DE1952206A1 - Neue Derivate des Tropans,deren Salze und Verfahren zur Herstellung - Google Patents
Neue Derivate des Tropans,deren Salze und Verfahren zur HerstellungInfo
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Description
Patentanwalt·
plnc:. R. Beetz U. 501-15.018P 16.10.1969
DlpHr.ji. Lcmpredit
Societe Industrielle pour la Fabrication des Antibiotiques
S.I.P.A., PUTEAUX (Frankreich)
Neue Derivate des Tropans, deren Salze und Verfahren zur Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate des Tropans, deren durch Addition mit Säuren gebildete Salze
und quaternäre Ammoniumsalze der neuen Derivate.
Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf das Ver- ^
fahren zur Herstellung der neuen Derivate sowie deren Salze»
Die neuen erfindungsgemäßen Derivate des Tropans und
deren Salze haben sich als sehr nützlich für die menschliche Therapie erwiesen, insbesondere als Medikamente mit
Antihystaminwirkung, spasraolytischer und Antiparkison-Wirkung.
5O1-(68/i1 Ai)-L-r
000817/1813
BAD ORIGINAL
Die neuen erfindungsgemäßen Trοpander!vate entsprechen
der allgemeinen Formel
in der X eines der folgenden zweiwertigen Radikale bedeutet:
-CH-CH2-, -CH=CH-, J—C -— J und -CH-S- .
Gemäß der Erfindung werden die Tropanderivate entsprechend
Formel I nach einem Verfahren hergestellt, bei dem man die Organomagnesiumverbindung des 3-ChIortropan
mit einem Keton der allgemeinen Formel
zur Reaktion bringt, in der X die bereits angegebene Bedeutung hat, daß man dann durch Zugabe von Wasser den"gebildeten
Magnesiumkomplex hydrolysiert und dann auf""'das
009817/1913
ORlGiMAL INSPECTED
dadurch gebildete Produkt der Formel
III
009817/ 1913
in der X die bereits angegebene Bedeutung hat, ein Dehydrierungsreagens einwirken läßt, um das Produkt der Formel I zu erhalten.
Bei einer bevorzugten Durchführungsweise des soeben kurz geschilderten Verfahrens geht man in folgender Weise
vor:
a) Man führt die Kondensation des Magnesiumderivats des 3-Chlortropan mit dem Stoff nach Formel II in der
Weise durch, daß man in Tetrahydrofuran und bei der Siede- g
temperatur der Reaktionsmischung arbeitet· Nach Zugabe von Wasser zieht man den Alkohol der Formel III aus der
Reaktionsmischung mit Hilfe von Lösungsmitteln aus.
b) Die Vasserabspaltung bzw. die Dehydrierung des
Produkts nach Formel III erfolgt mit Acetanhydrid, das in Überschuß verwendet wird, wobei man in Essigsäure ar-
ÖAD ORIGINAL
beitet. Es hat sich als besonders zweckmäßig erwiesen, diese Maßnahme in der Weise durchzuführen, daß man den
Stoff nach Formel III in Form seines Chlorhydrats verwendet, das "in situ" durch Einwirken von trockener Chlorwasserstoffsäure in Gasform gebildet wird, und indem man
die Temperatur im Reaktionsmilieu zwischen 50 C und der
Siedetemperatur dieses Milieus hält. Nach Beendigen der Reaktion gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, um
den Überschuß an Acetanhydrid zu zersetzen, man macht alkalisch mit Hilfe von Natriumhydroxyd und zieht das
Produkt der Formel I mit Hilfe eines Lösungsmittels aus» Man kann dann gegebenenfalls das Produkt reinigen, indem
man das Produkt in ein saures Milieu bringt, worauf sich eine Alkalinisierung, eine Extraktion und eine Konzentration des Extrahierten anschließt·
Man kann auch die Dehydrierung des Produkte nach Formel III mit Hilfe von Phosphoroxychlorid durchführen, das
in großem Überschuß verwendet wird und dann gleichzeitig als Reaktionsmilieu dient. Man arbeitet zweckmäßigerweise
bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus· Nach Beendigung der Reaktion gießt man mit Vorsicht die Mischung in
Wasser, um das überschüssige Phosphoroxychlorid zu zersetzen! man alkalinisiert die wäßrige so erhaltene Lösung
mit Hilfe von Natriumhydroxyd und zieht das Produkt nach * Formel I mit Hilfe eines Lösungsmittels aus«
Man kann schließlich die Dehydrierung des Produkts nach Formel III mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure durchführen} in diesem Falle bringt man eine Lösung des Pro·
dukts der Formel III in einer Mischung aus Essigsäure und
konzentrierter Salzsäure am Rückfluß zum Kochen« Nach Beendigung der Reaktion verdünnt »an die Lösung mit Wasser,
009817/1913
BAD ORIGINAu
alkalinisiert die Reaktionsmischung durch Zugabe von Na-• triumhydroxyd und zieht das Produkt nach Formel I mit
Hilfe eines Lösungsmittels aus.
Die Produkte entsprechend der allgemeinen Formel I, wie sie oben angegeben ist, haben basischen Charakter}
erfindungsgemäß können ihre Säure-Additionssalze durch
Einwirken von entsprechenden mineralischen oder organischen Säuren auf diese Produkte nach Formel Σ erhalten
werden, wobei man vorzugsweise in einem Lösungsmittel arbeitet. Man wählt zweckmäßigerweise wasserfreie Lösungsmittel,
wie Äthyläther, Äthanol und Aceton. Ä
Gemäß der Erfindung können die quaternären Ammoniumsalze der Produkte nach Formel I durch Einwirken quaternisierender
entsprechender Reaktionspartner auf die Produkte nach Formel I erhalten werden, wobei man vorzugsweise
in Anwesenheit eines Lösungsmittels arbeitet» Man wählt vorteilhafterweise wasserfreie Lösungsmittel, wie
Äthyläther, Acetonitril, Aceton, Dioxan, Methanol, Äthanol.
