FI60008C - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar behensyraester av alfa-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxietyl)-1-piperidyl(eller piperatsinyl))-propyliden)-tiaxanter - Google Patents

Description

RSF^l ΓΒΐ miKUULUTUSJULKA,SU /λλλλ

JjSTäjk w utlAggningsskrift 6UUD8 ^ ^ ^ (51) Kv.lk?/Int.CI.3 c O? D 409/06 SUOM l — FI N LAN D (21) Pttvnttlh.k.mui-PM.ntin.eknlnj 762172 (22) H»k«ml«j>»lv» —An*aknlnf*d»* 29.07.76 ^ * (23) Alkupllvt—Gllti|h«tsdaf 29.07.76 (41) Tullut |utklMk*l — Hiivit offentllf ^ Q2 γγ

Patentteja rekisterihallitus .... ...._____ . __ . .

... . . . ^ (44) NlhttvikflpuMA |· kuuLjullttlam pvm. — o.

Patent· och registerstyrelsen Aradkui uttajd och utl.«krift*n publicarad 31.07. oi (32)(33)(31) Pyydetty atuoikaut—Begird prioritet 13.08.75 USA(US) 60UU62 (71) Kefalas A/S, Ottiliavej 7~9» 2500-Ktfbenhavn-Valby, Tanska-Danmark(DK) (72) J«5rn Lasse Martin Buus, Bjaeverskov, Niels Lassen, Gentofte, Allan Johan Bigler, K^benhavn, Tanska-Danmark (DK) (7^) Oy Kolster Ah (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käytettävän 2-trifluorimetyyli-6-fluori- 9-/3-( (2-hydroksietyyli )-l-piperi dyyli (tai piperatsinyyli)) -propyl i de en ij tiaksanteenin c*-isomeerin heheenihappoesterin valmistamiseksi -Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar hehensyraester av c* -isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-/3”(k-(2-hydroxietyl)-l-piperidyl (eller piperatsinyl))-propyliden/-tiakanter

Keksinnön kohteena on menetelmä neuroleptisesti vaikuttavien kaavan / 3 V V 1 _99 = CH-CH2-CH2-i/ \-CH2-CH2-O-C-(CH2)20-CH3 6> 8) \ 7/ F/ 2 60008 mukaisten tiaksanteeniyhdisteiden c<-isomeerien beheenihappoeste-reiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on N tai CH.

Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti saattamalla kaavan /*» ό ^ M /\

S c = CH-CHo-CH0-N X-CHo-CHo0H

\ / 2 2 N_/ 2 2 u τ' mukaisen yhdisteen oC-isomeeri, jossa kaavassa X:llä on edellä esitetty merkitys, reagoimaan beheenihapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, jonka jälkeen saatu yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana.

Keksinnön mukainen esteröimisvaihe suoritetaan edullisesti inerttisessä liuottimessa kuten jossakin ketonissa, edullisesti asetonissa, tai jossakin eetterissä kuten dietyylieetterissä.

Beheenihapon reaktiokykyinen johdannainen on edullisesti happohalogenidi, erityisesti happokloridi, tai happoanhydridi.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden o<-isomeerien happoadditio-suolat ovat edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttyjen happojen suoloja, jotka hapot voivat olla mineraalihappoja, esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, fosforihappo, rikkihappo ja vastaavat, sekä orgaanisia happoja, kuten esimerkiksi etikkahappo, viinihappo, maleiinihappo, sitruunahappo, metyylisulfonihappo ja vastaavat.

Viime vuosina neuroleptisesti aktiivisia tiaksanteeniestereitä on ehdotettu käytettäväksi farmaseuttisissa valmisteissa, joilla on pidennetty vaikutus parenteraalisesti annettuina, ja mainittujen estereiden käyttäminen onkin jo todettu hyödylliseksi, ks. FI-patent-tijulkaisut 51 194 ja 55 341, Hyödyllisimmiksi oodetut esterit ovat o<-flupentiksolin dekaanihappo- ja palmitiinihappoesterit, joita useimmiten annetaan steriileinä kasviöljyliuoksina, jotka injisoidaan

ΐ iS

3 60008 lihakseen. Tämän kaltaisten liuosten neuroleptinen vaikutus saattaa kestää aina 18 vuorokauteen asti,

Myöskin eräiden erittäin voimakkaiden neuroleptisten tiaksanteeniyhdisteiden alifaattisia karboksyylihappoestereitä, joilla on fluoriatomi 6-asemassa, on ehdotettu käytettäviksi ja näihin sisältyvät ne alifaattisten karboksyylihappojen esterit, joiden happo-osassa on aina 17 hiiliatomia, erityisesti dekaanihappo-ja palmitiinihappoestereitä.

