DE2631389A1

DE2631389A1 - Pharmazeutisch wirksame behensaeureester von thioxanthenabkoemmlingen und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2631389A1
Application number: DE19762631389
Authority: DE
Inventors: Allan John Dipl Ing Bigler; Joern Lasse Martin Dipl I Buus; Niels Dipl Ing Lassen
Original assignee: Kefalas AS
Current assignee: Kefalas AS
Priority date: 1975-08-13
Filing date: 1976-07-13
Publication date: 1977-02-24
Also published as: NO762748L; DK363476A; FI60008B; NL7608822A; PL98033B1; IE43413L; GB1498394A; ATA519676A; JPS5239682A; SE7607300L; AU500540B2; CH621786A5; FR2320740A1; HU171915B; ZA764544B; BE845057A; AU1651576A; ES450128A1; FR2320740B1; FI60008C

Description

Patentanwälte
Dipl. Ing. Hans-Jürgen Müller
Dr. rer. nat. Thomas Berendt

D 8 München 80 Lucile-Gfahn-Straße 38

KEFALAS A/S, 7-9 Ottiliavej, DK-Kopenhagen-Valby (Dänemark)

Pharmazeutisch wirksame Behensäureester von Thioxanthenabkömmlingen und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Behensäureester der allgemeinen Formel I

= CH 'CH

"CH₂-CH₂O-C-(CH₂J₂₀-CH₃ I,

in der X für ein N-Atom oder eine CH-Gruppe steht, ferner die nicht-toxischen Säure-Additionssalze derselben und ein Verfahren zur Herstellung der genannten Ester sowie thera-

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peutische Mittel, welche solche Ester enthalten und die durch eine lang anhaltende Wirkung ausgezeichnet sind.

Ester von neuroleptisch wirksamen Thioxanthenen sind erst vor kurzem hergestellt worden, und sie haben sich als brauchbar in Präparaten mit lang anhaltender Wirkung erwiesen, wenn sie parenteral verabfolgt werden. Diejenigen Ester, die sich als hierfür am besten geeignet erwiesen haben, sind der Caprinsäureester und der Palmitinsäureester des oC-Flupentixols, die am häufigsten als sterile Lösungen in Pflanzenölen verabfolgt werden, und zwar werden diese Lösungen intramuskulär injiziert. Der neuroleptische Effekt solcher Lösungen kann bis zu 18 Tagen anhalten.

Weiter sind aliphatische Carbonsäureester von einigen sehr stark neuroleptisch wirksamen Thioxanthenen, die in 6-Stellung durch ein Fluoratom substituiert sind, vorgeschlagen worden, und hierzu gehören die Ester von aliphatischen Carbonsäuren, die bis zu 17 Kohlenstoffatome einschließlich enthalten, besonders die Caprinsäure- und Palmitinsäureester. Im Zuge der ständigen Beschäftigung mit solchen Estern ist anhand von pharmakologischen Versuchsreihen festgestellt worden, daß der Caprinsäureester und der Palmitinsäureester der sehr stark neuroleptisch wirksamen C<-Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl )-1-piperidyl)-propyliden)-thioxanthene und des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl) · propyliden)-thioxanthens dann, wenn sie in den üblichen Dosen als öllösungen durch Injektion verabfolgt werden, sich als zu stark konzentriert am Beginn erweisen, so daß in der ersten Woche eine ausgesprochen starke sedative Wirkung in Erscheinung tritt.

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Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, daß die Behensäureester der Formel I nicht nur eine verbesserte Langzeitwirkung ausüben, sondern zugleich auch keine sedative Wirkung bei den Versuchstieren auslösen, wenn sie in Form von Öllösungen des am stärksten wirksamen <X -Isomeren injiziert werden.