Die neuen Derivate des Propane, die der Formel I entsprechen,
und ihre Salze stellen Stoffe dar, die in der menschlichen Therapie sehr nützlich sind, insbesondere we- f
gen ihrer bemerkenswerten Eigenschaften, wie antihystaminische,
parasympatolytische und anticholinergische Eigenschaften·
Die bei pharmakologischen Prüfungen gefundenen Ergebnisse über die Wirkungsweise dieser Derivate sind in
der folgenden Liste "Versuchsergebnisse11 zusammengestellt.
Es sind angegeben!
009817/1913
BAD
a) Die wirksamen schützenden Dosen 50 (DE-50.). der
Verbindungen gegenüber einer Dosis von 0,8 mg/kg des Hystaminbichlorhydrats,
das dem Meerschweinchen intravenös injiziert wurde. Die Hystamininjektion erfolgte 30 Minuten
nach subkutaner Injektion der zu untersuchenden Verbindung (Technik von J. R. Boissier und Mitarbeitern, in
"Chemie Therapeutique" I967, Nr. 5, Seiten 323 - 328).
Die DE-50 einer Verbindung ist diejenige Dosis dieser Verbindung, welche 50 36 der behandelten Tiere gegenüber
einer einzelnen tödlichen Hystamindosis schützt.
b) Die wirksamen schützenden Dosen 50 (DE-50) der
Verbindungen gegenüber einer Dosis von 20 mg/kg Tremorin, das der Maus intraperitoneal injiziert wurde. Die Injektion
des Tremorin erfolgte 30 Minuten nach intraperitonealer
Applikation der geprüften Verbindung.
Diese DE-50 stellen diejenigen Dosen der Verbindungen dar, welche 50 % der so behandelten Tiere gegen Zittern (τ)
und parasympathomimetische Reaktionen (PS), d. h. Speichelfluß, Tränenfluß, Diarrhöe, schützt, wie sie normalerweise
durch Injektion von Tremorin ausgelöst werden.
Man erkennt, daß bei kleinen Dosen die geprüften Produkte eine sehr ausgesprochene parasymphatolytische Aktivität
haben.
c) Die wirksamen schützenden Dosen 50 (DE-50) der neuen
Verbindungen gegenüber dem Syndrom der Sinistrotorsion,
009817/1913
BAD ORIGINAL
die beim Meerschweinchen durch. Kopfschlagaderinjektion
von 0,012 mg/kg Oxotremorin erzeugt wird. Be± der vorliegenden Versuchsreihe erfolgt diese Induktion JO Minuten
nach subkutaner Applikation der zu prüfenden Verbindung (Technik von H. Diamand "Acta Otolaryngologica suppl. 111)„
Man konnte so die sehr starke anticholinergisehe zentrale
Aktivität der geprüften Produkte anschaulich machen·
d) Die letalen Dosen 50 (DL-5O) , die intraperitoneal
bei der Maus festgestellt wurden. Die Sterblichkeit wurde 48 Stunden nach der Injektion ermittelt und die Berechnung -M
der DL-50 wurde nach der Methode von Behrens-Karber durchgeführt.
(Tabelle über Versuchsergebnisse: Seite 8)
009817/1913
| Bei spiel |
C |
X
V |
Form | Gegenwirkung gegenüber |
Tremorin
DE 50 in mg/kg |
PS |
Sinistro-
torslon DE 50 |
DL 50
in mg/kg |
|
| 8 | HCl |
Histamin
DE 50 in mg/kg |
T | 2 | in mg/kg | 57 | |||
| X | 10 |
θ
' CH |
3O4(CH3)g | 0,05-0,1 | 2 | 1 | 0,5-1 | 25 | |
| CH = CH | 1 | * Base | ' 0,05 | 10 | 1 | 10 | 86 | ||
| CH = CH | 3 | CH3SO3H | 5 | 1 | 1 | 93 | |||
| CH2-CH2 | 5 | SO4(CH3)2 | 2 | 1 | 0,5 | 0,5 | 31 | ||
| CHg-CHg | 11 | * Base | 0,2-0,5 | 10 | 2 | 5-10 | 7* | ||
| CHg-CHg | 12 | SO4(CH3)2 | 0,2-0,5 | 2 | 0,5 | 0,5-1 | 28 | ||
| C=(CH3)g | 13 | * Base | 2 | 5 | 1-2 | 5-10 | 82 | ||
| C=(CH3)g | 1* | HCl | 5 | 1-2 | 1-2 | 0,2-0,5 | 95 | ||
| CHg-S | 5 | 1-2 | 1-2 | ||||||
| CHg-S | |||||||||
009817/1913
Wegen ihrer sehr interessanten pharmakologisehen Eigen
schaften, insbesondere aber wegen der antihystaminisehen,
parasymphatolytischen und anticholinergischen Eigenschaften
können die neuen Derivate des Tropane entsprechend der Formel I sowie ihre Säuren-Additionssalze und quaternären Ammoniumsalze
als Medikamente benutzt werden, vor allem als antihystaminisch, spasmolytisch und antlparkinsonisch wirkende
Medikamente.
Dank dieser Eigenschaften stellen sie Produkte dar,
die bei der Behandlung von allergischen Hautaffektionen
(wie beispielsweise Urtikana (Nesselfieber), Kontakt-Dermatitis, Ekzeme, Erytheme, allergische Rhinitis, allergisches
Asthma, Gastritis, Eingeweidekrämpfe und parkinsonsche Krankheit, benutzt werden« Die übliche Dosis ist veränderlich
in Abhängigkeit von dem benutzten Produkt, der behandelten Person, der vorliegenden Affektion oder Krankheit
und der Art der Applikation; sie kann beispielsweise 5 mg
bis 100 mg je Tag bei oraler Gabe beim Menschen betragen.
