PL98033B1 - Sposob wytwarzania nowych estrow kwasu behenowego - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych estrow kwasu behenowego Download PDF

Info

Publication number
PL98033B1
PL98033B1 PL1976191771A PL19177176A PL98033B1 PL 98033 B1 PL98033 B1 PL 98033B1 PL 1976191771 A PL1976191771 A PL 1976191771A PL 19177176 A PL19177176 A PL 19177176A PL 98033 B1 PL98033 B1 PL 98033B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
isomer
behenic acid
alpha
isomers
Prior art date
Application number
PL1976191771A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Kefalas A/S Te Kopenhagen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/604,462 external-priority patent/US4042695A/en
Application filed by Kefalas A/S Te Kopenhagen filed Critical Kefalas A/S Te Kopenhagen
Publication of PL98033B1 publication Critical patent/PL98033B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12Thioxanthenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów kwasu behenowego o wzorze 1, w którym X oznacza atom azotu lub grupe CH oraz ich nietoksycznych soli addycyjnych. No¬ we zwiazki sa pochodnymi tiaksantenu. Zwiazki te sa stosowane do wytwarzania srodków tera¬ peutycznych o przedluzonym dzialaniu.W ubieglych latach sugerowano dzialanie neuro- leptyczne estrów tiaksantenu i stwierdzono ich u- zytecznosc do wytwarzania preparatów o przedlu¬ zonym dzialaniu odpowiednich do podawania po¬ zajelitowego. Estry te, które sa najbardziej uzy¬ teczne, stanowia estry kwasu kaprynowego i pal¬ mitynowego alfa-flupentiksolu, najczesciej poda¬ wane w postaci sterylnylch roztworów w olejach roslinnych, wstrzykiwanych domiesniowo. Efekt neuroleptyczmy tych roztworów moze wynosic naj¬ wyzej 18 dni. Ponadto znane sa estry alifatycz¬ nych kwasów karboiksylowych tiaksantenu o bar¬ dzo silnym dzialaniu neuroleptycznym zawierajace atom fluoru w polozeniu 6,, które obejmuja estry alifatycznych kwasów karboiksylowych zawieraja¬ cych do i obejmujacych 17 atomów wegla, zwlasz¬ cza estry kwasu kaprynowego i palmitynowego.Podczas prac nad estrami i badan farmakolo¬ gicznych stwierdzono, ze estry kwasu kaprynowe¬ go i palmitynowego bardzo silnych neuroleptycznie alfanizomerów 2-ftTÓjfliuorometylo-6-fluoro-9-{3-[4- -(2-hydrok;syetylo)-lnpiperydylo]iprO!pylideno}-tiak- santenu oraz 2-trójfluorometylo-i6jfluoro-9-{3-[4-(2- -hydroksyetylo)-lHpiperazynylo]propylide,no}-tiak¬ santenu w zwyklych dawkach w postaci oleistych roztworów do wstrzykiwania miaja tendencje do dawania wysokich stezen na poczatku powodujac uspokojenie w pierwszym tygodniu.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze estry kwasu be¬ henowego o wzorze 1 nie tylko maja bardziej przedluzony skutek lecz takze nie powoduja uspo¬ kojenia u badanych zwierzat przy podawaniu w postaci oleistych roztworów najbardziej czynnego alfa-izomeru.Wiadomo, ze tiaksanteny zawierajace podwójne wiazanie miedzy atomem wegla w polozeniu 9, a lancuchem bocznym i niesymetrycznie podsta¬ wione w pierscieniach fenylowych wystepuja w postaci izomerów geometrycznych typu cis-trans.Indywidualne izomery wykazuja zadany farmako¬ logicznie skutek dzialania w róznym stopniu. Dla tych wlasciwosci, izomery majace bardziej prze¬ dluzone dzialanie neuroleptyozne i sa okreslane jako alfa-izomery. Zgodnie z wynalazkiem alfa- -izomery estrów kwasu behenowego o wzorze 1 sa preferowane pod wzgledem aktywnosci i zakre¬ su bezpieczenstwa.Sposób wytwarzania