-25 (b) p.o. 56 43 33
i.p. 35 39 42 0
24 34
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(a) Lösung oder Suspension in einer wässrigen Lösung von Gummiarabikum
(b) wässrige Lösung
4. Die antiinflammatorische Wirksamkeit der Verbindungen wurde ebenfalls gegenüber dem Carrageninödem nach der Methode von Winter u.a. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 1962, vn* 544-547) geprüft. Dazu wurden die Verbindungen oral in wässriger Lösung (2102-25) oder suspendiert in Gummiarabikumlösung (2102-18) mit einer solchen Konzentration verabreicht, daß das aufgenommene Volumen 2,5 ml/kg Körpergewicht betrug. Eine Stunde nach der Verabreichung wurde die Dicke der rechten Hinterpfote gemessen und dann in das Sohlenkissen 0,05 ml einer IJiigen Carragehinlösung in physiologischer Lösung injiziert. Drei Stunden später wurde die Dicke der behandelten Pfote erneut gemessen. Die Differenz zwischen den beiden Messungen gibt ein Maß für die Stärke des durch Carragenin hervorgerufenen Ödems. Dessen Inhibition bei den mit erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Tieren wurde durch Vergleich mit Parallelmessungen bei Vergleichstieren ermittelt, die lediglich mit dem verwendeten Trägermittel behandelt worden waren. Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse:
Tabelle 4
geprüfte Verbindung
Prozentuale Ödeminhibition in Abhängigkeit von den verabreichten Dosen in mg/kg
100
10
2302-18 2102-25
38
In Anbetracht ihrer bemerkenswerten pharraakologisehen Eigenschaften bilden die erfindungsgemäßen Produkte der Formel (1) Arzneimittel und insbesondere antiinflammatorisch wirksame Medikamente, die in der Therapie sehr nützlich sind. Sie können beispielsweise beim Menschen bei akuten oder chronischen rheumatischen Beschwerden, bei entzündliehen Dermatosen, Asthma und virösen Leberentzüridimgen angewandt werden.
Die von den zu behandelnden Beschwerden, dem verwendeten Produkt, dem Behandlurigssubjek:t und der Verabreichungs- i art abhängige gebräuchliche Dosis kann beim Menscher, beispielsweise 1 bis 1OO mg ?rc "[a? bei oraler Verabreichung betragen.
Bei den Produkten der Formel (1) mit einer Carbonsäuresalzgruppe -COOA, bei der A ein Alkalimetall ist, kann dieses beispielsweise Natrium oder Kalium sein.
Die Produkte der Formel (ι) können in digestiv, parenteral oder lokal zu verabreichende pharmazeutische Mittel eingebaut werden. Diese pharmazeutischen Mittel können beispielsweise fest oder flüssig sein und in den in der Humanmedizin üblichen pharmazeutischen Formen vorliegen, wie als einfache f oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granalien, Lösungen, Suspensionen, Sirup, Suppositories, diverse injizierbara Präparate, wie Lösungen, Suspensionen oder unmittelbar bei Behandlung zu lösende sterile Pulver, Pommaden, Cremes, Gele oder Aerosole. Sie können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Der oder die Wirkstoffe) kann bzw. können zusammen mit gebräuchlichen Exzipienten für pharmazeutische Mittel verwendet werden, wie mit Talkum, Gummiarabikum, Lactose,' Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässriger, oder nichtwässrigen Trägern, Fetten animalischen oder vegetabilischen Ursprungs, Paraffinderivaten, Glykolen, diversen Netzmitteln,
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Dispergierungsmitteln oder Emulgatoren sowie Konservierungsmitteln.
Es folgen nicht-einschränkende Beispiele für die Duroh-
füx'irung der Erfindung.