Als Medikamente können die der Formel I entsprechenden Tropanderivate entweder als Basen oder als Säure-Additionssalze
oder als quaternäre Ammoniumsalze verwendet werden, soweit diese Salze pharmazeutisch brauchbar sind»
Man benutzt vorzugsweise unter den Säure-Additionssalzen diejenigen, die mit Chlor-, Brom-, Jod-Wasserstoffsäure
hergestellt sind, die mit Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Apfel-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-
sowie Alkansulfonsäuren hergestellten und unter den quaternären Ammoniumsalze solche, die mit Alkylhalogeniden
gebildet werden, beispielsweise mit MethylChlorid, -bromid
oder -jodid, den Hydroxyalkylhalogeniden, wie beispiels-
0 0 9 8 17/1913
BAD ORIGINAL
weise 2-DihydroxyäthylChlorid, -bromid oder -jodid, den
AlkylSulfaten, wie beispielsweise Dimethylsulfat, Alkylsulfonsäurealkylester
oder -arylester, wie Methylsulfonsäuremethylester, Methylsulfonsäure-benzylester oder Methyl
sulfonsäure- toluol ester.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche als aktives
Prinzip eine oder mehrere der Verbindungen enthalten, welche der allgemeinen Formel I und/oder ihre Säure-Additionssalzen
und/oder ihren quaternären Ammoniumsalzen entsprechen« Diese Zusammensetzungen werden in der Weise hergestellt,
daß sie über den Verdauungskanal, parenteral oder lokal angewendet werden können· Sie können fest oder flüssig
sein und in d.Qn Formen üblicher pharmazeutischer Präparate
der Humanmedizin benutzt werden, wie beispielsweise in einfachen oder dragierten Tabletten, in Gelatinekapseln,
in Form von gekörntem Material, als Lösungen, Sirup, Supositorien, injisierbaren Präparaten, Pomaden, Creme., Gelees,
Aerosolenj sie werden nach den üblichen Methoden hergestellt.
Das oder die aktiven Prinzipien können den üblicherweise bei solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen
verwendeten Excipienten zugesetzt werden, wie Talk, Gummiarabikum,
Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wasserhaltige» oder nichtwasserhaltigen Trägern, Fettstoffen
tierischer oder pflanzlicher Herkunft, Parafinderivaten, Glycolen, unterschiedlichen Netz-, Dispergier- oder
Emulgiermitteln und Konservierungsmitteln.
Es werden nunmehr lediglich zur Erläuterung und ohne
Bedeutung einer Einschränkung Durchführungsbeispiele der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
0 0 9 8 17/1813
BAD ORIGINAL
(Dihydro-10,11 5H-dibenzo £a,d/ cyclohepten-5 yliden-3
tropan.
Durch Arbeiten unter trockenem Stickstoff stellt man das Magnesiumderivat des ChIor-3-tropan her, wobei man von
5132 g (0,222 Atom-g) des Magnesiums in Form von 35»^ g
(0,222 Mol) des Chlortropan in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ausgeht· Man fügt dann die Lösung von 32 g ^
(0,15U Mol) von Dihydro-10,11 5H-dibenzo [*,&J eyclo- ~%
hepten-5 on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu.
Man bringt am RUckfluß unter Rühren zum Kochen und kocht während einer Stunde, läßt dann für eine Nacht bei Umgebungstemperatur stehen. Man gießt das Reaktionsmilieu auf
eine Mischung von 500 g Eis und TOO ml Wasser, welches 20 g Ammoniumchlorid enthält, und zieht oder schüttelt
mit Äther aus. Durch Konzentration des Ätherauszuges erhält nan ein Ölt das langsam kristallisiert und das man
mit 50 ml Pentan durchrührt. Man beseitigt die Lösung in Pentan durch Filtrieren und nimmt den festen Rückstand
suf. Man erhält kO g (75 £) des (Dihydro-10,11 hydroxy-5
5H dibenzo /atd7 eyclohepten-5 yl)-3 tropan in Form von j
cremfarbigen Kristallen. Schmelzpunkt 183 bis I85 0C unter ™
dem Heizplatten-Mikroskop nach Rekristallisation in Acetonitril beobachtete ,
C H Analyses C23H27N 0 berechnet in % 82,8 8,2
gefunden in ^ 82,6 8,3
Man löst kO g (0,12 Mol) des (Dihydro-10,11 hydroxy-5
5H-dibenzo ^atd7 eyclohepten-5 yl)-3 tropan in 210 ml
0 0 9 8 17/1913
Essigsäure auf. Man läßt durch diese Lösung trockene gasförmige Chlorwasserstoffsäure während 30 Minuten hindurchperlen· Man fügt dann 60 g Essigsäureanhydrid hinzu und
hält auf dem kochenden Wasserbad während einer Stunde und 30 Minuten.
Man gießt die so erhaltene Lösung in T Liter Wasser
und schüttelt diese Lösung dann mit Äther aus· Man trennt die wäßrige Phase von der Ätherphase durch Dekantieren ab
und zieht die durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemachte wäßrige Lösung mit Chloroform aus.