Jatkuvassa työskentelyssä tämän kaltaisilla estereillä farmakologisissa kokeissa todettiin 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(4-(2-hydroks ietyyli )-1-piperidyyli)propylideeni)-tiaksanteenin sekä 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(4-(2-hydroksietyyli) -1 -piperatsinyyli)-propylideeni)-tiaksanteenin neuroleptisesti erittäin voimakkaiden o<-isomeerien dekaanihappo- ja palmitiinihappoesterei-den pyrkivän johtamaan alussa liian suuriin konsentraatioihin, kun näitä yhdisteitä injisoitiin öljyliuoksina ja tämä aiheutti vuorostaan korostunutta rauhoitusta ensimmäisen viikon aikana.

Nyt on yllättäen todettu ettei kaavan I mukaisilla beheeni-happoestereillä ole vain edellisiä pitempiaikaisempi vaikutus , vaan lisäksi ne eivät aiheuta koe-eläinten liikarauhoittumista (tylsistymistä), kun näiden yhdisteiden aktiivisempia c<-isomeere j a injisoi-daan öljyliuosten muodossa.

On hyvin tunnettu tosiasia, että ne tiaksanteenit, joilla on kaksoissidos rengashiiliatomi 9:n ja sivuketjun välissä ja joiden fenyylirenkaat ovat epäsymmetrisesti substituoituja, esiintyvät cis-trans-tyyppisten geometristen isomeerien muodossa. Yksittäiset isomeerit omaavat eriasteisen toivotun farmakologisen tehon. Käytännön syistä nimitetään niitä isomeerejä, joilla on selvimmät neuroleptiset vaikutukset, tässä ja seuraavassa o4-isomeereiksi.

Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät tehokkaana aineena kaavan I mukaisen yhdisteen e<-isomeeria tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa yhdessä farmaseuttisen kantoaineen tai täyteaineen kanssa, voidaan antaa eläimille, ihmiset mukaanluettuina, suun kautta, parenteraalisesti tai peräsuolen kautta, ja ne saattavat olla esimerkiksi steriilien liuosten, tai injisoita-viksi tarkoitettujen suspensioiden, tablettien, suppojen, kapselien ja siirappien muodossa. Tulokset ovat olleet erittäin hyviä, kun J i *·» 4 60008 näitä koostumuksia on annettu ihmisille.

Kuitenkin farmaseuttiset valmisteet ovat edullisesti steriilien liuosten tai injisoitaviksi tarkoitettujen suspensioiden muodossa, Injisoitaviksi tarkoitettuja liuoksia on edullista valmistaa myrkyttömästä rasvasta tai öljystä, esimerkiksi kevyestä kasvisöljystä, seesamöljystä, maapähkinäöljystä tai etyylioleaatista, ja ne saattavat lisäksi sisältää geelinmuodostusainetta, kuten aluminium-stearaattia, kehoon absorptoitumisen viivyttämiseksi. Lihakseen injisoituina tämän kaltaisilla öljyisillä liuoksilla on huomattavasti pidennetty teho, ja tyydyttävä neuroleptinen vaikutus on aikaansaatu aina 3-6 viikon ajaksi ainoastaan yhden lihakseen suoritetun pistoksen toimesta, joka pistos on sisältänyt 25-40 mg kaavan I mukaista yhdistettä liuotettuna kevyeeseen kasvisöljyyn.

Näissä farmaseuttisissa valmisteissa käytettävä edullinen kaavan I mukainen yhdiste on 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(4-(?-hydroksietyyli)-1-piperidyyli)propylideeni)-tiaksanteenin (Lu 13-013) ^-isomeerin beheenihappoesteri ja seuraavassa sitä nimitetään lyhyyden takia Lu 13-063:ksi.

Seuraavat esimerkit kuvaavat injisoitavia öljyliuoksia: 1 . Lu 1 3-063 1 6 g

Steriiliä, kevyttä kasvisöljyä ad 1 000 ml 2. Lu 13-063 32 g

Steriiliä seesamöljyä ad 1 000 ml 3. Lu 13-063 100 g

Aluminiummonostearaattia 20 g

Steriiliä, kevyttä kasvisöljyä ad 1 000 ml 4. Lu 13-063 16 g

Steriiliä oliiviöljyä ad 1 000 ml

Liuokset täytetään esimerkiksi ampulleihin, jotka sisältävät 1 ml liuosta jokainen.