Beispiel 3
Herstellung von 9-Pluor-ll f> ,21-dihydroxy-16 Oi 1 17-(propen)-(2)-ylidendioxy)-pregnadien-(l,4)-dion-(2,20)
Eine Suspension von 1 g 9-Pluor-11 β,]6oc,17,21-tetrahydroxypregnadien-(!,4)-dion-(3,20) in einer Mischung von 35 nil Dioxan, 3 5 ml Acrolein und 0,1 ml Perchlorsäure wird bei Umgebungstemperatur drei Stunden lang gerührt. Die erhaltene klare Lösung wird in eine gesättigte, wässrige Natriumbiearbonatlösung · geschüttet. Man extrahiert die Mischung zweimal mit Benzol und engr dann den benzolischen Extrakt auf ein geringes Volumen ein. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt bzw. abgeschleudert und man erhält das 9-Fluor-l1 ρ,21-dihydroxy-l6a,17-(propen-i2)-ylidendioxy)-pregnadien-0,4)-dion-(j5,20) in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 200 - 205°C in einem im Vakuum zugeschmolzenen Kapillarrohr.
i>]25 . + 82°5 (c = τ,
Summenformel: C24 H 29 F O6
C H
berechnet (#) 66, 6 6,8
gefunden (#) 66, 1 6,7
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Beispiel 2
Herstellung von 9-Fluor-]3 λ-hydroxy-16 ·Χ,17-(propen-(2)-ylidendioxy)-21-acetoxy-pregnadien-(3,4)-dion-(3,20)
Zu einer Mischung von 1 ml (O,O3O6 Mol) Essigsäureanhydrid und 8 ml wasserfreiem Pyridin gibt man 1 g (0,002Jl Mol) 9-Fluor 11 (h ,21 -dihydroxy-16 oc, 37-(propen-(2)-ylidendioxy)-pregnadien~ (l,4)-dion-(3,20). Man läßt die erhaltene Lösung 20 Stunden lang ruhen und gibt sie dann tropfenweise zu einer gerührten Mischung von j50 g Eis und 3 0 ml konzentrierter Salzsäure. Es wird eine Stunde lang weitergerührt und man saugt bzw. schleudert dann den gebildeten Niederschlag abi der mit Wasser bie zur neutralen Reaktion gewaschen wird. Nach zweistündigem Trocknen bei 100 0C im Vakuum erhält man 950 ng (87$) 9-Fluor-3 3 ,^-hydroxy-36 ä,*7-(propen-(2)-ylideridioxy)-2:-acetoxypregnadien-(l,4)-dion-(3,20) in Form von weißen Kristallen, die im rugeschmolzenen Kapillarrohr bei 220 - 222 0C schmelzen.
LOCJ25 : + 73oi* (c = S CHCl,)
D J
Summenformel: C26 H^. F Or r H 6 4 F
C 6, 7 4 ,0
berechnet (#) 65,8 6, ,0
gefunden (#) 66,0
Beispiel
Herstellung von 9-Fluor-l! r-hydroxy-16 Λ,!7-(propen-(2)-ylidendioxy)-21-(5-carboxy-propionyloxy)-pregnadien-(1,4)· dlon-(3,20)
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Zu einer Lösung von 10 g (0,1 Mol) Bernsteinsäureanhydrid in 42 ml wasserfreiem Pyridin gibt man fraktionsweise 10 g (0,0231 Mol) 9-Fluor-li "■»,2!-dihydroxy-]6<X, 17-(propen-(2)-ylidendioxy)-pregnadien-(l,4)-dion-(3,20). Man läßt die erhaltene Lösung 20 Stunden lang ruhen und gibt sie dann tropfenweise zu einer gerührten Mischung von i60 g Eis und 50 ml konzentrierter Salzsäure. Es wird eine Stunde lang weitergerührt und man saugt bzw. schleudert dann den gebildeten Niederschlag ab, der mit 1 1 Wasser gewaschen wird. Man bringt den Niederschlag in ] 1 Wasser wieder in Suspension und rührt 15 Minuten lang und saugt bzw. schleudert dann erneut ab. Nach 24-stündigem Trocknen im Vakuum bei 45°C erhält man 10,4 g (855έ) 9-Pluor-ll .'->-hydroxy-!6*, 17-(propen-(2)-ylidendioxy)- -2!-(3-carboxy-propionyloxy)-pregnadien-(],4)-dion-(3,20) in Form von weißen Kristallen, die im offenen Kapillarrohr bei 148 C schmelzen.