Durch Konzentration der chloroformischen Lösung erhält man ein Öl, das in 20 ml Äther gelöst wird· Man fügt
eine äthanolische Salzsäurelöeung bis zum Erreichen der
Säurereaktion hinzu· Man beobachtet die Bildung eines Niederschlages, den man durch Schleudern abtrennt und
dann in 500 ml Wasser in Suspension bringt· Man gibt Natriumbicarbonat bis zum Alkalischwerden hinzu und schüttelt mit Äther aus. Durch Konzentration des Ätheraussuges
erhält man ein Öl, das kristallisiert und das man Bit 50 ml Fentan durchrührt. Man beseitigt die Pentanlösung
durch Filtrieren und gewinnt den festen Stoff. Man erhält 15 S (39 £) des (Dihydro-10,11 5H-dibenzo £^tdj eyclo- .
hepten-5 yliden)-3 tropan in Form eines oreaefarbigen festen Stoffes. Schmelzpunkt 132 - 133 °C, nit dem Mikroskop auf beheizter Platte beobachtet·
Analyse:
| C23H25N | * | C | Λ | H |
| berechnet | * | 87 | 8,0 | |
| gefunden | 87 | 8,1 | ||
00981 7/1913
,Λ
Chlorhydrat des Stoffes nach Formel I mit X = -CH-CH-,
des (Dihydro-10, 11 5H-dibenzo /a,d_y cyclohepten-5 yliden)
-3 tropan
Man löst 1 g des (Dihydro-10,11 5H-dibenzo /a,d_/
eyclohepten-5 yliden)-3 tropan in 30 ml wasserfreiem Äther
und gibt die stöchiometrisohe Menge einer äthanolischen Salzsäurelösung hinzu» Man schleudert den sich bildenden
Niederschlag trocken und erhält das Chlorhydrat des (Dihydro-10,11
5H-dibenzo / a,d/ eyclohepten-5 yliden)-3
tropan in Form weißer Kristalle. Schmelzpunkt 300 C unter Zersetzung, festgestellt mit dem Mikroskop auf beheizter
Platte nach Rekristallisation in Acetonitril.
| Analyse | t | 23 26 | N | 78 | C | 7 | H |
| 78 | ,5 | 7 | ,5 | ||||
| berechnet | * | ,7 | ,5 | ||||
| gefunden | |||||||
Methan- bzw. Methylsulfonat des Produktes aus Beispiel 1,
des (Dihydro-10,11 5H-dibenzo fa,d 7 eyclohepten-5 yliden)
-3 tropane
Man löst 6 g (Dihydro-10,11 5H-dibenzo / atd7 eyclohepten-5
yliden)-3 tropan in 100 ml wasserfreiem Äther und gibt die stöchiometrische Menge Methylsulfonsäure hinzu.
0088 17/1913
Der gebildete Niederschlag wird durch Schleudern getrocknet,
und man erhält 5,3 g (64 #) Methan- bzw. Methylsulfonat
des (Dihydro-10, 11 5H-dibenzo /a,d7 eyclohepten-5
yliden)-3 tropan in Form weißer, in Wasser löslicher Kristalle. Schmelzpunkt 221 - 222 0G, beobachtet mit dem Mikroskop
auf Heizplatte nach Rekristallisation in einer Aceton-Äther-Mischung.
| Analyse t | C24H29N ° | 3S | C | 0 | 7 | H |
| 70, | 1 | 7 | ,1 | |||
| berechnet | 70, | ,3 | ||||
| gefunden | * | |||||
Zusätzlich zu den pharmakologischen Ergebnissen, die
bereits oben für diese Verbindung angegeben wurden, ließ sich feststellen, daß die Verbindung, intraperitoneal bei
der Maus mit einer Dosis von 5 mg/kg appliziert, in ganz beachtlicher Weise die reserpinische Ptosis verringerte}
man konnte außerdem feststellen, daß die Verbindung, beginnend mit einer Dosis von 10 mg/kg, oral gegeben, eine
ganz wesentliche Potentialisierung stereotypischer Bewegungen bewirkt, die bei der Ratte durch Injektion von Dexamphetamin
(Technik von Hallivell und Mitarbeitern, Brit. Journal Pharmakolog. 1964, 23, 330) ergab. Diese Resultate
zeigen eine sehr interessante antidepressive Aktivität der Verbindung.
Jodmethylat des Produktes aus Beispiel 1, des (Dihydro-10,11
5H-dibenzo /a,d7 cyclohepten-5 yl±den)~3 tropan«
009817/19 13
Man löst 1 g des (Dihydro-10,11 5H-dibenzo
cyclohepten-5 yliden)-3 tropan in 30 ml wasserfreiem
Äther, gibt eine Lösung von 2 ml Methyljodid in 30 ml
wasserfreiem Äther zu und läßt während 48 Stunden bei
0 C stehen. Man schleudert den gebildeten Niederschlag trocken und erhält das Jodmethylat des (Dihydro-10,11
5H-dibenzo /*»<*/ cyclohepten-5 yliden)-3 tropan in
Form weißer Kristalle. Schmelzpunkt 332 - 333 0C mit Mikroskop auf Heizplatte beobachtet, wobei vorher eine Rekristallisation in Acetonitril erfolgt war.
| Analyse: | C24H28 X | N | C | 0 | 6 | H |
| 63, | 1 | 6 | .2 | |||
| berechnet | * | 63, | ||||
| gefunden | * | |||||
0 0 9 8 17/1913
BAD
Dimethylsulfat des Produktes aus Beispiel 1, des (Dihydro-10,11 5H-dibenzo / a,d[J cyclohepten-5 yliden)-3 tropan.
Man löst 1 g des (Dihydro-10, 11 5H-di<benzo [&,dj
"
cyclohepten-5 yliden)-3 tropan in 50 ml Aceton auf, gibt
2 ml Dimethylsulfat hinzu und läßt während k8 Stunden bei 0 C ruhen. Man schleudert den gebildeten Niederschlag
trocken und erhält das Dimethylsulfat des (Dihydro-10,11
5H-dibenzo / a,d / cyclohepten-5 yliden)-3 tropan in Form
weißer, in Wasser löslicher Kristalle. Schmelzpunkt nach Rekristallisation in Isopropanol: 2^0 - 2^3 °C, mit Mikroskop auf Heizplatte beobachtet.