Kaavan I mukaista tehoainetta voidaan myöskin antaa suspension muodossa, jossa mikronisoitua aktiivista ainetta tai sen suolaa on suspensoitu steriiliin fysiologiseen suolaliuokseen.

',4! '' 5 60008

Muita farmakologisia lisäaineita voidaan käyttää sillä ehdolla että ne ovat yhdistettävissä tehoaineen kanssa, ja muita neuroleptiassa käytettyjä koostumuksia ja annostusmuotoja voidaan myös käyttää,

Kaavan I mukaisten beheenihappoestereiden aktiivisuuden määrittämiseksi käytetään tunnettua koetta, joka perustuu siihen tosiseikkaan että voimakkaat neuroleptiset aineet vastavaikuttavat apomorfiinin aiheuttaman oksennuksen koirissa, P.A.J. Janssen, C.J.E. Niemegeers sekä K.H.L. Schellehaus selostavat koetta artikkelissa ”Is it possible to predict the clinical effects of neuroleptic drugs (major tranguillisers) from animal data?", osa II, Arzneimittel Forschung, 15, 1196-1206, 1965. Jotta voitaisiin arvioida kaavan I mukaisten yhdisteiden estereiden vaikutus on M. Nymark et ai. selostanut muunnetun menetelmän Acta pharmacol. et. toxicol.:ssa, 1973 , 33, 363-376.

Koetta selostetaan lyhyesti seuraavassa:

Amomorfiinin kohdistuva vastavaikutus koirissa

Koe-eläiminä käytettiin molempia sukupuolia olevia puhdasrotuisia Beagle-koiria, Koirien oksentamisen alkamiseen johtava apomorfiinihydrokloridin kynnysannos on 0,025 mg/kg suoneen injisoi-tuna. Tällaisen annoksen jälkeen oksentamista ilmenee muutama minuutti pistoksen antamisen jälkeen, Aineen jokaista annosmäärää kohden käytettiin neljä koiraa, joille injisoitiin ainetta ihon alle niskaan. Eri pituisten ajanjaksojen kuluttua aineen antamisesta koirille annettiin apomorfiinia erään "ylöspäin ja alaspäin"-ohjelman mukaisesti, annosten vaihdellessa 0,025-0,400 mg/kg:n välillä suoneen annettuna, Näin ollen jos koira oksensi esimerkiksi 0,1 mg/kg:n vaikutuksesta, seuraavalle koiralle annettiin 0,05 mg/kg, tai 0,2 mg/kg ellei ensimmäinen koira oksentanut, ja näin edelleen.

Tällä tavalla oli mahdollista arvioida se apomorfiinin määrä, jota vastaan koirat olivat suojatut tiettynä ajankohtana. Koirille annettiin ruokaa puoli tuntia ennen kokeita helpon oksentamisen varmistamiseksi .

Voimakkaiden neuroleptisten aineiden estereitä kuten enantyy-lihapon ja dekyylihapon estereitä on aiemmin ehdotettu, ja o(-fiupen-tiksolin dekyylihappoesterillä on viime vuosina ollut käyttöä öljyisinä injisottaviksi tarkoitettuina liuoksina, joilla on jatkuva 6 60008 ainetta luovuttava vaikutus, Nyt on havaittu että Lu 13-063 on vastaavaa palmitiinihappoesteriä edullisempi siinä suhteessa, että se aiheuttaa vähemmän rauhoitusta ensimmäisen viikon aikana, kun viimeksi mainittua esteriä injisoitiin 1 mg/kg (Lu 13-013:na laskettuna) ihon alle koiriin. Lu 13-063:n ollessa kyseessä (1,6 mg/kg esteriä ihon alle vastaa noin 1 mg/kg Lu 13-013:a) todettiin maksimaalista suojausta (1 6-kertainen kynnysannos apo'morfiinia) 15 vuorokauden aikana, ja vielä 21 vuorokautta pistoksen antamisen jälkeen todettiin voimakasta (n. 12-kertainen kynnysannos) suojausta. Vaikutus katosi 26 vuorokauden jälkeen. Koe-eläinten rauhoittumista ei todettu kertaakaan,

Vertaukseksi aikaansaatiin e<-flupentiksolin dekyylihappo-esterillä (2 mg/kg, ihon alle) verrattain alhainen suojausaste (3-kertainen kynnysannos), ja vaikutus katosi 11 vuorokauden jälkeen.