nowych estrów o wzorze 1, wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyzej poda¬ ne znaczenie, w postaci pojedynczego izomeru lub mieszaniny izomerów poddaje sie reakcji z reak¬ tywna pochodna kwasu behenowego, taka jak ha- 98 0333 logenek lub bezwodnik, przy czym wytworzony w tejl reakcji zwiazek o wzorze 1 wydziela sie w postaci wolnej zasady lub nie toksycznej kwasnej soli addycyjnej i ewentualnie zwiazek o wzorze 1 w postaci mieszaniny izomerów rozdziela sie przez krystalizacje frakcyjna.Podczas wytwarzania indywidualnych izomerów zwiazku o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku korzystnie rozdziela sie izomery zwiazku o wzo¬ rze 2 przed- procesem estryfikacji poniewaz jest bardziej trudne wydzielenie izomerów po estryfi¬ kacji.Proces estryfikacji w sposobie wedlug wynalazku korzystnie przeprowadza sie w obecnosci obojet¬ nego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak keton, zwlaszcza aceton lub innego, takiego jak eter dwuetylowy.Jako reaktywne pochodne kwasu behenowego stosuje sie korzystnie halogenek kwasowy, zwlasz¬ cza chlorek lub bezwodnik kwasowy. Jako nie toksyczne, kwasne sole addycyjne zwiazku o wzo¬ rze 1 wytwarza sie ^ole z farmakologicznie do¬ puszczalnymi kwasami, takimi jak kwasy mine¬ ralne, na przyklad kwas chlorowodorowy, bromo- wodorowy, fosforowy, siarkowy itp. oraz kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, winowy, ma¬ leinowy, cytrynowy, metanosulfonowy itp.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Ester kwasu behenowego alfa- -izomeru 2-trójfluo:rometylo-6-fluoro-9-{3-[4-(2-hy- droksyetylo)-lHpiiperydylo]propylideno}-tiaksante- nu i jego chlorowodorek.Do roztworu Grignarda otrzymanego z 80 g bromku allilu i 95 g skrawków magnezu w 500 ml eteru dodaje sie 100 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro- tioksantenu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut, a nastepnie, chlodzac, mieszanine reakcyjna wlewa sie do roztworu chlorku amonu. Faze eterowa oddziela sie, eks¬ trahuje trzykrotnie eterem, dodaje 300 ml wody i odpardwuje pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 300 ml benzenu i dodaje mieszanine 35 ml bezwodnika octowego, 2 ml chlorku acetylu i jedna krople stezonego kwasu siarkowego. Mieszanine ogrzewa sie na lazni pa¬ rowej w temperaturze 65°C az do zapoczatkowa¬ nia dehydratacji, a nastepnie jeszcze w ciagu 15 minut, po czym mieszanine wlewa sie do rozdrob¬ nionego lodu, alkalizuje roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje 500 ml. eteru. Faze eterowa przemywa sie trzykrotnie kazdorazowo 100 ml wo¬ dy, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc o konsystencja oluje barwy zóltej stanowi zanieczyszczony 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(2- -prbpenylideno)-tioksanten. Wydajnosc wynosi 105 g.W ciagu 17 godzin w temperaturze 90°C ogrzewa sie 150 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(2-propyli- deno)^tiaksantenu i 300 g 4-(2-hydroksyetylo)-pi- perydyny. Mieszanine wlewa sie do 2 1 wody, któ¬ ra nastepnie ekstrahuje sie 2 1 eteru. Faze ete¬ rowa, oddziela sie, przemywa trzykrotnie kazdora¬ zowo 500 ml wody, suszy nad bezwodnym siar- 98033 4 czanem magnezu i odparowuje pod obnizonym ci¬ snieniem. Wytraca sie szczawian i rekrystaliwuje z acetonu. Otrzymuje sie 118 g szczawianu 2-trój- fluorometylo-6-fluoro-9-{3-[4-(2-hydroksyetylo)-l- 3 -piperydylo]propylideno}-tiaksantenu w postaci mieszaniny izomerów o temperaturze topnienia 142—144°C.Farmakologicznie czynny beta-izomer wydziela sie w postaci szczawianu przez pieciokrotna rekry- stalizacje z mieszaniny propanol-2 : metanol (1 :1).Ma on temperature topnienia 150—153°C.Farmakologicznie czynny alfa-izomer wydziela , sie przez utrzymywanie mieszaniny szczawianu z acetonem w stanie wrzenia. Po odparowaniu roz- tworu acetonu pod obnizonym cisnieniem miesza¬ nina zawiera okolo 80% czynnego izomeru. Zasade wytraca sie rozcienczonym roztworem wodorotlen¬ ku sodu, ekstrahuje 200 ml eteru, przemywa trzy¬ krotnie kazdorazowo 50 ml wody, suszy nad bez- wodnym siarczanem magnezu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i wytraca w eterze bezwodny chloro¬ wodorek. Chlorowodorek czynnego alfa-izomeru otrzymuje sie w postaci substancji krystalicznej barwy bialej o temperaturze topnienia 166—168°C.Nieczynny izomer moze byc przeprowadzony cze¬ sciowo w aktywny izomer przez utrzymywanie roztworu zawierajacego silnie alkaliczna substan¬ cje, taka jak etylen sodu w stanie wrzenia i wy- osobienie czynnego izomeru sposobem opisanym powyzej.Zasada czynnego alfa-izomeru wydzielona zna¬ nym sposobem ma temperature topnienia 128— 129°C.W 100 ml bezwodnego acetonu rozpuszcza sie g alfa-izomeru 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9- -{3-[4-(2-hydroiksyetylo)-l-piperydylo]propylide- noj^tiaksantenu nastepnie dodaje sie 25 g chlor- 40 ku kwasu behenowego i mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rekrystalizuje sie z octanu etylu i w rezul¬ tacie krystalizuje chlorowodorek estru alfa-izome- 45 ru 2^trójfluorometylo-6-fluoro-9-{3-[4-(2-hydroksy- etylo)-l^piperydylo]propylideno} -tiaksantenu kwa¬ su behenowego. Odpowiadajaca wolna zasade otrzymuje sie przez dodanie wodnego roztworu a- moiniaku, ekstrahowanie eterem, przemywanie fa- 50 zy eterowej woda, suszenie i odparowanie pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana substancje ole¬ ista krystalizuje sie z pentanu, uzyskujac 32 g krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 59—61°C. 55 Przyklad II. Ester alfa-izomeru 2-trójfluoro- metylo-6-fluoro-9-{3^[4H(2-hydroksyetylo)pijperazy- nylo-l]propylideno}^tiaksantenu kwasu behenowe¬ go.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego 60 w przykladzie I i stosujac alfa-izomer 2-trójfluo- ro1mietylo-6-fluoro-9-{3-[4-(2-hydro!ksyetylo)pipera- zynylo-l]propylideno}-tiaksanten zamiast alfa-izo¬ meru 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-{3-[4-(2-hyro- ksyetylo)-1Hpiperydylojpropylideno}^tiaksantenu o- «5 trzyrnuje sie ester alfanizomeru 2-trójfluoromety-98033 6 lo-6-fluoro-9-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo- l]propylideno}-tiaksantenu kwasu behenowego.Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie jako skladnik czynny srodków farmaceutycznych o przedluzo¬ nym dzialaniu. Korzystnie stosuje sie nowe zwiaz¬ ki w postaci alfa-izomeru lub jego nie toksycz¬ nych soli addycyjnych z kwasami razem z farma¬ kologicznymi nosnikami lub zarobkami. Srodki te moga byc podawane zarówno zwierzetom jak i ludziom doustnie, pozajelitowo i doodbytniczo i moga byc stosowane w postaci np. sterylnych roz¬ tworów lub zawiesin do wstrzykiwania, tabletek, czopków, kapsulek lub syropów. Wyniki podawa¬ nia ludziom srodków zawierajacych nowe zwiazki sa bardzo zadawalajace.Jednakze,, korzystnie stosuje sie srodki w po¬ staci