Verbindung nach Formel I mit X = - CHeCH- bzw. (5H-dibenzo
/afd7 cyclohepten-5 yliden)-3 tropan·
Beim Arbeiten unter trockenem Stickstoff stellt man das Magnesiumderivat des Chlor-3 tropan her, wobei man von
5,5 g (0»23 Atom-g) Magnesium in Form von Drehspänen und
36,5 g (Of23 Mol) #des Chlor-3 tropan in 200 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran ausgeht. Man fügt dann eine Lösung von 35»^ e (0,172 Mol) des 5H-dibenzo /a,d7 cyclohepten-5 on
in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu, bringt am Rückfluß unter Rühren während einer Stunde zum Sieden und
läßt dann während einer Nacht bei Umgebungstemperatur stehen. Man gießt die Reaktionsmischung auf eine Mischung von
500 g Eis und 100 ml Wasser,, das seinerseits 20 g Ammonium-Chlorid enthält, und zieht dann mit Chloroform aus· Durch
Konzentration der chloroformischen Lösung erhält man k6 g
(60 #) des (Hydroxy-5 5H-dibenzo £»»dy cyclohepten-5 yl)-3 tropan in Form cremefarbener Kristalle· Schmelzpunkt naoh
Umkristallisieren in Acetonitril I86 - 188 0C, beobachtet
mit dem Mikroskop auf Heizplatte·
| Analyse: | C23 H25 N | 0 | C | 3 | 7 | H |
| 83, | 9 | 7 | ,6 | |||
| berechnet | * | 82, | .7 | |||
| gefunden | ||||||
Man löst 23 g (O,O695 Mol des (Hydroxy-5 5H-dlbenzo
/a,d/ cyclohepten-5 yl)-3 tropan in 200 ml Phosphoroxychlorid auf und hält während einer Stunde unter Rückfluß
009817/1913
am Sieden· Man gießt die erhaltene Lösung in 1 Liter Vas· eer. Man alkallnisiert durch Zugabe von Natriumhydroxyd
und sieht mit Chloroform aus· Durch Konzentration der ohloroformischen Lösung erhält man 15 g (69 #) des (5H-dibenzo
£a.tdj cycloh'epten-5 yliden)-3 tropan in Form
eines kristallinen festen Stoffes. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren in Aconitril: 183 C, beobachtet mit dem
Mikroskop auf Heizplatte·
Analyse» C-- H_„ N
| * | C | 1 | 7 | H | N | |
| berechnet | 88, | 1 | 7 | Λ | 4,5 | |
| gefunden | 88, | .4 | 4,4 | |||
Verbindung nach Formel I mit X = -CHeCH- (5H~dibenzo /a,d7
cyclohepten-5 yliden)-3 tropan»
Man arbeitet grundsätzlich in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, geht aber von 41 g (0,124 Mol)
des (Hydroxy-5 5H-dibenzo £atd7 cyolohepten-5 yl)-3 tropan
aus) man erhält das (5H-dibenzo £a.9dj cyolohepten-5
yliden)-3 tropan in Form eines kristallinen festen Stoffes, der identisch mit dem nach Beispiel 6 erhaltenen ·
Stoff ist. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren in Acetonitril 183 , beobachtet mit dem Mikroskop auf Heizplatte·
00981 7/1913
Baispiel 8
Chlorhydrat dea Stoffes nach Formel I mit X=- CHsCH-Chlorhydrat de's (5H-dibenzo /"»id_7 oyolohepten-5 yliden)
-3 tropan·
Man löst 1 g (5H-dibenzo /"a*d_7 cyclohepten-5 yliden) -3 tropan in 100 ml wasserfreiem Äther auf und gibt
die stöohiometrische Menge einer äthanolisohen Salzsäurelösung hinzuο Man schleudert den gebildeten Niederschlag
trocken und erhält das Chlorhydrat des (5H-dibenzo £a,d~7
cyolohepten-5 yliden)-3 tropan in Form weißer, in Wasser
löslicher Kristalle. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren in Isopropanoli 301 - 303 °C, beobachtet alt dem Mikroskop auf Heizplatte«
Analyse:
| C23 H24 Cl N | 9 | C | O | 6 | H | h | N |
| 79, | 7 | 7 | ,9 | h | ,0 | ||
| berechnet ft | 78, | ,0 | |||||
| gefunden ft | |||||||
| Beispiel | |||||||
Man löst 1 g (5H-dibenzo / a,d_7 cycloheptene yliden) -3 tropan in 100 ml wasserfreiem Äther. Man gibt 2 ml
Methyljodid hinzu und läßt drei Stunden bei 0 °C ruhen.
Man schleudert den gebildeten Niederschlag ab und gewinnt das Jodmethylat des (5H-dibenzo £a,dy cyclohepten-5
yliden)-3 tropan in Form von cremefarbigen Kristallen.
0 0 9 8 17/1913
Schmelzpunkt nach Umkristallisieren in Acetonitril I98
bis 201 °C, beobachtet mit dem Mikroskop auf Heizplatte.
| Analyses | r% τ» T iff °2k 26 I Ν |
C | 10 | 3 | 5 | H | 3 | N |
| 63, | 5 | 5 | ,7 | 3 | ti | |||
| berechnet % | 63, | »8 | .1 | |||||
| gefunden H | ||||||||
| Beispiel | ||||||||
Man löst 1,5 g (5H-dibenzo A*»d_7 cyclohepten-5
yliden)-3 tropan in 80 ml Aceton, gibt 5 ml Dimethylsulfat hinzu und läßt während vier Stunden bei 0 C ruhen·
Man gibt dann 100 ml wasserfreien Xther dazu und schleudert den gebildeten Niederschlag, den man in Isopropanol
umkristallisiert. Man erhält 1,1 g Dimethylsulfat des
(5H-dibenzo A*td 7 oyolohepten-5 yliden)-3 tropan in
Fora weißer, in Wasser löslicher Kristalle. Schmelzpunkt 2ifO - 2^5 °C, beobachtet mit dem Mikroskop auf Heizplatte.