Es ist an sich bekannt, daß Thioxanthene, die eine Doppelbindung zwischen dem Ring-Kohlenstoffatom 9 und der Seitenkette aufweisen und in den Phenylringen unsymmetrisch substituiert sind, in Form von geometrischen Isomeren des cistrans-Typs existieren. Die einzelnen Isomeren weisen die erwünschten pharmakologisehen Wirkungen in unterschiedlichem Ausmaß auf. Der Bequemlichkeit halber werden die Isomeren, welche die stärkste neuroleptische Wirksamkeit entfalten, hier und in der folgenden Beschreibung als <X -Isomere bezeichnet. Nach der erfindungsgemäßen Lehre stellen die (X-Isomeren der Behensäureester der Formel I vom Standpunkt der Wirksamkeit und des Sicherheits-Spielraums aus betrachtet die bevorzugt in Frage kommenden Verbindungen dar.

Die Verbindungen der Formel I können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH-CH₂*CH₂·N

CH₂OH

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in der X die oben angegebene Bedeutung hat, entweder in Form eines einzelnen Isomeren oder als Isomerengemisch mit einem reaktionsfähigen Derivat der Behensäure, z.B. einem Säurehalogenid oder dem Anhydrid, umsetzt, wonach die bei dieser Umsetzung gebildete Verbindung der Formel I als freie Base oder als ein nicht-toxisches Säure-Additionssalz derselben isoliert wird, und in dem Fall, in dem die Verbindung der Formel I in Form des Isomerengemischs erhalten worden ist, werden - gewünschtenfalls - die einzelnen Isomeren z.B. durch fraktionierte Kristallisation getrennt.

Will man die einzelnen Isomeren der Verbindungen der Formel

I herstellen, dann ist es nach der Lehre der Erfindung empfehlenswert, die Isomeren der Verbindungen der Formel

II zu trennen, ehe man den Veresterungsprozeß in Angriff nimmt, da es schwieriger ist, die Isomeren nach der Veresterung zu trennen.

Das Veresterungsverfahren wird erfindungsgemäß vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einem Keton, vorzugsweise Aceton, oder einem Äther, wie Diäthyläther, durchgeführt.

Das reaktionsfähige Derivat der Behensäure besteht vorzugsweise aus einem Säurehalogenid, insbesondere dem Säurechlorid, oder dem Säureanhydrid.

Die nicht-toxischen Säure-Additionssalze der Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise Salze von pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen, oder von organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure und dergleichen.

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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, sie aber in keiner Weise einschränken.

Beispiel 1

Behensäureester des o<-Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl) -1-piperidyl)-propyliden)-thioxanthene und dessen Hydrochlorid

100 g 2-Trifluormethyl-6-fluorthioxanthon wurden zu einer Grignardlösung, die aus 80 g Allylbromid und 95 g Magnesiumspänen in 500 ml Äther hergestellt worden war, zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, und nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in eine Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Ätherphase wurde abgetrennt, dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Benzol gelöst, und es wurde ein Gemisch aus 35 ml Essigsäureanhydrid, 2 ml Acetylchlorid und 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad auf etwa 65⁰C erhitzt, bis die Dehydratisierung einsetzte, und danach wurde weitere 15 Minuten erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf zerstoßenes Eis gegossen, mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, ein gelbes öl, bestand aus noch etwasunreinem 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(2-propenyliden)-thioxanthen; die Ausbeute betrug 105 g.

150 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(2-propyliden)-thioxanthen und 300 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin wurden 17 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde in 2 1 Wasser gegossen und das Ganze anschließend mit 2 1 Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde abgetrennt, dreimal mit je 500 ml Wasser

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gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurde das Oxalat ausgefällt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 118 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperidyl)-propyliden)-thioxanthen-oxalat in Form eines Gemische der Isomeren, das bei 142 bis 144°C schmolz.

Das pharmakologisch unwirksame ß-Isomere wurde in Form seines Oxalats durch fünf Umkristallisationen aus einem (1 : 1) 2-Propanol/Methanol-Gemisch isoliert; sein Schmelzpunkt lag bei 150 bis 153°C.

Das pharmakologisch wirksame <X -Isomere wurde durch Kochen des Gemische der Oxalate mit Aceton isoliert. Durch Eindampfen der Acetonlösung im Vakuum wurde ein Gemisch, das etwa 80 % des wirksamen Isomeren enthielt, erhalten. Die Base wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gefällt und mit 200 ml Äther extrahiert, der Ätherextrakt wurde dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff in Äther gefällt. Das Hydrochlorid des wirksamen CX-Isomeren wurde als eine weiße kristalline Substanz erhalten, deren Schmelzpunkt bei 166 bis 168⁰C lag. Das inaktive Isomere kann zum Teil in das aktive Isomere dadurch umgewandelt werden, daß man es mit einer Lösung, die eine stark alkalische Substanz, wie Natriumäthylat, enthält, kocht und das wirksame Isomere dann in der oben beschriebenen Weise isoliert.