jp : + 69°8 (c = 1, 3
Summenformel: CoQ H,, F 0~
2o X) 9
CH
berechnet {%) 63,2 6,2 gefunden {%) ' 62,8 6,4
Beispiel 4
Herstellung des Natriumsalzes von 9-Fluor-]l ß-hydroxyl6 Oi,17-(propen-(2)-ylidendioxy)-21-(3-carboxy-propionyloxy)· pregnadien-(1,4)-dion-(3,20)
10 g {0,0188 Mol) 9-Pluor-ll f->-hydroxy-16 X, 17-(propen- |2)-ylidendioxy)-21-(3-oarboxy-propionyloxy)-pregnadien-(l,4)-dion-(3,20) werden in 65 ml Aceton gelöst, und man gibt dann
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20 ml Wasser hinzu. Zu der so erhaltenen Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 1,58 g (0,0188 Mol) Natriumbicarbonat in 4o ml Wasser hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird 50 Minuten lang,gerührt und filtriert, und das Filtrat dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene kristalline Produkt wird 24 Stunden lang im Vakuum bei 45°C getrocknet und man erhält 10 g (96$) Natriumsais von 9-Pluor-l! ^-hydroxyl6<X,]7-(propen-(2)-ylidendioxy)~21»(>-carboxy-propionyloxy)-pregnadien-(l,4)-dion-(j5j20) in Form von wasserlöslichen
weißen Kristallen, die sich in offenen Kapillarrohr oberhalb Λ von 200 C ohne zu schmelzen zersetzen.
CX] 25 . + 94< >6 (c= 1, H2O)
Summenformel: C28 H32 P C Na °9 H δ P 4
,6 5, 1 3, 4
berechnet (#) 60 ,6 6, 3,
gefunden {%) 60
Die DLc-Q liegt bei subkutaner Applikation bei der Ratte bei l40 mg/kg (kumulierte Mortalität in 21 Tagen nach einer einzigen Verabreichung des Produktes).
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Beispiel 5
Es wurden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
9-Fluor-l1 ρ,2]-dihydroxy-16 ·Χ,17-(propen-(2)-ylidendioxy)-pregnadien-(l,4)-dion-(j5,20) 2 mg
Exoipient q.s.p. 1 Tablette zu ·. 200 mg
(Excipient im einzelnen: Lactose, Talkum, Stärke, Magfc nesiumstearat).
Beispiel 6
Es wurde eine Salbe folgender Zusammensetzung hergestellt:
9-Fluor-ll ρ,21-dihydroxy-16■< ,17-(propen-(2)-ylidendloxy)-
pregnadien-il^J-dion-CJ^O) 0,1 g
Excipient q.s.p 100 g
Beispiel 7
Es wurde eine injizierbare Suspension folgender Rezeptur W hergestellt:
9-Fluor-i: i%-hydroxy-16 X,17-(propen-(2)-ylidendioxy)-21-
acetoxy-pregnadien-(l,4)-dion-(5,20) 40 mg
wässriger Excipient q.s.p 2 ml
Beispiel 8
Herstellung eines Präparates für Injektionen folgender Rezeptur:
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9-Pluor-l1 [*>-hydroxy-16 CK,17-(propen-(2)-ylidendioxy)-21-(5-carboxy-propionyloxy)-pregnadien-(:,4)-dion-C3»20) .. 20 mg
wässriger alkalischer Excipient 2 ml
Beispiel 9
Herstellung von Tabletten folgender Rezeptur:
Natriumsalz von 9-Fluor-l1 ^-hydroxy-l6 x, 17-(propen-(2)-ylidendioxy)-21-(3-carboxy-propionyloxy)-pregnadien-(l,4)-f
dion-(5,20) 2 mg
Excipient q.s.p. 1 Tablette zu 200 mg
(Excipient im einzelnen: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat).
