NO762748L

NO762748L -

Info

Publication number: NO762748L
Application number: NO762748A
Authority: NO
Inventors: J L M Buus; N Lassen; A J Bigler
Original assignee: Kefalas As
Priority date: 1975-08-13
Filing date: 1976-08-06
Publication date: 1977-02-15
Also published as: FR2320740A1; AT345826B; DE2631389A1; FI60008C; AU1651576A; FI762172A; IE43413L; AU500540B2; GB1498394A; FI60008B; DK363476A; PL98033B1; ATA519676A; HU171915B; SE7607300L; FR2320740B1; ZA764544B; IE43413B1; ES450128A1; JPS5239682A

Description

TIAXANTENFORBINDELSER OG FREMSTILLING DERAV.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer nye beheris<y>reestere med folgende generelle formel:

hvori

X er "N" eller "CH", ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav, en fremgangsmåte for fremstilling av disse esteres og terapeutiske komposisjoner derav med forlenget virkning.

I senere år har estere av neuroleptiske aktive tiaxantener blitt foreslått, og funnet brukbare i fremstillinger med forlenget effekt ved parenteral administrering. De estere som er funnet mest anvendelige er dekan-og palmitinsyreestere av alpha-flupentixol som hovedsakelig administreres som sterile losninger i vegetabilske oljer hvor losningene injiseres intramuskulært. Den neuroleptiske effekten av slike losninger kan vare opp til 18 dager.

Også alifatiske karboksylsyreestere av noen meget sterke neiiroleptisk tiaxantener med fluoratom i 6-stillingen er blitt foreslått og om-fatter estere av alifatiske karboksylsyrer med til og med 17 karbon-atomer, særlig dekan og palmitinsyreesterene. Under det videre arbeidet med slike estere i farmakologiske eksperimenter ble det funnet at dekan- og palmitinsyreesterené av de meget sterkt neuroleptiske alpha-isomere av 2-trif luormetyl-6-f luor-9-|: 3- (4- ( 2-hydroksy-etyl)-l-piperidyl)propyliden]-tiaxanten og 2-trifluormetyl-6-fluor-9-[3-(4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinyl)propyliden]-tiaxanten tenderte ved administrering i ordinære doser som oljelosninger ved emulsjon til å gi for hoye konsentrasjoner i begynnelsen og forårsaket en utpreget sedat tilstand den forste uken.

Det er nå overraskende funnet at behensyreesterene1 med formel

I ikke bare har en mer forlenget virkning, men heller ikke forår-saker sedativ virkning hos testdyrene ved injeksjon i form av oljelosninger av den mest aktive alpha-isomer.

Det er et velkjent faktum at tiaxantener med en dobbeltbinding mellom ringkarbonatomet 9 og sidekjeden og som er usymmetrisk substituert i fehylrekken eksistérer i form av geometriske isomere av cis-trans typen. De enkelte isomere besitter de onskede farmakologiske virkninger i forskjellige grader. For enkelhets skyld kalles de isomere med de mest utpregede neuroleptiske virkninger her og i det folgende alpha-isomere. Ifolge oppfinnelsen er alpha-isomerene av behensyreesterene med formel I f oretrukket med hensyn til aktivitet og sikker-hets margin.

Forbindelsen med formel I kan fremstilles - ifolge fremgangsmåten ved oppfinnelsen - ved å omsette en forbindelse med den folgende generelle formel:

i

hvori

X er som forut definert, enten i form av en enkel isomer eller som

en blanding av isomere med et reaktivt derivat av behensyre som et syrehalogenid eller anhydridet, hvorpå forbindelsene med formel I som dannes ved reaksjonen isoleres som den fri base eller som

et ikke-toksisk syreaddisjonssalt derav og, hvis forbindelsen av formel I erholdes som en blanding av isomere separeres de enkelte isomere, om onsket,er separert f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon

Under fremstilling av de enkelte isomere av forbindelsen med formel

I er det ifolge oppfinnelsen fortrukket å separere de isomere av forbindelsen med formel II for forestringsprosessen, da det er , vanskeligere'å separere de isomere etter forestringen.

Forestringsprosessen,ifolge oppfinnelsen, utfores fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk, losningsmiddel som et keton, fortrinnsvis aceton eller en eter slik som dietyleter.

Det reaktive derivatet av behensyre er fortrinnsvis et syrehalogenid, spesielt syrekloridet, eller syreanhydridet.