Die Base des wirksamen o(-Isomeren wurde in konventioneller Weise isoliert; ihr Schmelzpunkt lag bei 128 bis 129°C.

25 g des ©<-Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-

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(2-hydroxyäthyl)-1-piperidyl)-propyliden)-thioxanthens wurden in 100 ml trockenem Aceton gelöst, wonach 25 g Behensäurechlorid zugegeben wurden, und danach wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, und hierbei erfolgte die Auskristallisation des Hydrochlorids des Behensäureesters des 0<-Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperidyl)-propyliden)-thioxanthens. Die entsprechende freie Base wurde in Freiheit gesetzt durch Zusatz von wäßrigem Ammoniak mit anschließender Extraktion mit Äther, Waschen der Ätherphase mit Wasser, Trocknen und Eindampfen im Vakuum. Das entstandene Öl kristallisierte aus Pentan. Man erhielt 32 g weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 59 bis 61⁰C.

Beispiel 2

Behensäureester des et -Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-

thioxanthens

Wurde Beispiel 1 unter Verwendung des <X -Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthens an Stelle des 0<-Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperidyl)-propyliden)-thioxanthens durchgeführt, so wurde der Behensäureester des o<-Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-f luor-9- (3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthens erhalten.

Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Mittel mit verlängerter Wirkungsdauer, die als Wirkstoffe eine Verbindung der Formel I enthalten, und zwar vorzugsweise in

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Form eines CX-Isomeren oder eines seiner nicht-toxischen Säure-Additionssalze, gemeinschaftlich mit einem pharmazeutischen Träger oder Streckmittel.

Sie können Lebewesen einschließlich Menschen sowohl oral als auch parenteral und rektal verabfolgt werden und können in Form von z.B. sterilen Lösungen oder Suspensionen für Injektionszwecke, von Tabletten, Suppositorien, Kapseln und Sirupen vorliegen. Die Ergebnisse, die bei Verabfolgung der erfindungsgemäßen Mittel an menschliche Patienten erzielt wurden, sind äußerst vielversprechend.

Vorzugsweise liegen die Mittel jedoch in Form von für Injektionszwecke bestimmten sterilen Lösungen oder Suspensionen vor, und gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung können die injizierbaren Lösungen aus einem nichttoxischen injizierbaren Fett oder Öl, z.B. einem leichten Pflanzenöl, SesamÖl, Olivenöl, Erdnußöl oder Äthyloleat, zubereitet werden, und sie können darüber hinaus Geliermittel, wie Aluminiumstearat, enthalten, um die Absorption im Körper zu verzögern. Solche Öllösungen weisen, wenn sie intramuskulär verabfolgt werden, eine sehr stark verlängerte Wirkungsdauer auf, und eine zufriedenstellende neuroleptische Wirkung,die etwa 3 bis 6 Wochen anhält, ist bereits durch eine einzige intramuskuläre Injektion von etwa 25 bis 40 mg einer Verbindung der Formel I, gelöst in einem leichten Pflanzenöl, erzielt worden.

Die Verbindung der Formel I, die für eine Verwendung in den erfindungsgemäßen Mitteln bevorzugt in Frage kommt, ist der Behensäureester des <X -Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperidyl)-propyliden)-thioxanthene (Lu 13-013), der im folgenden mit der Kurzbezeichnung "Lu 13-063" angeführt wird.

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	16	S
ad	1000	ml
	32	g
ad	1000	ml
	100	g
	20	g
ad	1000	ml
	16	g
ad	1000	ml

Die folgenden Beispiele erläutern die injizierbaren Öllösungen gemäß der vorliegenden Erfindung:

1. Lu 13-063

steriles, leichtes Pflanzenöl

2. Lu 13-063 steriles Sesamöl

3. Lu 13-063 Aluminiummonostearat steriles, leichtes Pflanzenöl

4. Lu 13-063 steriles Olivenöl

Die Lösungen werden beispielsweise in Ampullen gefüllt, deren jede 1 ml Lösung enthält.