sterylnych roztworów lub zawiesin odpowied¬ nich do wstrzykiwania, a zwlaszcza roztworów do wstrzykiwania otrzymanych z nie toksycznych, odpowiednich do wstrzykiwania tluszczów- lub o- lejów, np. lekkich olejów roslinnych, oleju seza¬ mowego, oleju oliwkowego, oleju arachidowego lub oleinianu etylu i moga dodatkowo zawierac sub¬ stancje zelatynizujace, np. stearynian glinu, dla opózniania absorbowania przez organizm. Te roz¬ twory oleiste maja bardzo przedluzone dzialanie przy podawaniu domiesniowym i odpowiednie dzialanie neuroleptyczne wytwarza sie w ciagu 3— 6 tygodni przez pojedyncze wstrzykniecie domies¬ niowo okolo 25—40 mg zwiazku o wzorze 1, roz¬ puszczonego w lekkim oleju roslinnym.Korzystnie w srodkach farmakologicznych sto¬ suje sie ester alfa-izomeru 2-trójfluorometylo-6- -fluoro-9-{3H[4-(2-hydroksyetylo)-l^piperydylo]pro- pylideno}-tiaksantenu kwasu behenowego (Lu 13- -013) w skrócie oznaczonego Lu 13-063.Ponizsze receptury ilustruja roztwory oleiste od¬ powiednie do wstrzykiwania, zawierajace nowy zwiazek: 1. Lu 13-063 — 16 g Sterylny, lekki olej roslinny — do 1000 ml 2. Lu 13-063 — 32 g Sterylny olej sezamowy — do 1000 ml 3. Lu 13-063 — 400 g Stearynian glinu — 20 g Sterylny, lekki olej roslinny — do 1000 ml. 4. Lu 13-063 — 16 g Sterylny olej oliwkowy — do 1000 ml Roztworami tymi napelnia sie, na^ przyklad am¬ pulki, zawierajace kazda 1 ml. , Skladnik czynny moze byc równiez podawany w postaci zawiesiny subtelnie rozdrobnionego skladnika czynnego lub jego soli w sterylnym roz¬ tworze soli fizjologicznej.Mozna stosowac równiez inne leki pomocnicze z tym, ze nie sa one antagonistyczne w stosunku do skladnika czynnego oraz dodatkowe srodki i postacie dawek odpowiednie do stosowania w ne- uroleptyce. Takze mozna stosowac polaczenia zwiazku o wzorze 1 jak równiez jego farmakolo¬ gicznie, dopuszczalnych, nie toksycznych soli ad¬ dycyjnych z kwasami wraz z innymi skladnikami czynnymi zwlaszcza neuroleptykami, tymoleptyka¬ mi itp.Podczas badania estrów kwasu behenowego o wzorze 1 potwierdzono zalety stosowania przez te¬ sty, które potwierdzaja silne dzialanie neurolep¬ tyczne antagonistyczne apomorfiny indukujacej wymiotowanie u psów. Test ten przedstawil P. A.J. Janssen, C. J. E. Niemegeers i K. H. L. Schel- lehaus w artykule „Czy mozliwe jest oznaczenie klinicznych skutków dzialania leków neurolep- - tycznych (wiekszosc leków odprezajacych) na zwierzetach?", czesc II, Arzneimittel Forschung, io 15, 11&6 — 1206, 1965 W celu okreslenia wartosci estrów zwiazku o wzorze 1 stosowano zmodyfiko¬ wany test opisany przez M. Nymarka i wspólpra¬ cowników w Acta Pharmacol. et toxicol. 1973, 33, 363—376 i przedstawiony w skrócie ponizej.Apomorficzny antagonizm u psów.Stosowano dorosle psy czystej rasy Beagle pici obojga. Dawke progowa chlorowodorku apomorfi¬ ny indukujaca wymioty u psów okreslano dozyl¬ nie na 07025 mg/kg. Po wstrzyknieciu tej dawki nastepowaly wymioty w ciagu 5 minut. Stosowano cztery psy dla kazdej dawki leku, który wstrzyki¬ wano w tyl szyj i. W róznym czasie po podaniu le¬ ku psy byly wypisywane z apomorficznego spisu przy stosowaniu dozylnym dawki 0,025—0,400 mg/ /kg. W ten sposób, jezeli na przyklad pies wymio¬ towal po dawce 0,1 mg/kg nastepny pies otrzy¬ mywal dawke 0,05 mg/kg lub 0,2 mg/kg jezeli pierwszy pies nie wymiotowal i tak dalej. W ten . sposób okreslano poziom apomorfiny, przy której psy byly chronione w danym czasie. Psy byly karmione