De ikke-toksiske syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I

er fortrinnsvis salter av farmasoytisk fordragelig syrer som mineral, syrer, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovelsyre o.l. og organiske syrer som eddiksyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, metan sulfonsyre o.l.

De folgende eksempler illustrerer metoden ifolge oppfinnelsen, men skal ikke anseea som begrensende:

Eksempel 1

Behensyreesteren av alpha-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-[3-(4-(2-hydroksyetyl)-l-piperidyl)propyliden]-tiaxanten og dets hydroklorid.

100 g 2-trifluormetyl-6-fluortioxanton ble satt til en Grignard losning fremstilt av 80 g allylbromid og 95 g magnesium spon i 500 ml eter. Blandingen ble tilbakelopsoppvarmet i 15 min., og etter kjoling ble reaksjonsblandingen helt i en ammoniumklorid losning;. Eteirfasen ble adskilt, ekstrahert tre ganger med hver. gang 300 ml vann og inndampet i.vakuum. Resten ble opplost i 3ml benzen og en blanding av 35 ml eddiksyreanhydrid, 2 ml acetyl-klorid og en dråpe konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Blandingen ble varmet på et dampbad ved rundt 65°C inntil dehydreringen startet og deretter i ytterligere 15 min. Så ble blandingen helt på knust is, gjort alkalisk med natriumhydroksydlosning og ekstrahert med 500 ml eter. Eterfasen ble vasket tre ganger med hver gang 100 ml vann, torket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.. Resten,som var en gul olje,bestod av noe utent 2-trifluormetyl-6 fluor-9-(2-propenyliden)-tioxanten. Utbyttet: 105 g.

150 g 2Ttrifluormetyl-6-fluor-9(2-propyliden)- tiaxanten og 300 g 4-(2-hydroksyetyl)-piperidin ble varmet ved 90°C i 17 timer. Blandingen ble helt i 2 liter vann som deretter ble ekstrahert med 2 liter eter. Eterfasen ble skilt, vasket tre ganger med hver

gang 500 ml vann, torket over vannfri magnesium-sulfat og inndampet i vakuum. Oxalatet ble utfelt og omkrystallisert fra aceton . Utbyttet: ( 118 g 2-trifluormetyl-6-fluor-9-[3-(4-(2-hydroksyetyl)-piperidyl)propylidenJtiaxanten oxalat i form av en blanding av isomerene som smeltet ved 142-144°C.

Den farmakologisk inaktive beta-isomer ble isolert i form av sitt oxalat ved fem omkrystalliseringer fra 2-propanol: metanol(1:1) og smelter ved 150 - 153°C.

Den farmakologisk aktive alpha-isomer ble isolert ved å koke blandingen av oxalter med aceton. Ved inndampning av acetonlosningei i vakuum erholdtes en blanding'som inneholdt rundt 80% av den aktive isomer. Basen ble utfelt med fortynnet natriumhydroksyd losning og ekstrahert med 200 ml eter som ble vasket tre ganger med hver gang 50 ml vann, torket over vannfritt magnesium-sulfat og inndampet i vakuum. Resten ble opplost i aceton og utfelt med tort klorhydrogen i eter. Hydrokloridet av den aktive alpha-isomeren erholdtes som en hvit krystallinsk substans som smeltet ved 166-168°C. Den inaktive isomer ble delvis overfort til den aktive isomer ved kokning med en losning som inneholdt en sterkt alkalisk substans som natriumetylat og isolering av den aktive isomer som ovenfor beskrevet.

Basen av den aktive alpha-isomer ble isolert på konvensjonell måte " og smeltet ved 128-129°C. 25 g av alpha-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-[3-(4-(2-hydroksy etyl)-l-piperidyl)propyliden]-tiaxanten ble opplost i 100 ml torr aceton, hvorpå 25 g behensyreklorid ble tilsatt og blandingen tilbakelopskokt i 1 time og så inndampet i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat,hvilket forte til krystallisasjon av hydrokloridet av behensyreestere av alpha-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-[3-(4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidyl)propyliden]-tiaxanten. Den tilsvarende fri base ble frigjort ved'tilsetning av vandig ammoniakk fulgt av ekstraksjon med eter, vasking av eterfasen med vann, torking og inndampning i vakuum. Den resulterende olje krystalliserer fra pentan. Utbyttet: 32 g hvite krystaller som smelter ved 59 - 61°C.

Eksempel 2

Behensyreesteren av alpha-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-[3-(4-(2-hydroksyetyl)^piperazin-l-yl)propyliden]-tiaxanten.

Når eksempel 1 ble utfort ved å bruke alpha-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-[3-(4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl)propyliden]-tiaxanten i stedet for alpha-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-[3-(4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidyl)propyliden)-tiaxanten, erholdtes behensyreesteren av alpha-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-[3-(4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl)propyliden)-tiaxanten.

Oppfinnelsen tilveibringer videre farmasoytiske komposisjoner

med forlenget ...virkning som, som aktiv bestanddel, inneholder

en forbindelse med formel I, fortrinnsvis i form av en alpha-isomer eller en av dens ikke-toksiske syreaddisjonssalter sammen med et farmasoytisk bæremiddel eller eksipient.

De kan administreres til dyr og også mennesker både oralt, parenter-alt og rektalt og kan ha form av f.eks. sterile losninger eller suspensjoner for injeksjon, tabletter, suppositorer, kapsler eller sirup. Resultater av adiminstrering av komposisjonene...ifolge oppfinnelsen til mennesker har vært meget tilfredsstillende.

Fortrinnsvis foreligger imidlertid komposisjonen i form av sterile losninger eller suspensjoner for injeksjon , og i en fortrukken utforelsesform av oppfinnelsen kan injiserbare losninger fremstilles fra et ikke-toksisk injiserbart fett eller olje, f.eks. lett vegetabilsk olje, sesam-olje, oliven-olje, arachis-olje eller etyl oleat, og de kan i tillegg inneholde gelmidler f.eks. aliminum-stearat for å sinke absorpsjon i kroppen. Slike oljelosninger har en meget langtrukken aktivitet ved intramuskulær injeksjon, og tilfredsstillende neuroleptiske virkning har blitt oppnådd ved en enkel intramuskulær injeksjon av rundt 25-40 mg av en forbindelse med forml I opplost i en lett vegetabilsk olje i opp til 3-6 uker.

Den fortrukkene forbindelsen med formel I for bruk i de farmasoytiske komposisjoner ifolge oppfinnelsen er behensyreesteren av alpha-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-[3-(4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidyl)propyliden]-tiaxanten (Lu 13-013) i det folgende kalt Lu 13-063 for korthets skyld.

De folgende eksempler illustrerer de injiserbare oljelosninger ifolge foreliggende oppfinnelse:

Losningene fylles f.eks. i amp lier som hver inneholder 1 ml losning.

Den aktive bestanddelen med formel I kan også administreres i. form av en suspensjon av mikronisert aktiv bestanddel eller et salt derav i sterilt fysiologisk saltvann.

Hvilke som helst farmakologiske hjelpemidler kan brukes forutsatt at de er fordragelige med den aktive bestanddel og ytterligere

komposisjoner og doseringsformer kan være lignende dem som i øye-blikket benyttes for neuroleptika. Også av kombinasjoner av en forbindelse med formel I så vel som dets farmakologiske fordragelige ikke-toksiske syreaddisjonssalter med andre aktive bestanddeler, spesielt andre neuroleptika, tymoleptika eller lignende faller innen omfanget av den foreliggende oppfinnelse.

Ved å teste behensyreesterene • med formelen I er det funnet fordelaktig å bruke den veletablerte forsoksmetode som er basert på at sterke neuroleptika antagoniserer apomorfin indusert oppkast hos hunder. Forsoksmetoden er beskrevet av P.A.J. Janssen, C.J.E. Niemegeers and K.H.L. Schellehaus: "Is it possible to predict the clinical effeets of neuroleptic drugs (major tranquil-lisers) form animal data"?, Part II, Arzneimittel Forschung, 15, 1196-1206, 1965. For å bedomme esterene av forbindelsen med formel I,er en modifisert metode beskrevet av M. Nymark et al. in Acta pharmacol. et toxicol. 1973, 33, 363-376.

Forsoket kan kort beskrives som folger:

Apomorfin antagon isme hos hunder

Som dyr ble brukt voksne renrasede Beagle hunder av begge kjonn.