Der Wirkstoff der Formel I kann auch in Form einer Suspension des feinstgemahlenen Produkts oder eines Salzes desselben in einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung verabfolgt werden.

Es können auch beliebige andere pharmazeutische Begleitstoffe mitverwendet werden, unter der Voraussetzung, daß sie mit dem Wirkstoff verträglich sind, und es können andere Mittel- und Dosierungsformen, die jenen ähnlich sind, die derzeit für Neuroleptica benutzt werden, Anwendung finden. Auch Kombinationen aus einer Verbindung der Formel I oder aus einem ihrer pharmakologisch verträglichen, nicht-toxischen Säure-Additionssalze und anderen Wirkstoffen, insbesondere anderen Neuroleptica, Thymoleptica und dergleichen, fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.

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Für das Testen der Behensäureester der Formel I hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den bekannten Test zu benutzen, der auf der Beobachtung aufgebaut ist, daß stark wirksame neuroleptische Wirkstoffe dem apomorphin-induzierten Brechen bei Hunden antagonistisch entgegenwirken. Der Test ist von P.A.J. Janssen, C.J.E. Niemegeers und K.H.L. Schellehaus in der Arbeit "Is it possible to predict the clinical effects of neuroleptic drugs (major tranquillisers) from animal data?", Teil II in Arzneimittelforschung, jlj?, (1965), Seiten 1196 bis 1206 beschrieben worden. Bei der Bewertung der Ester der Verbindungen der Formel I ist von einer modifizierten Methode Gebrauch gemacht worden, die von M. Nymark und Mitarbeitern in Acta pharmacol. et toxicol., 1973, H, Seiten 363 bis 376 beschrieben ist. Der Test kann kurz wie folgt beschrieben werden:

Apomorphin-Antagonismus in Hunden

Als Versuchstiere wurden ausgewachsene, reinrassige Beagles beiderlei Geschlechts verwendet. Die Schwellenwert-Dosis des Apomorphin-hydrochlorids, die das Erbrechen bei den Hunden auslöste, wurde zu 0,025 mg/kg, intravenös verabfolgt, ermittelt. Nach Verabfolgung dieser Dosis tritt das Erbrechen innerhalb von wenigen Minuten nach der Injektion ein. Es wurden für jeden Dosierungsbereich der Droge, die subkutan in die Nacken-Hinterseite injiziert wurde, vier Hunde verwendet. Die Hunde wurden zu verschiedenen Zeiten nach Verabfolgung der Droge mit Apomorphin gemäß einem von oben nach unten gehenden Versuchsschema unter Anwendung eines Dosierungsbereichs von 0,025 bis 0,400 mg/kg, intravenös in geometrischer Abstufung verabfolgt, zum Brechen gereizt. Kam beispielsweise ein Hund nach Verabfolgung einer Dosis von 0,1 mg/kg zum Erbrechen, so wurde dem nächsten Hund eine Dosis von

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0,05 mg/kg verabfolgt bzw. eine solche von 0,2 mg/kg, falls der erste Hund nicht erbrach,und so fort. Auf diese Weise war es möglich zu ermitteln, bei welchem Apomorphin-Dosisbereich die Hunde eine gegebene Zeit lang geschützt waren. Die Hunde wurden 1/2 Stunde vor Durchführung des Tests gefüttert, um ihnen das Erbrechen zu erleichtern.

Ester, wie der Önanthsäureester und der Caprinsäureester von starken neuroleptischen Wirkstoffen sind bereits früher vorgeschlagen worden, und der Caprinsäureester des ex-FIupentixols ist in der Tat kürzlich in Form von injizierbaren Öllösungen, die den Effekt der ständigen Freisetzung aufweisen, angewendet worden. - Es ist nun gefunden worden, daß die Verbindung Lu 13-063 anwendungstechnisch noch günstiger zu sein scheint als der entsprechende Palmitinsäureester, und zwar dadurch, daß er eine schwächere sedative Wirkung in der ersten Woche ausübt, wenn man 1 mg/kg, als Lu 13-013 berechnet, dieser Ester den Hunden subkutan injiziert.

