CH621786A5

CH621786A5 - Process for the preparation of a novel behenic acid ester

Info

Publication number: CH621786A5
Application number: CH1003576A
Authority: CH
Inventors: Jorn Lasse Martin Dipl In Buus; Niels Dipl Ing Lassen; Allan Johan Dipl Ing Bigler
Original assignee: Kefalas As
Priority date: 1975-08-13
Filing date: 1976-08-05
Publication date: 1981-02-27
Also published as: AU500540B2; ZA764544B; DK363476A; AT345826B; PL98033B1; SE7607300L; NL7608822A; ES450128A1; JPS5239682A; FI762172A; FI60008B; BE845057A; DE2631389A1; AU1651576A; IE43413L; HU171915B; NO762748L; FR2320740B1; FI60008C; FR2320740A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Behensäureesters der Formel The present invention relates to a method for producing a new behenic acid ester of the formula

25 25th

,/~V , / ~ V

ch • ch2 • ch2 • iL - ch2 - ch2o • j- ( ch2 ) 20 • ch3 ch • ch2 • ch2 • iL - ch2 - ch2o • j- (ch2) 20 • ch3

0 0

(I) (I)

in der X für ein N-Atom oder eine CH-Gruppe steht, ferner der nicht-toxischen Säure-Additionssalze derselben, der entsprechenden Isomeren sowie des entsprechenden Isomerengemisches. in which X represents an N atom or a CH group, furthermore the non-toxic acid addition salts thereof, the corresponding isomers and the corresponding isomer mixture.

Der erhaltene Ester der Formel I sowie seine Säure-Ad-ditionssalze können in therapeutischen Mitteln mit langanhaltender Wirkung verwendet werden. The resulting ester of formula I and its acid addition salts can be used in therapeutic agents with long-lasting effects.

Ester von neuroleptisch wirksamen Thioxanthenen sind erst seit kurzem bekannt; und sie haben sich als brauchbar in Präparaten mit lang anhaltender Wirkung erwiesen, wenn sie parenteral verabfolgt werden. Diejenigen Ester, die sich als hierfür am besten geeignet erwiesen haben, sind der Ca-prinsäureester und der Palmitinsäureester des a-Flupentixols, die am häufigsten als sterile Lösungen in Pflanzenölen verabfolgt werden. Diese Lösungen werden gewöhnlich intra-muskulär injiziert. Der neuroleptische Effekt solcher Lösungen kann bis zu 18 Tagen anhalten. Esters of neuroleptically active thioxanthenes have only recently been known; and they have been shown to be useful in long-lasting preparations when administered parenterally. The esters which have proven to be the most suitable for this are the Ca-prinic acid ester and the palmitic acid ester of a-flupentixol, which are most often administered as sterile solutions in vegetable oils. These solutions are usually injected intramuscularly. The neuroleptic effect of such solutions can last up to 18 days.

Weiter sind aliphatische Carbonsäureester von einigen sehr stark neuroleptisch wirksamen Thioxanthenen, die in 6-SteIlung durch ein Fluoratom substituiert sind, vorgeschlagen worden, und hierzu gehören die Ester von aliphatischen Carbonsäuren, die bis zu 17 Kohlenstoffatome enthalten, besonders die Caprinsäure- und Palmitinsäureester. Während der Untersuchung mit solchen Estern ist anhand von pharmakologischen Versuchsreihen festgestellt worden, dass der Caprinsäureester und der Palmitinsäureester der sehr stark neuroleptisch wirksamen a-Isomeren des 2-Trifluormethyl-50 -6-fIuor-9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperidyl]-propyliden}--thioxanthens und des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9- {3-[4-(2--hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-propyliden}-thioxanthens dann, wenn sie in den üblichen Dosen als Öllösungen durch Injektion verabfolgt werden, sich als zu stark konzentriert am Be-55 ginn erweisen, so dass in der ersten Woche eine ausgesprochen stark sedative Wirkung in Erscheinung tritt. Furthermore, aliphatic carboxylic acid esters of some very strong neuroleptically active thioxanthenes which are substituted in the 6-position by a fluorine atom have been proposed, and this includes the esters of aliphatic carboxylic acids containing up to 17 carbon atoms, especially the capric and palmitic esters. During the investigation with such esters, it was found on the basis of pharmacological test series that the capric acid ester and the palmitic acid ester of the very strongly neuroleptically active a-isomers of 2-trifluoromethyl-50 -6-fIuor-9- {3- [4- (2- hydroxyethyl) -l-piperidyl] -propylidene} - thioxanthens and of 2-trifluoromethyl-6-fluoro-9- {3- [4- (2-hydroxyethyl) -l-piperazinyl] -propylidene} -thioxanthene if they are administered in the usual doses as oil solutions by injection, turn out to be too concentrated at the beginning, so that a very strong sedative effect appears in the first week.

Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, dass die Behensäureester der Formel I nicht nur eine verbesserte Langzeitwirkung ausüben, sondern zugleich auch keine se-60 dative Wirkung bei den Versuchstieren auslösen, wenn sie in Form von Öllösungen des am stärksten wirksamen a-Isome-ren injiziert werden. It has now surprisingly been found that the behenic acid esters of the formula I not only exert an improved long-term effect, but at the same time do not trigger a separate effect in the test animals when they are injected in the form of oil solutions of the most effective a-isomer will.

Es ist an sich bekannt, dass Thioxanthene, die eine Doppelbindung zwischen dem Ring-Kohlenstoffatom 9 und der 65 Seitenkette aufweisen und in den Phenylringen assymmetrisch substituiert sind, in Form von geometrischen Isomeren des cis-trans-Typs existieren. Die einzelnen Isomeren weisen die erwünschten pharmakologischen Wirkungen in unterschied- It is known per se that thioxanthenes, which have a double bond between the ring carbon atom 9 and the 65 side chain and are asymmetrically substituted in the phenyl rings, exist in the form of geometric isomers of the cis-trans type. The individual isomers have the desired pharmacological effects in different

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4 4th

lichem Ausmass auf. Der Bequemlichkeit halber werden die Isomeren, welche die stärkste neuroleptische Wirksamkeit entfalten, hier und in der folgenden Beschreibung als eis (Z)-Isomere bezeichnet. Die erfindungsgemäss herstellbaren neuroleptischem meisten aktiven Isomere der Behensäureester der Formel I sind vom Standpunkt der Wirksamkeit und des Sicherheits-Spielraums aus betrachtet die bevorzugt in Frage kommenden Verbindungen. extent. For convenience, the isomers that exert the greatest neuroleptic activity are referred to here and in the following description as ice (Z) isomers. The neuroleptic most active isomers of the behenic acid ester of the formula I which can be prepared according to the invention are the preferred compounds from the standpoint of effectiveness and safety margin.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel The new compounds of the formula I are prepared according to the invention by using a compound of the formula

F F

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, entweder in Form eines einzelnen Isomeren oder als Isomerengemisch mit einem reaktionsfähigen Derivat der Behensäure, z.B. einem Säurehalogenid oder dem Anhydrid, umsetzt, wonach die bei dieser Umsetzung gebildete Verbindung der Formel I als freie Base oder als ein nicht-toxisches Säure-Additions-salz derselben isoliert wird, und in dem Fall, in dem die Verbindung der Formel I in Form des Isomerengemisches erhalten worden ist, werden — gewünschtenfalls — die einzelnen Isomeren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt. in which X has the meaning given above, either in the form of a single isomer or as a mixture of isomers with a reactive derivative of behenic acid, e.g. an acid halide or the anhydride, after which the compound of formula I formed in this reaction is isolated as a free base or as a non-toxic acid addition salt thereof, and in the case where the compound of formula I in the form of the mixture of isomers has been obtained, if desired, the individual isomers, for example by fractional crystallization, separated.

Will man die einzelnen Isomeren der Verbindungen der Formel I herstellen, dann ist es empfehlenswert, die Isomeren der Verbindungen der Formel II zu trennen, ehe man den Veresterungsprozess in Angriff nimmt, da es schwieriger ist, die Isomeren nach der Veresterung zu trennen. If it is desired to prepare the individual isomers of the compounds of the formula I, it is advisable to separate the isomers of the compounds of the formula II before starting the esterification process, since it is more difficult to separate the isomers after the esterification.

Das erfindungsgemässe Veresterungsverfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einem Keton, vorzugsweise Aceton, oder einem Äther, wie Diäthyläther, durchgeführt. The esterification process according to the invention is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent, such as a ketone, preferably acetone, or an ether, such as diethyl ether.

Das reaktionsfähige Derivat der Behensäure ist vorzugsweise ein Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid oder das Säureanhydrid. The reactive derivative of behenic acid is preferably an acid halide, in particular the acid chloride or the acid anhydride.

Die nicht-toxischen Säure-Additionssalze der Verbindungen der Formel I sind Salze von pharmazeutisch verträglichen Säuren, vorzugsweise Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen, oder von organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure und dergleichen. The non-toxic acid addition salts of the compounds of formula I are salts of pharmaceutically acceptable acids, preferably mineral acids, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and the like, or of organic acids such as acetic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, methanesulfonic acid and the like.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, sie aber in keiner Weise einschränken. The following examples are intended to explain the invention in greater detail, but in no way limit it.