Terskel-dosen av apomorfin hydroklorid for induksjon av oppkast hos hundene er blitt bestemt til 0,025 mg/kg intravenøst. Etter denne dosen opptrer oppkast innen få min. etter injeksjon. Fire hunder ble brukt for hvert doseringsnivå av drogen, som ble injisert subkutant påbaksiden av halsen. Ved forskjellige tider etter droge-administreringen ble hundene utsatt for apomorfin ifolge et "opp-og-ned" skjema ved å bruke dose-området 0,025 - 0,400 mg/kg intravenost geometrisk fordelt. Således, hvis f.eks. en hund kastet opp etter 0.1 mg/kg, ble den neste hunden gitt 0.05 mg/kg, eller 0,2 mg/kg hvis den forste hunden ikke kastet opp osv. På denne måten var det mulig-'å estimere på hvilket apomorfin-nivå hundene ble beskyttet til en gitt tid. Hundene ble foret 1/2 time for forsoket for å sikre lett oppkast.

Estere som enanten-og dekansyreestere av sterke neuroleptika.er tidligere foreslått og dekansyreesteren av alpha^flupentixol har virkelig funnet bruk. i senere år i. form av olj elosninger for injeksjon med vedvarende avgivelsesvirkning. - Det er nå funnet at Lu 13-063 synes mer fordelaktig enn den tilsvarende palmitinsyre-ester ved å forårsake mindre sedativ virkning den forste uken når 1 mg/kg injiseres subkutant kalkulert som Lu 13-013 av disse

estere hos hunder.

I tilfelle av Lu 13-063 (1,6 mg/kg s.c. av ester tilsvarende 1 mg/kg av Lu 13-0131) ble maksimal beskyttelse (16 x terskeldosen av apomorfin) målt i 15 dager og ytterligere 21 dager etter injeksjonen ble en sterk beskyttelse (tilnærmet 12 x terskeldosen) fastslått. Virkningen var forsvunnet etter 26 dager. Ingen sedativ virkning hos testdyrene ble observert på noen tidspunkt.

I sammenligning gav dekansyreesteren av alpha-flupehtixol (2 mg/kg s.c), bare en forholdsvis lav beskyttelsesgrad (3 x terskeldosen), og virkningen var forsvunnet på 11. dagen etter injeksjonen.

I en annen veletablert forsoksmetode,-som nyttes for evaluering

av neuroleptiske drogér, og som er beskrevet av Pv,A.J. Janssen, C.J.E.. iemegeers, K.H.L. Schellehaus og F.M Lenaerts: "is it possible to predict the clinical effect of neuroleptic drugs (major tranquillizers) from animal data" & , Part IV, Arzneimittel-

Forschung, 17, 841- 854, 1967, benyttes den antagonistiske

virkning av neuroleptika mot amfetamin-indusert stereotyp opp-

treden hos rotter. Den av oppfinneren benyttede modifikasjon var som folger:

Rotter (230-270 g) ble gitt en subkutan eller en oral dose av

drogen som skulle undersokes og umiddelbart derpå ble 13,6 mg/kg amfetaminsulfat (10 mg/kg amfetamin) injisert intravenost. Dyrene ble så plassert i individuelle bur. Etter 55 og 65 min. ble rottene observert for stereotype bevegelser av hodet og forben i 1 min.

Fraværet av stereotypi ble interpretert som en drogevirkning.

ED^0verdier for beskyttelse mot stereotypi ble bestemt. Alle forbindelser ble forsokt ved et minimum på 3 doseringsnivåer ved å bruke 10 rotter pr. dosering, og observatoren var ukjent med gruppenes identitet inntil etter eksperimentet. Etter oral administrering av Lu 13-013 ble amfetamin antagonist virkningen bestemt på forskjellige tider. Topp virkning opptrådde 24 timer etter administrering, EQ5Qvar 0,04 mg/kg. Ved 48 timer ED5Q=0,2 mg/kg,

ved 72 timer ED5Q= 0,9 mg/kg, og ved 96 timer ED5Q= 2,3 mg/kg.

Således er virkning 13-013 temmelig svak ved forsok 4 dager etter

oral administrering.

Når palmitinsyreesteren av Lu 13-013 ble injisert (2-5 mg/kg s.c.)

ble en utpreget sedativ virkning som varte i flere dager observert og amfetamin antagonisme ble målt.

Når Lu 13-063 ble injisert (5 mg/kg s.c.) ble knapt noen sedativ

virkning observert, men beskyttelse «mot'amfetamin-induserte stereotypier varte i et tidsrom på 21 dager.

Claims

1. Behensyreester, karakterisert ved folgende formel:

hvori X er "N" eller "CH", isomere derav og syreaddisjonssalter derav med farmasoytiske fordragelige syrer.

2. Behensyreester ifolge krav 1, karakterisert ve d f61gende formel:

hvori X er "N" eller "CH".