Im Falle des Lu 13-063 (1,6 mg/kg des Esters, subkutan, entsprechend ca; 1 mg/kg Lu 13-013) wurde ein maximaler Schutz (16 χ Schwellenwert-Dosis des Apomorphins) während 15 Tagen beobachtet, und noch 21 Tage nach der Injektion war ein starker Schutz (ca. 12 χ Schwellenwert-Dosis) zu registrieren. Der Effekt war nach 26 Tagen verschwunden. Zu keiner Zeit war eine Sedation der Versuchstiere zu beobachten.

Im Vergleich hierzu lieferte der Caprinsäureester des <X-Flupentixols (2 mg/kg, subkutan) nur ein vergleichsweise niedriges Maß an Schutz (3 χ Schwellenwert-Dosis), und die Wirkung war am 11. Tag nach der Injektion verschwunden.

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Bei einem anderen bekannten Test zur Bewertung von neuroleptischen Drogen, der in der Arbeit von P.A.J. Janssen, C.J.E. Niemegeers, K.H.L. Schellehaus und F.M. Lenaerts mit dem Titel "Is it possible to predict the clinical effect of neuroleptic drugs (major tranquillizers) from animal data?", Teil IV in Arzneimittel-Forschung, T7, Seiten 841 bis 854 t^oTJ^wird ^i'e antagonistische Wirkung der neuroleptischen Wirkstoffe gegenüber dem amphetamininduzierten stereotypen Verhalten von Ratten herangezogen. Die von den Erfindern der vorliegenden Erfindung angewendete modifizierte Methode war folgende:

Ratten (230 bis 270 g) wurde eine subkutane oder orale Dosis des zu untersuchenden Wirkstoffs gegeben, und unmittelbar danach wurden 13,6 mg/kg Amphetaminsulfat (ca. 10 mg/kg Amphetamin) intravenös injiziert. Die Tiere wurden dann in Einzelkäfige getan. Nach 55 und 65 Minuten wurden die Ratten auf stereotype Bewegungen von Kopf und Vorderfüßen 1 Minute lang beobachtet. Das Fehlen einer Stereotypie wurde als Wirkstoff-Effekt interpretiert. Es wurden die ED₅₀-Werte für den Schutz gegen die Stereotypie bestimmt. Alle Verbindungen wurden unter Anwendung eines Minimums von drei Dosis-Bereichen und von 10 Ratten pro Dosis getestet, und der untersuchende Beobachter war über die Identität der Gruppen nicht unterrichtet, sondern erfuhr diese erst nach dem Versuch. Nach der oralen Verabfolgung von Lu 13-013 wurde der antagonistische Effekt gegenüber der Amphetamin-Wirkung zu verschiedenen Zeiten bestimmt. Eine Spitzenwirkung trat 24 Stunden nach der Verabfolgung ein, und der EDcQ-Wert lag bei 0,04 mg/kg. Bei 48 Stunden lag die ED₅₀ bei 0,2 mg/kg, bei 72 Stunden lag die EDc₀ bei 0,9 mg/kg und bei 96 Stunden lag die EDc₀ bei 2,3 mg/kg. So erweist sich die Wirkung von Lu 13-013

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als ziemlich schwach, wenn sie 4 Tage nach der oralen
Verabfolgung getestet wird.

Wenn der Palmitinsäureester von Lu 13-013 getestet wurde (2 bis 5 mg/kg, subkutan), wurde eine ausgesprochen starke sedative Wirkung, die mehrere Tage andauerte, beobachtet, während der Amphetamin-Antagonismus nicht bestimmt wurde.

Wurde Lu 13-063 injiziert (5 mg/kg, subkutan), so wurde kaum irgendeine sedative Wirkung beobachtet, und der
Schutz gegen das amphetamin-induzierte stereotype Verhalten dauerte 21 Tage lang.

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Claims

Patentansprüche

1./Behensäureester der Formel

CH-CH₂-CH₂

.S~^X.