pól godziny przed badaniem w celu u- latwienia wymiotów.Estry takie jak estry kwasu enantowego i ka- prynowego o silnym dzialaniu neuroleptycznym jak uprzednio sugerowano i estry alfa-flutentikso- lu kwasu kaprynowego jak stwierdzono w po¬ przednich latach w postaci oleistych roztworów do wstrzykiwania wykazywaly objawy ustepujace.Obecnie stwierdzono, ze Lu 13-063 wydaje sie byc 40 bardziej korzystny niz odpowiadajacy ester kwasu , palmitynowego przez powodowanie mniejszego u- spokojenia w pierwszym tygodniu przy wstrzyki¬ waniu 1 mg/kg podskórnie obliczonej jako Lu 13-063 tych estrów u psów. 45 W tym przypadku Lu 13-063 (1,6 mg/kg podskór¬ nie estru ~1 mg/kg Lu 13-013) daje on maksymal¬ na ochrone (ltS X daiwka progowa apomorfiny) rejestrowana podczas 15 dni i rejestrowana do 21 dni po wstrzyknieciu silna ochrone (^ 12 X daw- 50 ka progowa). Dzialanie ustepowalo po 26 dniach.W zadnym czasie nie obserwowano u badanych zwierzat uspokojenia.W porównaniu do estru alfa-flupentiksolu kwa¬ su kaprynowego (2 mg/kg podskórnie) uzyskano 55 tylko porównywalny niski stopien chronienia (3 X dawka progowa) i dzialanie ustepowalo po 11 dniach po wstrzyknieciu.W innym dobrze porównywalnym tescie stoso¬ wanym do okreslania wartosci leków neurolep- 60 tycznych i opisanym przez P. A. J. Janssona, C.J. E. Niemegeersa, K. H. L. Schellehausa i F. M.Lenaertsa w artykule „Czy mozna przewidziec skutek kliniczny dzialania leków neuroleptycznych (wiekszosci odprezajacych) u zwierzat?", czesc IV, 65 Arzneimittel-Forschung, 17, 841—854, 1957, bada-l 98033 hó antagomistyczny skutek dzialania neurolepty¬ ków przeciw indukowanemu amphetamina, stereo¬ typowemu zachowaniu sie szczurów. Test ten zmo¬ dyfikowano i opisano ponizej.Szczury (230—270 g) otrzymywaly podczas ba- 5 dania podskórnie lub doustnie dawke leku i na¬ stepnie natychmiast wstrzykiwano im dozylnie 13,6 mg/kg siarczanu amphetaminy (10 mg/kg am- phetaminy). Nastepnie zwierzeta umieszczano w pojedynczych klatkach. Po 55 i 65 minutach *obser- io wowano u szczurów stereotypowe odruchy glowy i konczyn przednich. Brak stereotypu interpreto¬ wano jako skutek dzialania leku. bkreslanp war¬ tosc ED5o zapobiegajaca stereotypom. Wszystkie zwiazki badano w co najmniej trzech poziomach 15 dawek, stosujac 10 szczurów dla jednej dawki, przy czym obserwator przestrzegal jednolitych wa¬ runków az do zakonczenia eksperymentu. Nastep¬ nie podawano doustnie Lu 13-013 i okreslano w rcznych odstepach czasu antagonistyczne dzialanie 20 amphetamininy. Szczyt dzialania nastepowal 24 godziny po padaniu, przy czym wartosc ED50 wy¬ nosila 0,04 mg/kg, po 48 godzinach ED50 = 0,2 mg/ /kg, po 72. godzinach ED50"'= 0,9 mg/kg, a po 96 godzinach ED50 = 2,3 mg/kg. Otrzymany w ten 25 sposób skutek dzialania Lu 13-013 raczej byl sla¬ by jezeli wyniki okreslano po 4 dniach po poda¬ niu doustnym.Jezeli wstrzykiwano ester kwasu palmitynowego (podskórnie 2—5 mg/kg) otrzymano uspokojenie 30 trwajace szereg dni i antagonizmu amphetaminy nie okreslono.Jezeli wstrzykiwano Lu 13-063 (podskórnie 5 mg/ /kg) obserwowano zle uspokojenie lecz zapobiega¬ nie stereotypom indukowanym amphetamina trwa- 35 lo 21 dni. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe li. iSiposób wytwarzania nowych estrów kwasu behenowego o wzorze 1, w którym X oznacza atom azotu lub grupe CH oraz ich izomerów i soli 40 addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, w po¬ staci pojedynczego izomeru lub mieszaniny izome¬ rów poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu behenowego,, po czym otrzymany w tej re¬ akcji zwiazek o wzorze 1 wydziela sie w postaci wolnej zasady luib nie toksycznej soli addycyjnej z kwasem i ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów zwiazku o wzorze 1 rozdziela sie na po¬ jedyncze izomery.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu behenowego sto¬ suje ,sie chlorek kwasowy. 3. (Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2 w postaci alfa-izomeru. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze alfa-izomer 2-trpjfluorometylo-6-iluoro-9- {3-[4-(2- -hydroiksyetylo)-lipiperydylo]iproipylideno}-tiaksan- ten poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu behe¬ nowego, po czym wytworzony ester wyosabnia sie w postaci wolnej zasady lub nie-toksycznej soli addycyjnej. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze alfa-izomer 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-{3-[4-(2- -hydroiksyetylo)piperazynylo-il]propylideno.}-tiak- santen poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu be¬ henowego, po czym wytworzony ester wyosabnia sie w postaci wolnej zasady lub nie-toksycznej so¬ li addycyjnej. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze alfa-izomer 2-trójfluorofenylo-6-iluoro-9-{3-[4-i(2- -hyidroiksyetylo)-lHpijperydylo]propylideno}^tiaksan- tenu poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu be- ..henowego ,po czym wytworzony ester wyosabnia sie w postaci wolnej zasady. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze alfa-izomer 2-trójfluorometylo-6nfluoro-9-{3-[4-(2- -hydroksyetylo)-piperazynyloHl]propylideno}-tiak^ santen poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu be¬ henowego, po czym wytworzony ester wyosabnia sie w postaci wolnej zasady.98033 .CR Sio 9C=CH-CH -CH -Nx 5 8\ ^6 l// X'CH2vCH2OC-(CH2)2QCH3 O Wzór 1 CR, S C = CH • CH • CH • N^^X • CH • CH OH Wzó r 2 PL
PL1976191771A 1975-08-13 1976-08-12 Sposob wytwarzania nowych estrow kwasu behenowego PL98033B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/604,462 US4042695A (en) 1972-12-08 1975-08-13 Thiaxanthene derivatives, compositions thereof and methods of treating therewith

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL98033B1 true PL98033B1 (pl) 1978-04-29

Family

ID=24419699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976191771A PL98033B1 (pl) 1975-08-13 1976-08-12 Sposob wytwarzania nowych estrow kwasu behenowego

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS5239682A (pl)
AT (1) AT345826B (pl)
AU (1) AU500540B2 (pl)
BE (1) BE845057A (pl)
CH (1) CH621786A5 (pl)
DE (1) DE2631389A1 (pl)
DK (1) DK363476A (pl)
ES (1) ES450128A1 (pl)
FI (1) FI60008C (pl)
FR (1) FR2320740A1 (pl)
GB (1) GB1498394A (pl)
HU (1) HU171915B (pl)
IE (1) IE43413B1 (pl)
NL (1) NL7608822A (pl)
NO (1) NO762748L (pl)
PL (1) PL98033B1 (pl)
SE (1) SE7607300L (pl)
ZA (1) ZA764544B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5474109A (en) * 1977-11-25 1979-06-14 Jiyushi Insatsushiya Yuugen Method and device for screen printing
JPS5481904A (en) * 1977-12-09 1979-06-29 Horii & Co Ltd Method of printing with perforated plate
JPS5559990A (en) * 1978-10-30 1980-05-06 Horii Toushiyadou Kk Mimeographing method
US4368190A (en) 1980-04-17 1983-01-11 Merck & Co., Inc. Immunologically active dipeptidyl 4-O-,6-O-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose derivatives and methods for their preparation