3. Behensyreester ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved folgende formel

4. Behensyreester ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved folgende formel:

5. Behensyreester, karakterisert ved at den er en alpha-isomer av en forbindelse ifolge krav 1.

6. Behensyreester, karakterisert ved at at den er en alpha-isomer av en forbindelse ifolge krav 2.

7. Behensyreester, karakterisert ved at den er en alpha-isomer av en forbindelse ifolge krav 3.

8. Behensyreester, karakterisert ved at den er en alpha-isomer av en forbindelse ifolge krav 4.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av en behensyreester med folgende formel:

nvon X er "N" eller "CH" , isomere derav og syreaddisjonssalter derav med farmasøytisk fordragelige syrer, karakterisert ved at en forbindelse med den folgende formel:

hvori X er som ovenfor angitt, enten i. form av en enkel isomer eller som en blanding av isomere, omsettes med et reaktivt derivat av behensyre, hvorpå forbindelsen med formel I, som dannes ved reaksjon, isoleres som fri base eller som et ikke-toksisk syreaddisjonssalt derav, og hvis forbindelsen med formel I erholdes som en blanding av isomere, adskilles de enkelte isomere, om onsket, på kjent måte.

10. ' Fremgangsmåte ifolge krav 9, karakterisert ve d at det reaktive derivat av behensyre er syrekloridet.

11. Fremgangsmåte ifolge krav 9 eller 10, karakterisert ved at forbindelsen med formel II har form av den alpha-isomere.

12. Fremgangsmåte ifolge krav 9, 10 eller 11, karakterisert ved at alpba-isomeren av 2-trif luormetyl-6-fluor-9-[ 3-(4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidyl)propyliden]-tiaxanten omsettes med behensyreklorid, hvorpå den dannende ester isoleres i form av den fri base eller som et ikke-toksisk syreaddisjonssalt derav.

13. Fremgangsmåte ifolge krav 9, 10 eller 11, k a r a k-r:; terisert ved at alpha-isomeren av 2-trif luormetyl-6-f luor-9-[ 3- (4- (2-hydroksyetyl) -piperazin-l-yl)propyliden) -tiaxanten omsettes med behensyreklorid, hvorpå den dannede ester isoleres i form av den fri base eller som et ikke-toksisk syreaddisjonssalt derav.

14. Fremgangsmåte ifolge krav 8, 10, 11 eller 12, karakterisert ved at alpha-isomeren av 2-trifluormety1-6-fluor-9-[3-(4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidyl)propyliden)-tiaxanten omsettes med behensyreklorid, hvorpå den dannede ester isoleres i form av den fri base.

15. Fremgangsmåte ifolge krav 9, IQ 11 eller 13 karakterisert ved at alpha-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluro-9-[3-(4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-l-yl)propyliden)-tiaxanten omsettes med behensyreklorid, hvorpå den dannede ester isoleres i form av den fri base.

16. Farmasøytisk komposisjon karakterisert ved at den består en vesentlig mengde av et farmasøytisk bæremiddel og en farmasøytisk virksom dose av en forbindelse ifolge krav 1.

17. Komposisjon ifolge krav 16, karakterisert ved at den aktive bestanddel er alpha-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-[3-(4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidyl)propyliden)-tiaxanten.

18. Komposisjon ifolge krav 16, karakterisert ved at den aktive bestanddel er alpha-isomeren av 2-trifluormetyl- 6-fluor-9-[34 4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-y1)propy1iden] tiaxanten. ,

19. Farmasøytisk--komposisjon i injiserbar form egnet for bruk ved behandling av psykotiske forstyrrelser, karakter i-s:e r t ved at den som aktiv bestanddel inneholder en alpha-isomer av en behensyreester ifolge krav 1.

20. Komposisjon ifolge krav 19, karakterisert ved at den aktive bestanddel foreligger i en mengde på minst 1 mg/ml.

21. Komposisjon ifolge krav 19, karakterisert ved at den aktive bestanddel foreligger i en mengde på minst 0,5 mg/ml.

22. Komposisjon ifolge krav 19, 20 eller 21, karakterisert ved at den aktive bestanddel er alpha-isomeren. av 2-trif lurometyl-.6-f luor-9-[ 3- (4- (2-hydroksyetyl)-1-piperidyl) propyliden^tiaxanten.

23. Komposisjon ifolge krav 19, 20 eller 21, karakterisert ved at den aktive bestanddel er alpha-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-[3-(4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-l-yl), propyliden]-tiaxanten.