Eräässä toisessa hyvin tunnetussa kokeessa neuroleptisten lääkkeiden arvioimiseksi jota P.A.J, Janssen, C.J.E. Niemegeers, K.H.L, Schellehaus sekä F.M. Lenaerts selostavat artikkelissaan "Is it possible to predict the clinical effect of neuroleptic drugs (major tranquillizers) from animal data?", Part IV, Arzneimittel-Forschung, 17 841-854, 1967, käytetään hyväksi neuroleptisten aineiden vastavaikutusta amfetamiini-indusoituun rottien stereotyyppiseen käyttäytymiseen.

Käyttämämme muunnos tästä oli seuraava:

Rotille (230-270 g) annetiin tutkittavan lääkeaineen annos ihon alle tai suun kautta, ja välittömästi tämän jälkeen injisoitiin 13,6 mg/kg amfetamiinisulfaattia (10 mg/kg amfetamiinia) suoneen. Eläimet sijoitettiin tämän jälkeen yksittäisiin häkkeihin. 55 ja 65 minuutin kuluttua rottien päiden ja etujalkojen stereotyyppisiä liikkeitä tutkittiin yhden minuutin aikana. Se ettei stereotyyppisiä liikkeitä ilmennyt tulkittiin lääkeaineen vaikutukseksi. Stereotypiaan kohdistuvan suojauksen ED^^-arvot määrättiin. Kaikki yhdisteet tutkittiin vähintään kolmen eri annosmäärän suhteen, ja jokaista eri annosmäärää kohden käytettiin 10 rottaa, ja kokeiden havaitsija pidettiin epätietoisena ryhmien tunnistamisesta kunnes koe oli suoritettu, Lu 13-013 annettiin suun kautta ja sen amfetamiinia vastustava vaikutus havaittiin eri aikoina. Vaikutuksen huippu ilmeni 24 tuntia antamisen jälkeen, ED^-q ollessa 0,04 mg/kg, 48 tunnin jälkeen saatiin ED^q = 0,2 mg/kg, 72 tunnin jälkeen ED,-q =0,9 mg/kg, iAv " 7 60008 sekä 96 tunnin jälkeen ED^-g - 2,3 mg/kg. Näin ollen Lu 13-013 :n vaikutus on kohtalaisen heikko 4 vuorokautta suun kautta antamisen j älkeen,

Kun Lu 13-013:n palmitiinihappoesteriä injisoitiin (2-5 mg/kg ihon alle) havaittiin useita päiviä kestävä korostunut rauhoittuminen, eikä amfetamiinin vastaista vaikutusta arvosteltu.

Kun Lu 13-063:sta injisoitiin (5 mg/kg ihon alle) rauhoittumista havaittiin tuskin lainkaan, mutta suoja amfetamiini-indusoitua stereotyyppisyyttä vastaan kesti 21 vuorokautta.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää.

Esimerkki 1 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(4-(2-hydroksietyyli)-1-piperidyyli)propylideeni)-tiaksanteenin b<-isomeerin beheenihappo-esteri ja sen hydrokloridi 100 g 2-trifluorimetyyli-6-fluoritioksanten-9-onia lisättiin Grignard-liuokseen, joka oli valmistettu liuottamalla 80 g allyyli-bromidia ja 95 g magnesiumlastuja 500 ml:aan eetteriä. Seosta palau-tustislattiin 15 min ajan, ja jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadettiin ammoniumkloridiliuokseen, Eetterifaasi erotettiin, ja sitä uutettiin kolmasti, joka kerralla 300 ml :11a vettä, jonka jälkeen esteri haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan bentseeniä ja tämän jälkeen lisättiin seos, jossa oli 35 ml etikka-happoanhydridiä, 2 ml asetyylikloridia sekä yksi tippa konsentroitua rikkihappoa. Seosta lämmitettiin höyrykylvyssä noin 65°C:n lämpötilassa kunnes dehydraatio oli käynnistynyt, ja tämän jälkeen vielä 15 min ajan. Tämän jälkeen seos kaadettiin jäämurskaan, tehtiin alkaaliseksi natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin 500 ml :11a eetteriä, Eetterifaasi pestiin kolmasti, joka kerralla 100 ml :11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, Jäännökseksi jäi keltainen öljy, joka muodostui hieman epäpuhtaasta 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(2-propenylideeni)-tioksanteenista. Saanto 105 g, 150 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(2-propenylideeni)-tiaksanteenia ja 300 g 4-(2-hydroksietyyli)-piperidiiniä lämmitettiin 90°C:n lämpötilassa 17 tuntia. Seos kaadettiin 2 litraan vettä, joka seos tämän jälkeen uutettiin 2 litralla eetteriä, Eetterifaasi separoitiin, pestiin kolmasti joka kerta 500 ml :11a vettä, kuivattiin UV' ·' 60008 8 vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Oksa-laatti seostettiin ja kiteytettiin uudestaan asetonista. Saanto 118 g 2-trifluorimetyyli-6-f luori-9-( 3-(4-(2-hydroksietyyli )-1 -piperidyyli)-propylideeni)tiaksanteenioksalaattia isomeeriseoksen muodossa, jonka seoksen sulamispiste on 1H2-144°C.