JPS57191005A (en) * 1981-05-22 1982-11-24 Sumikichi Inoue Manufacture of ceramic
GB8628903D0 (en) * 1986-12-03 1987-01-07 Lunbeck A S H Neuroleptic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IE43413B1 (en) 1981-02-25
NL7608822A (nl) 1977-02-15
FR2320740A1 (fr) 1977-03-11
CH621786A5 (en) 1981-02-27
JPS5239682A (en) 1977-03-28
AU1651576A (en) 1978-02-09
FI60008C (fi) 1981-11-10
GB1498394A (en) 1978-01-18
ZA764544B (en) 1977-07-27
FI762172A (pl) 1977-02-14
IE43413L (en) 1977-02-13
SE7607300L (sv) 1977-02-14
BE845057A (fr) 1977-02-10
DE2631389A1 (de) 1977-02-24
AT345826B (de) 1978-10-10
DK363476A (da) 1977-02-14
FI60008B (fi) 1981-07-31
NO762748L (pl) 1977-02-15
HU171915B (hu) 1978-04-28
ATA519676A (de) 1978-02-15
FR2320740B1 (pl) 1981-03-27
ES450128A1 (es) 1977-12-01
AU500540B2 (en) 1979-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD219769A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,3-dioxan-5-yl-alkansaeure-derivaten
CH648553A5 (de) Neue 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben.
DD202715A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten derivaten des pyridazin
GB1569249A (en) 2-(2,2-diarylalkyl)1-azabicyclo(2.2.2)octane and compounds
US4533666A (en) 6-Phenyl-2,3-bis-(4-methoxyphenyl)-pyridine derivatives having anti-inflammatory activity
PL98033B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych estrow kwasu behenowego
CH625790A5 (pl)
DD299427A5 (de) Neue 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)dekan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US3379729A (en) Piperazinyldibenzothiepins
US4153694A (en) Behenic acid esters, compositions thereof and a method of preparation thereof
FI75162B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bensotiopyranopyridinoner samt deras salter.
Remy et al. Synthesis and stereospecific antipsychotic activity of (-)-1-cyclopropylmethyl-4-(3-trifluoromethylthio-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene) piperidine
US3974285A (en) 10,11-Furo-derivatives of cyproheptadine
US3743735A (en) Pharmaceutical compositions containing tropanol esters of alpha-phenyl-alpha-cyclopentyl-acetic acid and methods of use
US4139632A (en) Psychotropic 2-trifluoromethyl-10-[3-(3-hydroxy-pyrrolidino)-propyl]-phenothiazine compounds
US4038395A (en) Compositions of and method of treating with the alpha-isomer of 2-chloro-9-[3'-(N'-2-hydroxyethylpiperazino-N)-propylidene]-thiaxanthene, carboxylic acid esters thereof and acid addition salts of these compounds
US3055888A (en) 2-alkylmercapto-9-[2'-(n-alkylpiperidyl-2" and pyrrolidyl-2")-ethylidene-1']-thiaxanthenes
US4044143A (en) 10,11-Bis-(hydroxyalkyl) derivatives of cyproheptadine
US4172201A (en) Alpha-2,5,9-trimethyl-benzo(b)thiene(2,3-f)morphan and precursor thereof
US3766174A (en) N-substituted piperidine compounds
DE1568929A1 (de) Aminosubstituierte Indane und Tetraline sowie Verfahren zu deren Herstellung
US3737544A (en) Compositions and methods utilizing 2,5-dimethyl-1,3,4,9b-tetrahydo-2h-indeno (1,2-c)pyridine
CH625789A5 (pl)
US4514395A (en) Phenothiazine derivatives and anti-psychotic drugs containing the same
DE1443983C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylidenverbindungen des Dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu -cycloheptene bzw. des Thioxanthens aus den zugehörigen 5- bzw. 9-Ketoverbindungen