Beispiel 1 example 1

Behensäureester des eis (Z)-Isomeren des 2-Trifluormethyl--6-fluor-9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperidyl]-propyliden}--thioxanthens und dessen Hydrochlorid Behenic acid ester of the eis (Z) isomer of 2-trifluoromethyl-6-fluoro-9- {3- [4- (2-hydroxyethyl) -l-piperidyl] propylidene} thioxanthene and its hydrochloride

100 g 2-Trifluormethyl-6-fluorthioxanthon wurden zu einer Grignardlösung, die aus 80 g Allylbromid und 95 g 100 g of 2-trifluoromethyl-6-fluorothioxanthone were converted into a Grignard solution consisting of 80 g of allyl bromide and 95 g

(II) (II)

Magnesiumspänen in 500 ml Äther hergestellt worden war, zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rück-fluss erhitzt, und nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in eine Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Ätherphase wurde abgetrennt, dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Benzol gelöst, und es wurde ein Gemisch aus 35 ml Essigsäureanhydrid, 2 ml Acetylchlorid und 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad auf etwa 65°C erhitzt, bis die Dehydrati-sierung einsetzte, und danach wurde weitere 15 Minuten erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf zerstossenes Eis gegossen, mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, ein gelbes Öl, bestand aus noch etwas unreinem 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(2-propenyliden)-thioxanthen; die Ausbeute betrug 105 g. Magnesium shavings in 500 ml ether had been added. The mixture was heated under reflux for 15 minutes and after cooling the mixture was poured into an ammonium chloride solution. The ether phase was separated off, washed three times with 300 ml of water each time and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 300 ml of benzene and a mixture of 35 ml of acetic anhydride, 2 ml of acetyl chloride and 1 drop of concentrated sulfuric acid was added. The mixture was heated on a steam bath to about 65 ° C until dehydration started and then was heated for a further 15 minutes. The mixture was then poured onto crushed ice, made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with 500 ml of ether. The ether phase was washed three times with 100 ml of water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue, a yellow oil, consisted of a little impure 2-trifluoromethyl-6-fluoro-9- (2-propenylidene) thioxanthene; the yield was 105 g.

150 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(2-propyliden)-thio-xanthen und 300 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin wurden 17 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde in 21 Wasser gegossen und das Ganze anschliessend mit 2 1 Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde abgetrennt, dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurde das Oxalat ausgefällt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 118 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-|3-[4-(2-hydroxyäthyl)-l--piperidyl]-propyliden}-thioxanthen-oxalat in Form eines Gemisches der Isomeren, das bei 142 bis 144°C schmolz. 150 g of 2-trifluoromethyl-6-fluoro-9- (2-propylidene) thio-xanthene and 300 g of 4- (2-hydroxyethyl) piperidine were heated to 90 ° C. for 17 hours. The mixture was poured into 21 water and the whole was then extracted with 2 l of ether. The ether phase was separated, washed three times with 500 ml of water each time, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The oxalate was precipitated and recrystallized from acetone. 118 g of 2-trifluoromethyl-6-fluoro-9- | 3- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperidyl] propylidene} -thioxanthene oxalate were obtained in the form of a mixture of the isomers, which was 142 to 144 ° C melted.

Das pharmakologisch unwirksame ß-Isomere wurde in Form seines Oxalats durch fünf Umkristallisationen aus einem (1 : 1) 2-PropanoI/Methanol-Gemisch isoliert; sein Schmelzpunkt lag bei 150 bis 153°C. The pharmacologically inactive β-isomer was isolated in the form of its oxalate by five recrystallizations from a (1: 1) 2-propanol / methanol mixture; its melting point was 150 to 153 ° C.

Das pharmakologisch wirksame eis (Z)-Isomere wurde durch Kochen des Gemisches der Oxalate mit Aceton isoliert. Durch Eindampfen der Acetonlösung im Vakuum wurde ein Gemisch, das etwa 80% des wirksamen Isomeren enthielt, erhalten. Die Base wurde mit verdünnter Natriumhydroxid- The pharmacologically active eis (Z) isomer was isolated by boiling the mixture of oxalates with acetone. Evaporation of the acetone solution in vacuo gave a mixture containing about 80% of the active isomer. The base was washed with dilute sodium hydroxide

CF- CF-

Y_/ Y_ /

C = CH-CH2-CH2-R ^X.CH2-CH2OH C = CH-CH2-CH2-R ^ X.CH2-CH2OH

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

60 60

65 65

5 5

621786 621786

lösung gefällt und mit 200 ml Äther extrahiert, der Ätherextrakt wurde dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, precipitated solution and extracted with 200 ml ether, the ether extract was washed three times with 50 ml water,

über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff in Äther gefällt. Das Hydrochlorid des wirksamen a-Isomeren wurde als eine weisse kristalline Substanz erhalten, deren Schmelzpunkt bei 166 bis 168°C lag. Das inaktive Isomere kann zum Teil in das aktive Isomere dadurch umgewandelt werden, dass man es mit einer Lösung, die eine stark alkalische Substanz, wie Natriumäthylat, enthält, kocht und das wirksame Isomere dann in der oben beschriebenen Weise isoliert. dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in acetone and precipitated in ether with dry hydrogen chloride. The hydrochloride of the active α-isomer was obtained as a white crystalline substance, the melting point of which was 166 to 168 ° C. The inactive isomer can be partially converted to the active isomer by boiling it with a solution containing a strongly alkaline substance such as sodium ethylate and then isolating the active isomer in the manner described above.