Analyses
| C25 H29 N | * | S | C | ,3 | 6 | N | 3 | N |
| 68 | .2 | 6 | .7 | 3 | • 2 | |||
| berechnet | 68 | .5 | .0 | |||||
| gefunden | ||||||||
009817/ 1913
BAD
Beispiel 11
Verbindung nach Formel I mit
Verbindung nach Formel I mit
CH CH
(Dimethyl-10,10 dihydro-9, 10 anthraoen-9 yliden)-3 tropan.
Man arbeitet unter trockenem Stickstoff und stellt das Magnesiumderivat des Chlor-3 tropan her, wobei man von 5|6 β
(0,23^ Atora-g) Magnesium in Form von Drehspänen und 37»3 g
(O,234 Mol) des Chlor-3 tropane in I70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
ausgeht.-Man fügt dann eine Lösung von 4θ g (θ,18 Mol) des Dimethyl-10,10 anthron-9 in 200 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran hinzu. Man bringt am Rückfluß unter Rühren während einer Stunde zum Sieden und läßt darauf
für eine Nacht bei Umgebungstemperatur stehem Man gießt
die Reaktionsmischung auf eine Mischung von 500 g Eis und
150 ml Wasser, das 20 g Ammoniumchlorid enthält, und zieht
dann mit Chloroform aus. Durch Konzentrieren der chloroformischen Lösung erhält man einen festen Rückstand, den man
in Xylol umkristallisiert. Man erhält 11,5 g (19 £) des
(Hydroxy-9 dimethyl-10,10 dihydro-9, 10 anthraoen-9 yl)-3
tropan in Form cremefarbiger Kristalle. Schmelzpunkt 1 265 ·
bis 267 °C, beobachtet mit dem Mikroskop auf Heizplatte.
| Analyse: | C24 H29 N | O | C | 9 | 8 | H |
| 82, | 8 | 8 | ,4 | |||
| berechnet | * | 82, | ,3 | |||
| gefunden 9 | ||||||
0 0 9 8 17/1913
BAD ORiGIMAL
Man löst 8 g (0,023 Mol) des (Hydroxy-9 dimethyl-10,10
dihydro-9,10 anthracen-9 yl)-3 tropan in 70 ml PhosphoroxyChlorid
und bringt für eine Stunde am Rückfluß zum Sieden. Man gießt die erhaltene Lösung in 400 ml Wasser.
Man alkalinisiert durch Zugabe von Natriumhydroxyd und zieht mit Chloroform aus. Durch Konzentrierung der chloroformischen
Lösung erhält man einen festen Stoff, den man in Heptan umkristallisiert. Man erhält 4 g (53 ^) des (Dimethyl-10,10
dihydro-9»10 anthracen-9 yliden)-3 tropan in Form weißer Kristalle. Schmelzpunkt 200 - 203 C beobachtet
mit dem Mikroskop auf Heizplatte.
| Analyses | C24 H27 N | * | C | 5 | 8 | H | k | N |
| 87, | 7 | 8 | ,3 | k | ,3 | |||
| berechnet | 87, | ,2 | ,2 | |||||
| gefunden | ||||||||
Dimethylsulfat des Produkts aus Beispiel 11, des (Dimethyl 10,10
dihydro-9,10 anthracen-9 yliden)-3 tropan.
Man löst 2 g des (Dimethyl-1O110 dihydro-9,10 anthracen-9
yliden)-3 tropan in 100 ml Äther und fügt 5 ml Dimethylsulfat hinzu. Nach fünf Minuten trennt man den gebildeten
Niederschlag durch Schleudern ab und erhält das Dimethylsulfat des (Dimethyl-10,10 dihydro-9,10 anthracen-9
yliden)-3 tropan in Form weißer Kristalle. Schmelzpunkt: 0C nach Umkristallisieren in Isopropanol.
009817/ 1913
6AD
| Analyse: | C26 H33 N O | 4 S | C | 5 | H | N |
| 68, | 7,3 | 3,1 | ||||
| berechnet $ | ||||||
gefunden # 68,4 7,2 3,1
Beispiel 13
Verbindung nach Formel I mit X a - CH3-S-(6H-dibenzo
/ b,e7 thiepin-11 yliden)-3 tropan.
Man arbeitet unter trockenem Stickstoff und stellt
das Magnesiumderivat des ChIor-3 tropan her, wobei man
von 5i9 g (0,244 Atom-g) des Magnesiums in Drehspänen und 38,8 g (0,244 Mol) des Chlor-3 tropan in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ausgeht. Man fügt dann eine Lösung von 42 g (0,185 Mol) des 6H-dibenzo £btej thiepin-11 in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu» Man bringt unter Rühren am Rückfluß während einer Stunde zum Sieden
und läßt dann für eine Nacht bei Umgebungstemperatur stehen. Man gießt das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus 500 g Eis und 100 ml Wasser, das 20 g Ammoniumchlorid
enthält, und zieht sodann mit Chloroform aus. Durch Eindampfen der chloroformischen Lösung erhält man einen Rückstand, der in Acetonitril umkristallisiert wird. Man erhält 11,5 g (18 #) des (Dihydro-6,11 hydroxy-11 6H-dibenzo /b,e7 thiepin-11 yl)-3 tropan in Form cremefarbener Kristalle. Schmelzpunkt: 173 - 175 °C, beobachtet mit Mikroskop auf Heizplatte.
das Magnesiumderivat des ChIor-3 tropan her, wobei man
von 5i9 g (0,244 Atom-g) des Magnesiums in Drehspänen und 38,8 g (0,244 Mol) des Chlor-3 tropan in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ausgeht. Man fügt dann eine Lösung von 42 g (0,185 Mol) des 6H-dibenzo £btej thiepin-11 in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu» Man bringt unter Rühren am Rückfluß während einer Stunde zum Sieden
und läßt dann für eine Nacht bei Umgebungstemperatur stehen. Man gießt das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus 500 g Eis und 100 ml Wasser, das 20 g Ammoniumchlorid
enthält, und zieht sodann mit Chloroform aus. Durch Eindampfen der chloroformischen Lösung erhält man einen Rückstand, der in Acetonitril umkristallisiert wird. Man erhält 11,5 g (18 #) des (Dihydro-6,11 hydroxy-11 6H-dibenzo /b,e7 thiepin-11 yl)-3 tropan in Form cremefarbener Kristalle. Schmelzpunkt: 173 - 175 °C, beobachtet mit Mikroskop auf Heizplatte.
009817/1913
Analyses
| C22 H25 N | O | S | C | ,2 | 7 | H | N |
| 75 | ,0 | 7 | ,2 | 4,0 | |||
| berechnet | 75 | ,1 | 4,0 | ||||
| gefunden | * | ||||||
Man löst 9 g (0,0256 Mol) des (Dihydro-6, 1 1 hyxdroxy-11 6H-dibenzo £b,e 7 thiepin-11 yl)-3 tropan in einer Mischung von 100 ml Essigsäure und k0 ml Chlorwasserstoffsäure konzentriert und bringt fUr eine Stunde am Rückfluß
zum Sieden.
Man gießt die so erhaltene Lösung in 500 ml Wasser und zieht diese Lösung mit Äther aus· Man trennt di« wäßrige Phase von der Xtherphase durch Dekantieren und zieht
die durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemachte Lösung mit Äther aus. Durch Konzentration bzw. Eindampfen
der Ätherphasen-Löeung erhält man 8 g eines Öls, das
schnell fest wird und das man aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 3,5 g (kl <f>) des (6H-dibenzo ^"b,e7
thiepin-11 yliden)-3 tropan in Form eines cremefarbenen
festen Stoffes. Schmelzpunkt 156 - 158 °C, beobachtet mit
dem Mikroskop auf Heizplatte.
| C | H | N | |
| berechnet $ | 79,3 | 7,0 | 4,2 |
| gefunden $ | 79,5 | 6,9 | 4,2 |
0098 17/1913
Beispiel 14 Chlorhydrat des Produktes aus Beispiel 13„
Man gibt 45 ml Äthanolchiorid 3,4 N(O,154 Mol) zu
einer durchgerührten Suspension von 51,4 g (0,154 Mol)
des (6H-dibenzo /b,e / thiepin-11 yliden)-3 tropan in
200 ml Isopropylalkohol hinzu. Unter weiterem Rühren gibt man zu der entstehenden Lösung 500 ml Xther und läßt bei
0 C kristallisieren, während das Rühren fortgesetzt wird·
Man trennt die gebildeten Kristalle durch Schleudern ab, wäscht sie mit Xther und trocknet sie. Man erhält 49 g
(86 i») des Chlorhydrats des (6H-dibenzo /*b»· 7 thiepin-11 yliden)-3 tropan in Form weißer Kristalle« Schmelzpunkts
272 - 274 °C, beobachtet mit dem Mikroskop auf Heizplatte·
| Analyses | C22 H24 C1 | N | i | S | 71 | C | 6 | H | 9 | Cl | S |
| i | 71 | ,4 | 6 | ,5 | 9 | ,6 | 8,7 | ||||
| berechnet ? | ,0 | ,5 | ,2 | 8f5 | |||||||
| gefunden / | |||||||||||
Bromäthylat des Produktes aus Beispiel 13» des (6H-dibenzo
/b,e7 thiepin-11 yliden)-3 tropan.
Man löst 1 g des (6H-dibenzo £h,ej thiepin-11 yllden)-3 tropan in 50 ml Acetonitril und gibt 5 ml Xthylbromid hinzu· Man bringt während zwei Stunden am Rückfluß
zum Sieden. Man entfernt das Acetonitril unter Vakuun,
00981 7/1913
nimmt die gebildeten Kristalle in 50 ml Äther auf, trennt
"sie durch Schleudern ab und kristallisiert sie in Isopro-
panol um«>Man erhält das Brommethylat des (6H-dibenzo /"b»ey
thiepin-11 yliden)-3 tropan in Form weißer Kristalle.
Schmelzpunktt 289 - 292 C, beobachtet mit Mikroskop auf
Heizplatte»
Analyse« C^ H33 Br N S
HN
berechnet # 65,1 6,4 7,3 gefunden # 64,9 6,3 7,3
Methylmethansulfonat des Produktes aus Beispiel 13 des
(6H-dibenzo / b,e/ thiepin-11-yliden)-3 tropan.
Man löst 1 g des (6H-dibenzo / b,e7 thiepin-11 yliden)-3
tropan in 100 ml Äther und fügt 5 ml Methylmethansulfonat
hinzu. Man läßt während 48 Stunden bei 0 C ruhen, trennt die gebildeten Kristalle durch Schleudern ab und
kristallisiert sie in Isopropanol um. Man erhält das Methylmethansulfonat
des (6H-dibenzo / b,e/ thiepin-11
yliden)-3 tropan in Form weißer Kristalle. Schmelzpunkt: 243 - 245 0C1 beobachtet mit Mikroskop auf Heizplatte.
| Analyset | C24 H29 N | °3 | S2 | C | O | 6 | H | N |
| O | 6 | ,6 | 3,2 | |||||
| berechnet | % | 65, | ,7 | 3,1 | ||||
| gefunden | ||||||||
009817/ 1913
BAD
Beispiel 17
Es wurden Tabletten entsprechend der folgenden formelmäßigen Zusammensetzung hergestellt:
- Chlorhydrat des (5H-dibenzo a,d cyclöhepten-5 yliden)-3 tropan ... 10 mg
- Excipient q.s. für eine fertige Tablette
von 200 mg
(Stoffe für Excipienten: Laktose,
Stärke, Talkum, Magnesiumstearat).