Beispiel 10
Herstellung eines Präparates für Injektionen folgender Rezeptur:
Natriumsalz von 9-Fluor-ll 2>-hydroxy-16 <x , 17-(propen-(2)-ylidendioxy)-21-(3-oarboxy-propionyloxy)-pregnadien-(l,4)-
dion-(3,20) 20 mg '
wässriger Rxcipient q.s.p 2 ml
Beispiel 11
Herstellung einer Salbe folgender Zusammensetzung:
Natriumsalz von 9-Pluor-ll (^-hydroxy-l6 0(, 17-(propen-(2)-ylidendioxy)-21-(3-carboxy-propionyloxy)-pregnadien-(1,4)-
dion-(5,20) 0,1 g
Excipient q.s.p 100 g
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Beispiel 12
Herstellung von Augentropfen folgender Rezeptur:
Natriumsalz von 9-Fluor-ll ,^-hydroxy-16 OC, 17-(propen-(2)-ylidendioxy)-21-(5-carboxy-propionyloXy)-pregnadien-(l,4)-dion-
0,20) 10 rag
mit der Tränenflüssigkeit isotonische Lösung q.s.p. ... 10 ml
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    in der R ein Wasserstoffatom ist oder der Acylrest einer linearen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gfs. mit einer freien Carboxylgruppe (-COOH) oder deren Salz (-COOA, wobei A ein Alkalimetall oder Ammonium bedeutet) substituiert ist, wobei die
    Carboxylgruppe von der -C0-Gruppe des Acylrestes wenigstens durch 2 Kohlenstoffatome getrennt ist.
    2. Pregnanderivate nach Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, ein CH,-CO-Rest, ein HOOC-CHg-CHg-
    CO-Rest oder ein
    NaOOC-CH2-CH2-CO-ReSt ist.
    j5. Verfahren zur Herstellung der Pregnanderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 9-Pluor-ll £, l6x, 17*21-tetrahydroxypregnadien-(l,4)-dion-(5»20) mit Acrolein in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Acetalbildung reagieren
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    läßt und entweder das gebildete 9-Pluor-ll 'S ,21-dihydroxy-16 X,17-(propen-(2)-ylidendioxy)-pregnadien-(l,4)-dion-(3,20) isoliert oder dieses Produkt mit dem Anhydrid einer Säure der Formel R1-OH verestert, in der R1 der Acylrest einer linearen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der gfs. mit einer freien Carboxylgruppe (-COOH) substituiert ist, die von der -CO-Oruppe des Acylrestes durch wenigstens 2 Kohlenetoffatome fc getrennt ist und daß man das erhaltene Produkt, wenn R' eine freie Carboxylgruppe enthält, gfs. mit einem alkalischen Mittel in das entsprechende Salz umwandelt.
    4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß als saurer Katalysator Chlorwasserstoffsäure oder Perchlorsäure verwendet wird.
    5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das 9-Pluor-ll >,21-dihydroxy-l6 OC,l7-(propen-(2)-ylidendioxy)-pregnadien-(l,4)-dion-(2,20) 10 bis 40 Stunden lang mit einem großen Anhydridüberschuß in Pyridin bei Zimmertemperatur reagieren läßt.
    6. Verfahren nach Anspruch?, dadurch gekennzeichnet, daß das alkalische Mittel ein Alkali- oder Ammoniumbicarbonat, -carbonat oder -hydroxyd ist.
    7. Verwendung d-er Pregnanderivate nach Anspruch 1 oder 2 für y Arzneimittel, insbesondere für anti-inflammatorisch wirksame Mittel.
    8. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Pregnanderivaten nach Anspruch 1 oder 2.
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DE19702006635 1969-03-07 1970-02-13 löalpha, 17alpha (propen 2 yhden dioxy) 9 fluor 1 lbeta, 21 dihydroxy Delta hoch 1,4 pregnadiene bzw deren 21 Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese als alleinigen Wirkstoff ent haltende pharmazeutische Mittel Expired DE2006635C (de)

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