Die Base des wirksamen eis (Z)-Isomeren wurde in konventioneller Weise isoliert; ihr Schmelzpunkt lag bei 128 bis 129°C. The base of the active eis (Z) isomer was isolated in a conventional manner; their melting point was 128 to 129 ° C.

25 g des genannten Isomeren des 2-Trifluormethyl-6--fluor-9-{3- L4-(2-hydroxyäthyl)-I-piperidyl]-propyliden|--thioxanthens wurden in 100 ml trockenem Aceton gelöst, wonach 25 g Behensäurechlorid zugegeben wurden, und danach wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, und hierbei erfolgte die Auskristallisation des Hydrochlorids des Behensäureesters des eis (Z)-Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-{3-[4-(2-hy-droxyäthyl)-l-piperidyl]-propyliden}-thioxanthens. Die entsprechende freie Base wurde in Freiheit gesetzt durch Zusatz von wässrigem Ammoniak mit anschliessender Extraktion mit Äther, Waschen der Ätherphase mit Wasser, Trocknen und Eindampfen im Vakuum. Das entstandene Öl kristallisierte aus Pentan. Man erhielt 32 g weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 59 bis 61°C. 25 g of the above-mentioned isomer of 2-trifluoromethyl-6-fluoro-9- {3- L4- (2-hydroxyethyl) -I-piperidyl] propylidene - thioxanthene were dissolved in 100 ml of dry acetone, after which 25 g of beenyl chloride were added and then the mixture was heated under reflux for 1 hour and then evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from ethyl acetate, and the hydrochloride of the behenic acid ester of the eis (Z) isomer of 2-trifluoromethyl-6-fluoro-9- {3- [4- (2-hy-hydroxyethyl) -l- piperidyl] -propylidene} -thioxanthens. The corresponding free base was liberated by adding aqueous ammonia with subsequent extraction with ether, washing the ether phase with water, drying and evaporating in vacuo. The resulting oil crystallized from pentane. 32 g of white crystals of melting point 59 to 61 ° C. were obtained.

Beispiel 2 Example 2

Behensäureester des eis (Z)-Isomeren des 2-Trifluormethyl--6-fluor-9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl]-propyliden}--thioxanthens Behenic acid ester of the eis (Z) isomer of 2-trifluoromethyl-6-fluoro-9- {3- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-l-yl] propylidene} thioxanthene

Wurde Beispiel 1 unter Verwendung des eis (Z)-Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piper-azin-l-yl]-propyliden}-thioxanthens anstelle des eis (Z)-Iso-meren des 2-TrifIuormethyI-6-fluor-9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)--l-piperidyl]-propyliden}-thioxanthens durchgeführt, so wurde der Behensäureester des eis (Z)-Isomeren des 2-Trifluor-methyl-6-fluor-9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1 -yl]-pro-pyliden}-thioxanthens erhalten. Example 1 was carried out using the eis (Z) isomer of 2-trifluoromethyl-6-fluoro-9- {3- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] propylidene} thioxanthene instead of ice (Z) isomers of 2-trifluoromethyl-6-fluoro-9- {3- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperidyl] propylidene} thioxanthene, the behenic acid ester of the ice ( Z) isomers of 2-trifluoromethyl-6-fluoro-9- {3- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -propylidene} thioxanthene were obtained.

Pharmazeutische Mittel enthalten gewöhnlich eine Verbindung der Formel I, vorzugsweise Form eines eis (Z)-Iso-meren oder eines seiner nicht-toxischen Säure-Additionssalze, gemeinschaftlich mit einem pharmazeutischen Träger oder Streckmittel. Pharmaceutical compositions usually contain a compound of formula I, preferably in the form of an eis (Z) isomer or one of its non-toxic acid addition salts, together with a pharmaceutical carrier or excipient.

Sie können Lebewesen einschliesslich Menschen sowohl oral als auch parenteral und rektal verabfolgt werden und können in Form von z.B. sterilen Lösungen oder Suspensionen für Injektionszwecke, von Tabletten, Suppositorien, Kapseln und Sirupen vorliegen. Die Ergebnisse, die bei Verabfolgung der genannten Mittel an menschliche Patienten erzielt wurden, sind äusserst vielversprechend. They can be administered to living beings including humans both orally, parenterally and rectally and can be in the form of e.g. sterile solutions or suspensions for injections, tablets, suppositories, capsules and syrups. The results obtained by administering the above agents to human patients are extremely promising.