Es wurde eine Pomade der folgenden Zusammensetzung hergestellt!
- Chlorhydrat des (5H-dibenzo a,d cyclohepten-5 yliden)-3 tropen ... 2g
- Excipient q. s. für ... 100 g
Es wurden Tabletten" der folgenden Zusammensetzung
hergestellt:
- Dimethylsulfat des (Dihydro-10,11
5H-dibenzo cyclohepten-5 yliden)-3 tropan ... 25 mg
009817/1913 ■
Excipient q.s. für eine fertige
Tablette von .·· 200 mg
(Stoffe für Excipientent Laktose,
Stärke, Talkum, Magnesiumstearat).
Es wurden Suppositorien der folgenden Zusammensetzung hergestellt: j|
- Dimethylsulfat des (Dihydro-10,11
5H-dibenzo cyclohepten-5 yiiden)-3
tropan · · · 25 mg
- Excipient q.s. für ein fertiges Suppositorium von 3 g
Es wurden injizierbare Zubereitungen der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
- Dimethylsulfat des (Dihydro-10,11
5H-dibenzo cyclohepten-5 yliden)-3
tropan ... 20 mg
- Excipient q. s. für 2 ml
009817/ 1913
Beispiel 22
Es wurden Tropfflüssigkeiten der folgenden Formel
hergestellt:
- Dimethylsulfat des (Dihydro-10,11 5H-dibenzo j a.tdf cyclohepten-5
yliden)-3 tropan .«,· 1g
- Excipient <*es. für 100 ml
Es wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt!
- Dimethylsulfat des (Dimethyl-10,10
dihydro-9,10 Anthracen-9 yliden)-3
tropan ... 25 mg
- Excipient q. s. für eine vollständige Tablette von 200 ng
(Stoffe für Excipienten: Laktose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)·
Es wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung
hergestellt:
0098 17/1913
Methansulfonat des (Dihydro-10,11
5H-dibenzo /a,d7 cyclohepten-5
yliden)-3 tropan ..<>
5 mg
Excipient q.s0 für eine fertige
Tablette von 200 mg
(Stoffe für Excipienten* Laktose, Stärke, Talkum, Magneslumstearat).
Es wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
- (6H-dibenzo [^t*J thiepin-11
yliden)-3 tropan ... 5 mg
- Excipient q.s. für eine fertige
Tablette von „.<> 200 mg
(Stoffe für Excipienten: Laktose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)»
00981 7/1913
Claims (1)
- Patentansprüche1. Neue Derivate des Tropans, ihre Additionssalze mit Säuren und ihrer quaternären Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichne t , daß die Derivate der folgenden Formel entsprechen!.(Din der X eines der folgenden zweiwertigen Radikale bedeutet:CH ^. ^ -, -CH=CH-, J—C J oder -2. Neues Tropanderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um das (5H-dibenzo Ja,dl cyclohepten-5 yliden)-3 tropan oder dessen Salze handelt·3. Neues Derivat des Tropans nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um das (Dihydro-1O,11 5H-dibenzo f*a,d*J cyolohepten-5 yliden)-3 tropan oder dessen Salze handelt·00981 7/1913BAD ORIGINALh. Neues Tropanderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzei chnet, daß es eich um (Dimethyl-10,10 dihydro-9,10 anthracen-9 yliden)-3 tropan oder dessen Salze handelt·5. Neues Tropanderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um (6H-dibenzo / b,e / thiepin-11 yliden)-3 tropan oder dessen Salze handelt.6. Verfahren zur Herstellung der neuen Derivate des Tropane entsprechend der Formel I des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Organomagnesiumverbindung des ChIor-3 tropan mit einem Keton der allgemeinen Formalreagieren läßt, in der X die bereits im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, daß man dann duroh Zugabe von Vas· ser den gebildeten Magnesiumkomplex hydrolysiert und anschließend auf das dabei gebildete Produkt der Formel00981 7/1913in der X die bereits im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, ein Oehydratisierungsmittel einwirken läßt, um das Produkt der Formel I zu erhaltene7ο Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratation des Produkts der Formel III mit Hilfe von Essigsäureanhydrid in Essigsäure durchführt.8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7» dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratation des Produkts der Formel III mit Hilfe von Essigsäureanhydrid in Essigsäure durchführt, indem man das Produkt der Formel III in Gestalt eines durch Einwirken von trockener gasförmiger Chlorwasserstoffsäure auf das Produkt in situ gebildetes Chlorhydrat zur Reaktion bringt»9« Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratation des Produkts der Formel III mit Hilfe von Phosphoroxychlorid durchgeführt wird, das im großen Überschuß benutzt wird.10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratation des Produkts der Formel III mit Hilfe von vorzugsweise konzentrierter Salzsäure und in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt wird.11. Verfahren zur Herstellung von Säure-Additionssalzen009817/1913ORIGINAL INSPEGTEDder neuen Tropanderivate nach Formel I ±m Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Tropanderivate der Formel I mit mineralischen oder organischen Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels reagieren läßt.12. Verfahren zur Herstellung der quaternären Ammoniumsalze der neuen Tropanderivate gemäß Formel I aus Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Derivate der Formel I mit quaternisierenden Mitteln, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, umsetzte13. Medikamentöse Zusammensetzungen mit insbesondere antihistaminischer, spasmolytischer und Antiparkinson- ¥irkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff zumindest eines der Produkte gemäß Anspruch 1 enthalten.009817/1913
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8181 | Inventor (new situation) |
Free format text: BOISSIER, JACQUES ROBERT, DR., PARIS, FR RATOUIS, ROGER, SAINT-CLOUD, FR |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee | ||
| AG | Has addition no. |
Ref country code: DE Ref document number: 19538586 Format of ref document f/p: P |