>.C-(CH₂)₂₀.CH₃ I, O

in der X ein N-Atom oder eine CH-Gruppe bedeutet, die Isomeren derselben sowie die Säure-Additionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

2. Behensäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel

/ \-CH

'Vv^CH2<

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entsprechen, in der X für ein N-Atom oder eine CH-Gruppe steht.

3. Ein Behensäureester gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß er der Formel

S' 'C - CH.CH_o.CH_o.If \h.CH₂.CH₂O-C.(CH₂).

\ 4

entspricht.

4. Ein Behensäureester gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß er der Formel

¹C « CH-CH₀-CH₀-I/ \.CH₀.CH₀0.C.(CH₀)_on.

ip · vsiip · αϊ χι . vsiip · Vsfipv/ ■ Vs · \ vsiip y p/% * vsll^r

entspricht

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5. Ein c< -Isomeres einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

6. Ein OC-Isomeres einer Verbindung gemäß Anspruch 2.

7. Ein c<-Isomeres einer Verbindung gemäß Anspruch 3.

8. Ein o<-Isomeres einer Verbindung gemäß Anspruch 4.

9. Verfahren zur Herstellung eines Behensäureesters der allgemeinen Formel

CP₃

C = CH-CH₂-CH₂'!/ ^X-CH₂-CH₂O-C.(CH₂)_2Q.CH₃

in der X ein N-Atom oder eine CH-Gruppe bedeutet, der Isomeren desselben sowie der Säure-Additionssalze desselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

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'^CP3

— L»n.-L>rlo · wllo · It A.UXlo

₂-CH₂OH II,

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, entweder in Form eines einzelnen Isomeren oder als Isomerengemisch mit einem reaktionsfähigen Derivat der Behensäure umsetzt, wonach die bei der Umsetzung gebildete Verbindung der Formel I als freie Base oder als nicht-toxisches Säure-Additionssalz derselben isoliert wird,und in dem Fall, in dem die Verbindung der Formel I als ein Isomerengemisch angefallen ist, die einzelnen Isomeren gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise getrennt werden.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß das reaktionsfähige Behensäurederivat aus dem Säurechlorid besteht.

11. Verfahren gemäß den Ansprüchen 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II in Form des

o(-Isomeren vorliegt.

12. Verfahren gemäß den Ansprüchen 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß das of-Isomere des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperidyl)-propyliden)-thioxanthens mit Behensäurechlorid umgesetzt und danach

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der gebildete Ester in Form der freien Base oder als ein nicht-toxisches Säureadditionssalz derselben isoliert wird.

13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet , daß das (X-Isomere des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthene mit Behensäurechlorid umgesetzt und danach der gebildete Ester in Form der freien Base oder als ein nicht-toxisches Säure-Additionssalz derselben isoliert wird.

14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 8, 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das CK-Isomere des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperidyl)-propyliden)-thioxanthens mit Behensäurechlorid umgesetzt und danach der gebildete Ester in Form der freien Base isoliert wird.

15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 9, 10, 11 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß das oC-Isomere des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden) · thioxanthens mit Behensäurechlorid umgesetzt und danach der gebildete Ester in Form der freien Base isoliert wird.

16. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine überwiegende Menge eines pharmazeutischen Trägers und eine pharmazeutisch wirksame Dosis einer Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält.

17. Mittel gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus dem <x-Isomeren des Z-Trlfluormethyl-ö-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperidyl)-propyliden)-thioxantkfens besteht.

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18. Mittel gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus dem Oi-Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthene besteht.

19. Zur Behandlung von psychotischen Störungen geeignetes pharmazeutisches Mittel in injizierbarer Form, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein(X-Isomeres eines Behensäureesters gemäß Anspruch 1 enthält.

20. Mittel gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge von mindestens 1 mg pro ml vorhanden ist.

21. Mittel gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge von wenigstens 0,5 mg pro ml vorhanden ist.

22. Mittel gemäß den Ansprüchen 19, 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus dem o<-Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl) -1 piperidyl)-propyliden)-thioxanthene be steht.

23. Mittel gemäß den Ansprüchen 19, 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus dem ot-Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthene besteht.

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