Vorzugsweise liegen die Mittel jedoch in Form von für Injektionszwecke bestimmten sterilen Lösungen oder Suspensionen vor, und gemäss einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung können die injizierbaren Lösungen aus einem nichttoxischen injizierbaren Fett oder Öl, z.B. einem leichten Pflanzenöl, Sesamöl, Olivenöl, Erdnussöl oder Äthyloleat, zubereitet werden, und sie können darüber hinaus Geliermittel, wie Aluminiumstearat, enthalten, um die Absorption im Körper zu verzögern. Solche Öllösungen weisen, wenn sie intramuskulär verabfolgt werden, eine sehr stark verlängerte Wirkungsdauer auf, und eine zufriedenstellende neuroleptische Wirkung, die etwa 3 bis 6 Wochen anhält, ist bereits durch eine einzige intramuskuläre Injektion von etwa 25 bis 40 mg einer Verbindung der Formel I, gelöst in einem leichten Pflanzenöl, erzielt worden. However, the agents are preferably in the form of sterile solutions or suspensions intended for injections, and according to a preferred embodiment of the invention the injectable solutions can be made from a non-toxic injectable fat or oil, e.g. a light vegetable oil, sesame oil, olive oil, peanut oil or ethyl oleate, and may also contain gelling agents such as aluminum stearate to delay absorption in the body. Such oil solutions, when administered intramuscularly, have a very prolonged duration of action, and a satisfactory neuroleptic effect which lasts for about 3 to 6 weeks is achieved by a single intramuscular injection of about 25 to 40 mg of a compound of the formula I, dissolved in a light vegetable oil.

Die Verbindung der Formel I, die für eine Verwendung in diesen Mitteln bevorzugt in Frage kommt, ist der Behensäureester des eis (Z)-Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor--9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)- l-piperidyl]-propyliden}-thioxan-thens (Lu 13-013), der im folgenden mit der Kurzbezeichnung «Lu 13-063» angeführt wird. The compound of formula I which is preferred for use in these compositions is the behenic acid ester of the eis (Z) isomer of 2-trifluoromethyl-6-fluoro-9- {3- [4- (2-hydroxyethyl) ) - l-piperidyl] -propylidene} -thioxan-thens (Lu 13-013), which is referred to below with the short name «Lu 13-063».

Die folgenden Beispiele erläutern die injizierbaren Öllösungen: The following examples illustrate the injectable oil solutions:

1. 1.

Lu 13-063 Lu 13-063

16 g 16 g

steriles, leichtes Pflanzenöl ad sterile, light vegetable oil ad

1000 ml 1000 ml

2. 2nd

Lu 13-063 Lu 13-063

32 g 32 g

steriles Sesamöl ad sterile sesame oil ad

1000 ml 1000 ml

3. 3rd

Lu 13-063 Lu 13-063

100 g 100 g

Aluminiummonostearat Aluminum monostearate

20 g 20 g

steriles, leichtes Pflanzenöl ad sterile, light vegetable oil ad

1000 ml 1000 ml

4. 4th

Lu 13-063 Lu 13-063

16 g 16 g

steriles Olivenöl ad sterile olive oil ad

1000 ml 1000 ml

Die Lösungen werden beispielsweise in Ampullen gefüllt, The solutions are filled, for example, in ampoules,

deren jede 1 ml Lösung enthält. each containing 1 ml of solution.

Der Wirkstoff der Formel i kann auch in Form einer Suspension des feinstgemahlenen Produkts oder eines Salzes desselben in einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung verabfolgt werden. The active ingredient of formula i can also be administered in the form of a suspension of the finely ground product or a salt thereof in a sterile physiological saline solution.

Es können auch beliebige andere pharmazeutische Begleitstoffe mitverwendet werden, unter der Voraussetzung, dass sie mit dem Wirkstoff verträglich sind, und es können andere Mittel- und Dosierungsformen, die jenen ähnlich sind, die derzeit für Neuroleptica benutzt werden, Anwendung finden. Auch Kombinationen aus einer Verbindung der Formel I oder aus einem ihrer pharmakologisch verträglichen, nicht-toxischen Säure-Additionssalze und anderen Wirkstoffen, insbesondere anderen Neuroleptica, Thymoleptica und dergleichen, sind möglich. Any other pharmaceutical excipients can also be used, provided that they are compatible with the active ingredient, and other means and dosage forms similar to those currently used for neuroleptics can be used. Combinations of a compound of formula I or one of its pharmacologically acceptable, non-toxic acid addition salts and other active substances, in particular other neuroleptics, thymoleptics and the like, are also possible.

Für das Testen der Behensäureester der Formel I hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den bekannten Test zu benutzen, der auf der Beobachtung aufgebaut ist, dass stark wirksame neuroleptische Wirkstoffe dem apomorphin-induzierten Brechen bei Hunden antagonistisch entgegenwirken. Der Test ist von P.A.J. Janssen, C.J.E. Niemegeers und K.H.L. Schellehaus in der Arbeit «Is it possible to predict the clinica! effects of neuroleptic drugs (major tranquillisers) from animal data?», Teil II in Arzneimittelforschung, 15, (1965), Seiten 1196 bis 1206 beschrieben worden. Bei der Bewertung der Ester der Verbindungen der Formel I ist von einer modifizierten Methode Gebrauch gemacht worden, die von M. Nymark und Mitarbeitern in Acta pharmacol. et toxicol., 1973,33, Seiten 363 bis 376 beschrieben ist. Der Test kann kurz wie folgt beschrieben werden: For testing the behenic acid esters of the formula I, it has proven to be advantageous to use the known test, which is based on the observation that potent neuroleptic active substances have an antagonistic effect on apomorphine-induced breaking in dogs. The test is from P.A.J. Janssen, C.J.E. Niemegeers and K.H.L. Schellehaus in the work «Is it possible to predict the clinica! effects of neuroleptic drugs (major tranquillizers) from animal data? », Part II in Arzneimittelforschung, 15, (1965), pages 1196 to 1206. In the evaluation of the esters of the compounds of the formula I, use has been made of a modified method which has been described by M. Nymark and co-workers in Acta pharmacol. et toxicol., 1973, 33, pages 363 to 376. The test can be briefly described as follows:

Apomorphin-Antagonismus in Hunden Apomorphine antagonism in dogs

Als Versuchstiere wurden ausgewachsene, reinrassige Beagles beiderlei Geschlechts verwendet. Die Schwellenwert-Dosis des Apomorphin-hvdrochlorids, die das Erbrechen bei den Hunden auslöste, wurde zu 0,025 mg/kg, intravenös verabfolgt, ermittelt. Nach Verabfolgung dieser Dosis tritt das Erbrechen innerhalb von wenigen Minuten nach der Injektion ein. Es wurden für jeden Dosierungsbereich der Droge, die subkutan in die Nacken-Hinterseite injiziert wurde, vier Hunde verwendet. Die Hunde wurden zu verschiedenen Zeiten nach Verabfolgung der Droge mit Apomorphin gemäss Adult, pure-bred beagles of both sexes were used as experimental animals. The threshold dose of apomorphine hydrochloride that caused vomiting in the dogs was found to be 0.025 mg / kg administered intravenously. After administration of this dose, vomiting occurs within a few minutes after the injection. Four dogs were used for each dose range of the drug injected subcutaneously into the back of the neck. The dogs were treated with apomorphine at various times after administration of the drug

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

621786 621786

6 6

einem von oben nach unten gehenden Versuchsschema unter Anwendung eines Dosierungsbereichs von 0,025 bis 0,400 mg/kg, intravenös in geometrischer Abstufung verabfolgt, zum Brechen gereizt. Kam beispielsweise ein Hund nach Verabfolgung einer Dosis von 0,1 mg/kg zum Erbrechen, so wurde dem nächsten Hund eine Dosis von 0,05 mg/kg verabfolgt bzw. eine solche von 0,2 mg/kg, falls der erste Hund nicht erbrach, und so fort. Auf diese Weise war es möglich zu ermitteln, bei welchem Apomorphin-Dosisbereich die Hunde eine gegebene Zeit lang geschützt waren. Die Hunde wurden Yz Stunde vor Durchführung des Tests gefüttert, um ihnen das Erbrechen zu erleichtern. a top-down experimental schedule using a dose range of 0.025 to 0.400 mg / kg administered intravenously in a geometric gradation to break. For example, if a dog developed vomiting after a dose of 0.1 mg / kg, the next dog was given a dose of 0.05 mg / kg or 0.2 mg / kg if the first dog was not vomited, and so on. In this way it was possible to determine the apomorphine dose range at which the dogs were protected for a given time. The dogs were fed 1/2 hour before the test to help them vomit.

Ester, wie der Önanthsäureester und der Caprinsäure-ester von starken neuroleptischen Wirkstoffen sind bereits früher vorgeschlagen worden, und der Caprinsäureester des a-Flupentixols ist in der Tat kürzlich in Form von injizierbaren Öllösungen, die den Effekt der ständigen Freisetzung aufweisen, angewendet worden. Es ist nun gefunden worden, dass die Verbindung Lu 13-063 anwendungstechnisch noch günstiger zu sein scheint als der entsprechende Palmitinsäureester, und zwar dadurch, dass er eine schwächere sedative Wirkung in der ersten Woche ausübt, wenn man 1 mg/ kg, als Lu 13-013 berechnet, dieser Ester den Hunden subkutan injiziert. Esters such as the enanthic acid ester and the capric acid ester of strong neuroleptic agents have previously been proposed, and the capric acid ester of a-flupentixol has in fact recently been used in the form of injectable oil solutions which have the permanent release effect. It has now been found that the compound Lu 13-063 appears to be even more favorable in application terms than the corresponding palmitic acid ester, in that it exerts a weaker sedative effect in the first week when 1 mg / kg than Lu 13 -013 calculated, this ester was injected subcutaneously into the dogs.

Im Falle des Lu 13-063 (1,6 mg/kg des Esters, subkutan, entsprechend ca. 1 mg/kg Lu 13-013) wurde ein maximaler Schutz (16 x Schwellenwert-Dosis des Apomorphins) während 15 Tagen beobachtet, und noch 21 Tage nach der Injektion war ein starker Schutz (ca. 12 x Schwellenwert-Dosis) zu registrieren. Der Effekt war nach 26 Tagen verschwunden. Zu keiner Zeit war eine Sedation der Versuchstiere zu beobachten. In the case of Lu 13-063 (1.6 mg / kg of the ester, subcutaneously, corresponding to approximately 1 mg / kg of Lu 13-013), maximum protection (16 x threshold dose of apomorphine) was observed over 15 days, and Strong protection (approx. 12 x threshold dose) was still registered 21 days after the injection. The effect disappeared after 26 days. Sedation of the test animals was not observed at any time.

Im Vergleich hierzu lieferte der Caprinsäureester des a-Flupentixols (2 mg/kg, subkutan) nur ein vergleichsweise niedriges Mass an Schutz (3 x Schwellenwert-Dosis), und die Wirkung war am 11. Tag nach der Injektion verschwunden. In comparison, the capric acid ester of a-flupentixol (2 mg / kg, subcutaneous) provided only a comparatively low level of protection (3 x threshold dose), and the effect disappeared on the 11th day after the injection.

Bei einem anderen bekannten Test zur Bewertung von neuroleptischen Drogen, der in der Arbeit von P.A.J. Janssen, C.J.E. Niemegeers, K.H.L. Schellehaus und F.M. Lenaerts mit dem Titel «Is it possible to predict the clinical effect of neuroleptic drugs (major tranquillizers) from animal data?», Teil IV in Arzneimittel-Forschung, 17, Seiten 841 bis 854 (1967) beschrieben ist, wird die antagonistische Wirkung der neuroleptischen Wirkstoffe gegenüber dem 5 amphetamininduzierten stereotypen Verhalten von Ratten herangezogen. Die von den Erfindern der vorliegenden Erfindung angewendete modifizierte Methode war folgende: Another known test for the evaluation of neuroleptic drugs, which is the work of P.A.J. Janssen, C.J.E. Niemegeers, K.H.L. Schellehaus and F.M. Lenaerts with the title "Is it possible to predict the clinical effect of neuroleptic drugs (major tranquillizers) from animal data?", Part IV in drug research, 17, pages 841 to 854 (1967), the antagonistic effect of neuroleptic agents against the 5 amphetamine-induced stereotypical behavior of rats. The modified method used by the inventors of the present invention was as follows:

Ratten (230 bis 270 g) wurde eine subkutane oder orale Dosis des zu untersuchenden Wirkstoffs gegeben, und lin-jo mittelbar danach wurden 13,6 mg/kg Amphetaminsulfat (ca. 10 mg/kg Amphetamin) intravenös injiziert. Die Tiere wurden dann in Einzelkäfige getan. Nach 55 und 65 Minuten wurden die Ratten auf stereotype Bewegungen von Kopf und Vorderfüssen 1 Minute lang beobachtet. Das Fehlen einer is Stereotypie wurde als Wirkstoff-Effekt interpretiert. Es wurden die ED50-Werte für den Schutz gegen die Stereotypie bestimmt. Alle Verbindungen wurden unter Anwendung eines Minimums von drei Dosis-Bereichen und von 10 Ratten pro Dosis getestet, und der untersuchende Beobachter 20 war über die Identität der Gruppen nicht unterrichtet, sondern erfuhr diese erst nach dem Versuch. Nach der oralen Verabfolgung von Lu 13-013 wurde der antagonistische Effekt gegenüber der Amphetamin-Wirkung zu verschiedenen Zeiten bestimmt. Eine Spitzenwirkung trat 24 Stunden nach 25 der Verabfolgung ein, und der ED50-Wert lag bei 0,04 mg/ kg. Bei 48 Stunden lag die ED50 bei 0,2 mg/kg, bei 72 Stunden lag die ED.10 bei 0,9 mg/kg und bei 96 Stunden lag die ED50 bei 2,3 mg/kg. So erweist sich die Wirkung von Lu 13-013 als ziemlich schwach, wenn sie 4 Tage nach der ora-30 len Verabfolgung getestet wird. Rats (230 to 270 g) were given a subcutaneous or oral dose of the active ingredient to be tested, and lin-jo indirectly thereafter, 13.6 mg / kg amphetamine sulfate (approx. 10 mg / kg amphetamine) was injected intravenously. The animals were then placed in individual cages. After 55 and 65 minutes, the rats were observed for stereotypical head and forefoot movements for 1 minute. The lack of an is stereotype was interpreted as a drug effect. The ED50 values for protection against the stereotype were determined. All compounds were tested using a minimum of three dose ranges and 10 rats per dose, and the examining observer 20 was not informed of the identity of the groups, but only found out after the trial. After oral administration of Lu 13-013, the antagonistic effect against the amphetamine effect was determined at different times. A peak effect occurred 24 hours after 25 doses and the ED50 was 0.04 mg / kg. At 48 hours the ED50 was 0.2 mg / kg, at 72 hours the ED.10 was 0.9 mg / kg and at 96 hours the ED50 was 2.3 mg / kg. For example, the effects of Lu 13-013 are quite weak when tested 4 days after oral administration.

Wenn der Palmitinsäureester von Lu 13-013 getestet wurde (2 bis 5 mg/kg, subkutan), wurde eine ausgesprochen starke sedative Wirkung, die mehrere Tage andauerte, beob-35 achtet, während der Amphetamin-Antagonismus nicht bestimmt wurde. When the Lu 13-013 palmitic acid ester was tested (2 to 5 mg / kg, subcutaneously), an extremely strong sedative effect which lasted for several days was observed, while the amphetamine antagonism was not determined.

Wurde Lu 13-063 injiziert (5 mg/kg, subkutan), so wurde kaum irgendeine sedative Wirkung beobachtet, und der Schutz gegen das amphetamin-induzierte stereotype Verhal-40 ten dauerte 21 Tage lang. When Lu 13-063 was injected (5 mg / kg, subcutaneously), hardly any sedative effect was observed, and protection against the amphetamine-induced stereotypical behavior lasted for 21 days.

Claims

621786

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of a new behenic acid ester of the formula

C = CH.CH2 «CH2« N

/ - \.

v_ /

; X-CH2-CH20.C- (CH2) 20.CH3

(I)

in which X represents an N atom or a CH group, the isomers thereof or the isomer mixture or the acid addition salts thereof with pharmaceutically acceptable acids, characterized in that a compound of the formula

CF,

ch.ch2.ch2

V

25th

A

y

X.CH,

■ CH20H

(II)

in which X has the meaning given above, either in the form of a single isomer or as an isomer mixture with a reactive functional derivative of behenic acid, after which the compound of the formula I formed in the reaction as a free base or as a non-toxic acid addition salt the same is isolated.

2. The method according to claim 1, characterized in that a mixture of isomers obtained is separated into the individual isomers.

3. The method according to claim 1, characterized in that the reactive behenic acid derivative is the acid chloride.

4. The method according to claims 1 or 3, characterized in that the compound of formula II is used in the form of the ice (Z) isomer.

5. The method according to claims 1, 3 or 4, characterized in that the eis (Z) isomer of 2-tri-fluoromethyl-6-fluorine-9- {3- [4- (2-hydroxyethyl) -l- piperidyl] - propylidenj-thioxanthens with behenic acid chloride and then the ester formed is isolated in the form of the free base or as a non-toxic acid addition salt thereof.

6. The method according to claims 1, 3 or 4, characterized in that the eis (Z) isomer of 2-trifluoromethyl-6-fluoro-9- | 3- [4- (2-hydroxyethyl) piperazine- 1 -yl] -

so -propyliden} -thioxanthens reacted with behenic acid chloride and then the ester formed is isolated in the form of the free base or as a non-toxic acid addition salt thereof.

7. The method according to claims 1, 3, 4 or 5,

55 characterized in that the eis (Z) isomer of 2-tri-

f luormethyl-6-fluoro-9- {3- [4- (2-hydroxyethyl) -1 -piperidyl] --propylidene} -thioxanthene is reacted with behenic acid chloride and the ester formed is then isolated in the form of the free base.

60

8. The method according to claims 1, 3, 4 or 6, characterized in that the eis (Z) isomer of 2-trifluoromethyl-6-fluorine-9- {3- [4- (2-hydroxyethyl) - piperazin-l-yl] - propylidene} -thioxanthens reacted with behenic acid chloride

6s and then the ester formed is isolated in the form of the free base.

9. The method according to claim 1, characterized in that one has a behenic acid ester of the following formula

621786

ch.ch2.ch2

V

; H.CH9.CH90.C. (cho ^ CH.

manufactures.

10. The method according to claim 9, characterized in that the ester is present as an ice (Z) isomer.

20th