Farmakologisesti tehoton y$-isomeeri eristettiin oksalaatti-suolansa muodossa toistokiteyttämällä 5 kertaa 2-propanoli : metanoli 1:1-seoksella, ja isomeerin sulamispiste on 150-153°C,

Farmakologisesti tehokas °<-isomeeri eristettiin kiehuttamalla oksalaattiseos asetonissa. Haihduttamalla asetoniliuos tyhjössä saatiin seos, joka sisälsi 80 % tehokasta isomeeriä, Emäs saostet-tiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin 200 ml :11a eetteriä, jota pestiin kolmasti 50 ml:n vesiannoksilla, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin asetoniin ja saostettiin kuivalla kloorivedyn eetteri-liuoksella. Tehokkaan c<-isomeerin hydrokloridi saatiin kiteisenä aineena, jonka sulamispiste oli 166-168°C. Tehoton isomeeri voidaan osaksi konvergoida tehokkaaksi isomeeriksi keittämällä sitä voimakasta alkalista ainetta, kuten natriumetylaattia, sisältävässä liuoksessa sekä eristämällä tehokas isomeeri yllä selostetulla tavalla.

Tehokkaan <7<-isomeerin emäs eristettiin tavanomaisin menetelmin, ja sen sulamispiste oli 128-129°C.

25 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(4-(2-hydroksietyyli)-1-piperidyyli)-propylideeni)-tiaksanteenin c<-isomeeria liuotettiin 100 ml:aan kuivaa asetonia, jonka jälkeen lisättiin 25 g beheeni-happokloridia ja seosta palautustislattiin tunnin ajan ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatista, jonka tuloksena oli 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(4-(2-hydroksietyyli )-1-piperidyyli)propylideeni)-tiaksanteenin o(-isomeerin beheenihappoesterin hydrokloridi. Vastaava vapaa emäs vapautettiin lisäämällä ammoniakin vesiliuosta, jota seurasi uuttaminen eetterillä, eetterifaasin peseminen vedellä, kuivaaminen sekä haihduttaminen tyhjössä. Muodostunut öljy kiteytyy pentaanista. Saanto: 32 g valkoisia kiteitä, jotka sulavat 59-61°C:n lämpötilassa.

Esimerkki 2 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(4-(2-hydroksietyyli)-piperatsiini-1 -yyli)propylideeni)-tiaksanteenin «/.-isomeerin beheeni-happoesteri

V

60008 9

Esimerkin 1 mukainen menetelmä toistettiin käyttämällä 2-tr if luorimetyyli-6-f luori-9- (3- (4- (2-hydroksietyyli )-1 -piperats in-yyli )propylideeni )tiaksanteenin e*.-isomeeria 2-trifluorime tyyli-n-fluori-9-(3-(4-( 2-hydroksietyyli )-1 -piperidyyl i )propylideeni )-tiaksanteenin ck-isomeerin sijasta, jolloin saatiin 2-trifluori-metyyli-6-fluori-9-(3-(4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsinyy1i)-propylideeni)-tiaksanteenin c<-isomeerin beheenihappoesteriä , jonka sulamispiste on 34-36°C.

'· Ά'

Claims (2)

1. 60008 1 o Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävän kaavan F3 O V=\ /~\ S £ = CH-CH2-CH2-N X-CH2-CH2-O-C-(CH2)20-CH3 0 w ‘ F mukaisen 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-/3-(4-(2-hydroksietyyli)-1-piperidyyli(tai piperatsinyyli))propylideeni7tiaksanteenin o(-iso-meerin beheenihappoesterin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on N tai CH, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan /CF3 ö /\ / \ s C = CH-CH,-CH,-N X-CH,-CH»0H yj w 2
2. 2 F mukaisen yhdisteen (Λ-isomeeri, jossa kaavassa X merkitsee samaa kuin edellä reagoimaan beheenihapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, jonka jälkeen saatu yhdiste eristetään vapaan emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana,