FI75162B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bensotiopyranopyridinoner samt deras salter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bensotiopyranopyridinoner samt deras salter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75162B FI75162B FI832560A FI832560A FI75162B FI 75162 B FI75162 B FI 75162B FI 832560 A FI832560 A FI 832560A FI 832560 A FI832560 A FI 832560A FI 75162 B FI75162 B FI 75162B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- compound
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Common Detailed Techniques For Electron Tubes Or Discharge Tubes (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 75162
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten bentso-tiopyranopyridinonien sekä niiden suolojen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, tera-5 peuttisesti käyttökelpoisten bentsotiopyranopyridinonien valmistamiseksi, joiden kaava on (I)
0 R
10 'III (n
D
jossa A, B, C ja D, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, 15 tarkoittavat vetyatomia, 1-3 hiiliatomia sisältävää, suo-raketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, 1-3 hiili-atomia sisältävää, suoraketjuista tai haarautunutta alkoksi-ryhmää, nitroryhmää, asetamidoryhmää tai halogeeniatomia tai toinen ryhmistä A ja B sekä C ja D muodostavat yhdes-20 sä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, bentseenirenkaan, ja toinen tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R on vetyatomi tai ryhmä R', jossa R' tarkoittaa 1-9 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää tai 2-9 hiiliatomia sisältävää suoraketjuis-25 ta tai haarautunutta alkenyyliryhmää, joka voi olla substi-tuoitu hydroksiryhmällä, 3-9 hiiliatomia sisältävää syklo-alkyyliryhmää, fenyyliryhmää, 7-9 hiiliatomia sisältävää aralkyyliryhmää tai ryhmää -(CH2)n~Z, jossa n on kokonaisluku 1-4, ja Z on 3-9 hiiliatomia sisältävä sykloalkyy-30 li- tai sykloalkenyyliryhmä, dioksanyyliryhmä, 2-oksobents-imidatsolyyliryhmä, bentsoyyliryhmä, joka voi olla subs-tituoitu halogeeniatomilla, 2-7 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyliryhmä, syanoryhmä tai karbamoyyliryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmis-35 tamiseksi.
EP-patentissa 35 924 ja GB-patentissa 1 252 131 on kuvattu bentsotiopyrano/"2,3-o7pyridiini johdannaisia, jotka 75162 kuitenkin eroavat huomattavasti esillä olevista uusista yhdisteistä.
Kaavassa I ja jäljempänä termi 1-9 hiiliatomia käsittävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä tarkoit-5 taa esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, tert-butyyli-, pentyyli-, isopentyy-li-, heksyyli-, heptyyli- tai nonyyliryhmää; termi 2-9 hiiliatomia käsittävä alkenyyliryhmä tarkoittaa esimerkiksi vinyyli- tai allyyliryhmää; termi 3-9 hiiliatomia kä-10 sittävä sykloalkyyli- tai sykloalkenyyliryhmä tarkoittaa esimerkiksi syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-, sykloheptyyli-, syklobutenyyli-, syklo-pentenyyli- tai sykloheksenyyliryhmää; termi 7-9 hiiliatomia käsittävä aralkyyliryhraä tarkoittaa esimerkiksi 15 bentsyyli-, fenetyyli- tai fenyylipropyyliryhmää; edellä määritelty termi ryhmä -(CI^) ~Z, jossa Z esittää bentso-yyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu halogeeni-atomilla, tarkoittaa esimerkiksi fenyyli-4-oksobutyyli-, fenyyli-3-oksopropyyli-, fenyyli-2-oksoetyyli- tai p-fluori-20 fenyyli-4-oksobutyyliryhmää; termi 2-7 hiiliatomia käsittävä alkoksikarbonyyliryhmä tarkoittaa esimerkiksi metoksi-karbonyyli-, etoksikarbonyyli-, propoksikarbonyyli- tai butoksikarbonyyliryhmää.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäk-25 sisiä; ne voivat siten muodostaa happoadditiosuoloja sellaisten happojen kanssa kuten esimerkiksi suoloja, jotka muodostuvat kloorivetyhapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihapon, etikkahapon, muurahaishapon, bentsoehapon, maleiinihapon, fumaarihapon, meri-30 pihkahapon, viinihapon, sitruunahapon, oksaalihapon, gly-oksyylihapon, asparagiinihapon kanssa, alkaanisulfonihap-pojen kanssa, kuten metaanisulfonihapon tai aryylisulfoni-happojen kuten bentseenisulfonihapon kanssa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatujen yhdistei-35 den joukosta voidaan mainita etenkin edellä olleen kaavan (I) mukaiset johdannaiset sekä niiden suolat, joille on tunnusomaista, että mainitussa kaavassa (I) A esittää vetyato-
II
3 75162 mia ja B esittää vetyatomia, metyyli- tai metoksiryhmää, nitro- tai asetamidoryhmää tai kloori- tai fluoriatomia tai B muodostaa A:n ja niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, bentseenirenkaan, C esittää vetyatomia 5 tai metoksiryhmää ja D esittää vetyatomia tai muodostaa C:n ja niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, bentseenirenkaan, R merkitsee samaa kuin edellä.
Viimeksi mainittujen joukosta voidaan mainita edellä olleen kaavan (I) mukaiset johdannaiset sekä niiden suo-10 lat, joille on tunnusomaista, että R esittää vetyatomia tai R' ryhmää, jossa R' esittää 1-9 hiiliatomia käsittävää suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, bentsyyli-ryhmää, sykloheksyylimetyyliryhmää tai p-fluorifenyyli-4-oksobutyyli- tai etoksikarbonyylietyyliryhmää.
15 Keksinnön kohteena olevan menetelmän mukaan saatujen yhdisteiden joukosta muistettakoon erityisesti ne, joille on tunnusomaista, että A, B, C ja D esittävät vetyatomia ja etenkin - 1,2,3,4-tetrahydro-2-n-propyyli-10H-Zl/-bentsotio-20 pyranoZ"3,2-c7pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2-n-butyyli-10H-Z"l7-bentsotio-pyrano/’B, 2-g7pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2-isopentyyli-10H-ZX7-bentso-tiopyrano/"3,2-c7pyridin-10-oni ja sen suolat, 25 - 1,2,3,4-tetrahydro-2-n-pentyyli-10H-ZT/-bentsotio- pyrano/"3,2-q.7pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-p-fluorifenyyli-4-okso-butyyli) -10H-Z’17-bentsotiopyranoZ^3,2-c7pyridin-10-oni ja sen suolat, 30 - l,2,3,4-tetrahydro-2-sykloheksyylimetyyli-£>-fluori- 10H-Zl7-bentsotiopyranoZ^3»2-c7pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2-syklobutyylimetyyli-10H-Z\7 -bentsotiopyranoZ^»2-c7pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2-syklopentyylimetyyli-10H-Zl7-35 bentsotiopyranoZ”3,2-c7pyridin-10-oni ja sen suolat ja erityisesti - 1,2,3,4-tetrahydro-2-sykloheksyylimetyyli-10H-ZT17 - 4 751 62 bentsotiopyrano/3,2-c7pyridin-10-oni ja sen suolat.
Keksinnön kohteena olevalle menetelmälle kaavan (I) mukaisten bentsotiopyranopyridinonien sekä niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että kaavan II mukainen 5 tioli
A
B - (II)
10 c" I ^SH
jossa A, B, C ja D merkitsevät samaa kuin edellä, konden-soidaan 4-piperidonin kanssa tai 4-piperidonin suolan kans-15 sa, jonka kaava on xov.
C
i i am
20 1 J
o jossa X esittää 1-8 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää ja R on määritelty edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka 25 kaava on 30 |i j (I)
c S
D
35 jossa A, B, C ja D ja R merkitsevät samaa kuin edellä, menetelmälle on myös tunnusomaista, että tarvittaessa näin saatu mainittu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään ja 5 751 62 haluttaessa tehdään siitä suola, tai sillä edellytyksellä, että on valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R esittää vetyatomia, joko jälkimmäinen saatetaan reagoimaan halogenoidun joh-5 dannaisen kanssa, jonka kaava on
Hal-R' (IV) jossa Hai esittää kloori-, bromi- tai jodiatomia ja R' mer-10 kitsee samaa kuin edellä paitsi fenyyliryhmää, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on:
A
15 νλΛ^ t ^ Tr n
ITT ' J
c s
D
20 jossa A, B, C, D ja R' merkitsevät samaa kuin edellä ja joka tarvittaessa eristetään ja haluttaessa tehdään näin saadusta mainitusta kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä suola, tai kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R esittää vetyato-25 mia, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on f o 30 B /<CH2> 2-Z'
I II N
[l||; d")
c/ S
i
D
35 6 75162 jossa A, B, C, D ja Z' merkitsevät samaa kuin edellä ja joka eristetään ja haluttaessa näin saadusta mainitusta kaavan (I") mukaisesta yhdisteestä muodostetaan suola.
Tämän keksinnön parhaissa toteuttamisolosuhteissa 5 yllä kuvatulle valmistusmenetelmälle on tunnusomaista, että: - kaavan (II) mukaisen tiolin kondensointi kaavan III mukaisen 4-piperidoniyhdisteen kanssa suoritetaan kuumentamalla useita tunteja tai useita päiviä vahvassa 10 hapossa kuten polyfosforihapossa; - kun käytetään 4-piperidoninsuolaa, on kyse hydrokloridista; - kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktio, jossa E esittää vetyatomia, kaavan IV mukaisen halogenoidun joh- 15 dannaisen kanssa suoritetaan alkanolissa kuten etanolissa, seoksen kiehumislämpötilassa pystyjäähdyttäjän alla, vahvan anioidun emäksen kuten trietyyliamiinin läsnäollessa ; - kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (V) 20 mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan alkanolissa kuten etanolissa, seoksen kiehumislämpötilassa pystyjäähdyttä-jän alla.
Tässä edellä kuvatun menetelmän mukaisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktio, jossa R esittää vety-25 atomia, kaavan IV mukaisen halogenoidun johdannaisen kanssa voidaan suorittaa kuumassa, amiinipitoisessa emäksessä kuten trietyyliamiinissa ja kaliumjodidin ja alkaa-lisen karbonaatin kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan 30 emäksisiä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuo-loja voidaan valmistaa edullisesti saattamalla epäorgaaninen tai orgaaninen happo reagoimaan tarkoissa stökiömetri-sissä suhteissa mainitun kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 35 kanssa. Suolat voidaan valmistaa eristämättä vastaavia emäksiä.
Il 75162 Tämän keksinnön kohteena olevan menetelmän mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; ne ovat erityisen huomattavia antagonistisilta ominaisuuksiltaan yhtaikaa dopamiinin ja alfa-2 5 reseptorien suhteen, mutta niillä on yleensä heikko affinitetti alfa-1 reseptoreihin ja muskariinireseptorei-hin. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on siten paitsi anti-dopamiiniergisiä myös antidepressiivisiä ja/tai antipsykoot-tisia ominaisuuksia ja niillä on minimaaliset sekundaarivai-10 kutukset autonomiseen nostoon ja minimaaliset sekundaariset ekstrapyramidaalivaikutukset.
Näitä ominaisuuksia valaistaan myöhemmin esimerkki- osassa .
Nämä ominaisuudet oikeuttavat tämän keksinnön koh-15 teenä olevien uusien bentsotiopyranopyridonien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen käytön lääkkeinä.
Keksinnön mukaisten lääkkeiden joukosta mainitaan mieluiten lääkkeet, joille on tunnusomaista, että ne ovat muodostuneet kaavan (I) mukaisista johdannaisista, jossa A 20 esittää vetyatomia ja B vetyatomia, metyyli-, metoksi- ryhmää, nitro- tai asetamidoryhmää tai kloori- tai fluori-atomia tai B muodostaa A:n ja niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, bentseenirenkaan, C esittää vetyatomia tai metoksiryhmää ja D esittää vetyatomia tai 25 muodostaa yhdessä C:n ja niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, bentseenirenkaan, R merkitsee samaa kuin edellä ja samoin mainitaan myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Näiden joukosta mainitaan etenkin lääkkeet, joille 30 on tunnusomaista, että ne ovat muodostuneet kaavan (I) mukaisista johdannaisista, jossa R esittää vetyatomia tai R'-ryhmää, jossa R' esittää 1-9 hiiliatomia käsittävää suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, bentsyyliryhmää, sykloheksyylimetyyliryhmää tai p-fluori-35 fenyyli-4-oksobutyyli- tai etoksikarbonyylietyyliryhmää, mainitaan myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
75162
Keksinnön mukaisten lääkkeiden joukosta mainitaan erityisesti ne, joille on tunnusomaista, että A, B, C ja D esittävät vetyatomia, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja etenkin yhdisteet, joiden nimet 5 ovat: - 1,2,3,4-tetrahydro-2-n-propyyli-1OH/1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1 ,2,3,4-tetrahydro-2-n-butyyli-10H-/1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat, 10 - 1,2,3,4-tetrahydro-2-isopentyyli-10H-/1/- bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2-n-pentyyli-10H-/1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2(4-p-fluorifenyyli-4-okso- 15 butyyli)-10H-/1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2-sykloheksyylimetyyli-8-fluori-10H-/1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat, 20 - 1,2,3,4-tetrahydro-2-syklobutyylimetyyli-10H- /1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2-syklopentyylimetyyli-10H-/1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat ja erityisesti 25 - 1 ,2,3,4-tetrahydro-2-sykloheksyylimetyyli-10H- /1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat.
Näitä lääkkeitä käytetään esimerkiksi hoidettaessa neurovegetatiivisia häiriöitä, depressioita, luonneviko-ja, käytöshäiriöitä ja neuroottisten tilojen aiheuttamia 30 levottumuustiloja.
Tavallisesti käytettävä annos joka vaihtelee käytetyn yhdisteen, hoidettavan kohteen ja syynä olevan taudin mukaan, voi olla esimerkiksi 0,25 mg-1000 mg päivässä ja mieluiten 0,25-400 mg päivässä suun kautta annettu-35 na ihmisellä.
li 75162
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden tekemiseen, joissa ne ovat vaikuttavana aineena.
5 Kaavan (I) mukaisia johdannaisia ja niiden farma seuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan panna lääkkeinä farmaseuttisiin valmisteisiin, jotka on tarkoitettu annettavaksi suun kautta tai parenteraalisesti.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla esimerkiksi 10 kiinteinä tai nesteinä ja esiintyä ihmislääketieteessä yleisesti käytetyissä farmaseuttisissa muodoissa, kuten esimerkiksi päällystämöttöminä tai päällystettyinä tabletteina, kapseleina, rakeina, suppositoreina, siirappeina, aerosoleina, injektoitavina valmisteina; ne on 15 valmistettu tavanomaisilla menetelmillä. Vaikuttava(t) aine(et) voidaan niissä sekoittaa farmaseuttisissa valmisteissa tavallisesti käytettäviin täyteaineisiin kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesium-stearaattiin, kaakaovoihin, vesipitoisiin tai vedettömiin 20 kantajiin, eläin- tai kasvirasvoihin, paraffiinijohdanai-siin, glykoleihin, erilaisiin vaadottajiin, dispersant-teihin tai emulgaattoreihin, säilöntäaineisiin.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joita käytetään keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineina, ovat tunnet-25 tuja siinä tapauksessa, että R esittää vetyatomia. Kun R
on muu kuin vety, kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi tekemällä rengas yhdisteestä, jonka kaava on (VI): 30 R-N /~(CH2) 2-COOx72 (VI) jossa R ja X ovat samat kuin edellä, R muu kuin vety. Tämä renkaanmuodostus voidaan suorittaa esimerkiksi natrium-hydridin läsnäollessa liuottimessa kuten tolueenissa, jossa 35 on hiukan alkoholia, esimerkiksi etanolia, liuottimen ja etanolin poistaminen varmistetaan lämmittämällä ja tislaamalla.
10 751 62
Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla sopiva kaavan R-NH2 mukainen amiini, jossa R on sama kuin edellä paitsi ei vety, reagoimaan kahden ekvivalentin kanssa akrylaattia, jonka kaava on 5 (VII) ch2=ch-coox (VII) toimimalla kuumassa ja liuottimen kuten etanolin läsnä-10 ollessa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 1,2,3,4-tetrahydro-1 OH-(1)-bentsotiopyrano-/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi 15 35 g polyfosforihappoa kuumennetaan 100°C:seen se koittaen ja tähän lisätään hitaasti 2,33 g etyyli-4-okso- 3 3-piperidinkarboksylaattia ja 1,1 cm tiofenolia.
Seosta sekoitetaan 100°C:ssa 4 tunnin ajan, sitten 3 se kaadetaan 500 cm :iin vettä, lisätään natriumkarbonaat-20 tia, kunnes pH = 8 ja uutetaan kloroformilla. Orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan, liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan pieneen määrään kloroformia ja tehdään happamaksi kloorivetyhappoliuoksella eetterissä.
Eetteriä lisätään, saatu sakka suodatetaan, kitey-25 tetään uudelleen metanolista, jossa on vettä, ja kuivataan (menetelmä A).
Näin saadaan 1,365 g haluttua yhdistettä (saanto 54 %), Sp. = 270-272°C (hajoaminen).
Esimerkit 2-10 30 Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineena kaavan II mukaista yhdistettä, jossa A, B, C ja D merkitsevät samaa kuin jäljempänä olevassa taulukossa, ja kaavan III mukaisia yhdisteitä, jossa R merkitsee samaa kuin jäljempänä olevassa taulu-35 kossa I, on valmistettu esimerkin 2-10 mukaiset yhdisteet (katso taulukko I jäljempänä).
Il 11 75162
Sulamislämpötilat ja mikroanalyysit ovat taulukossa Il.
Esimerkki 2 1.2.3.4- tetrahydro-8-metyyli-1 OH-(1)-bentsotiopyrano- 5 /3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 3 1.2.3.4- tetrahydro-7-metoksi-1 OH-(1)-bentostiopyrano-/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 4 10 2,1,3,4-tetrahydro-8-metoksi-1 OH-(1)-bentsotiopyrano- /3,2-C/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 5 1 ,2,3,4-tetrahydro-12H-nafto/1', 2,5,6/tiopyrano-/3,2-c/pyridin-12-onin hydrokloridi 1 5 Esimerkki 6 2-bentsyyli-1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsotio-pyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi.
Esimerkki 7 8-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsotiopyrano/-20 3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 8 1.2.3.4- tetrahydro-12H-nafto/1',2',6,5/tiopyrano/-3,2-c/pyridin-12-onin hydrokloridi
Esimerkki 9 25 1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-1OH-(1)bentsotiopyrano- /3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 10 8-asetamido-1,2,3,4-tetrahydro-1 OH-(1)-bentostio-pyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi 30 Esimerkki 11 1.2.3.4- tetrahydro-2-n-propyyli-1OH-(1)-bentsotio-pyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Kahdenkymmenen minuutin aikana lisätään liuos, jos-3 3 sa on 1,44 cm n-propyylijodidia 10 cm :ssä etanolia, 35 pystyjäähdyttäjän alla olevaan kiehuvaan liuokseen, jossa on 2,5 g 1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsotiopyrano/3,2-c/- 12 751 62 3 pyridin-1O-onin hydrokloridia ja 5 cm trietyyliamiinia 3 100 cm :ssä etanolia.
Pidetään pystyjäähdyttäjän alla 4 tuntia, jonka jälkeen ohutlevyllä suoritettu kromatografia (silikageeli, 5 CH2CL2 + 10 % MeOH) osoittaa, että lähtöaine on hävinnyt.
Liuotin haihdutetaan, jäännökseen lisätään kloroformia ja laimeata kloorivetyhappoa.
Vesifaasi tehdään emäksiseksi pH = 8:aan lisäämällä natriumkarbonaattia ja uutetaan kloroformilla.
10 Orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan ja haih dutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan silikageelikromato-grafialla käyttäen eluanttia 1 % metyleenikloridia metano-lissa. Saatu kiinteä yhdiste liuotetaan kloroformiin, tehdään sitten happamaksi lisäämällä kloorivetyhappoliuosta 15 eetterissä. Lisätään vielä eetteriä, näin saatu sakka suodatetaan, kiteytetään uudestaan etanolista ja kuivataan (menetelmä ). Näin saadaan 1,75 g haluttua yhdistettä (saanto 80 %). Sp. = 218-221°C.
Esimerkit 12-18 20 Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä 11, mutta käyttämällä lähtöaineena kaavan IA mukaista yhdistettä, jossa A, B, C ja D merkitsevät samaa kuin jäljempänä olevassa taulukossa I ja R esittää vetyatomia, ja kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa R' merkitsee samaa 25 kuin jäljempänä olevassa taulukossa I, on valmistettu esimerkkien 12-18 mukaiset yhdisteet. (Katso taulukko I jäljempänä).
Sulamispisteet ja mikroanalyysit ovat taulukossa II. Esimerkki 12 30 1,2,3,4-tetrahydro-2-metyyli-1 OH-(1)-bentsotiopyrano- /3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 13 2-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsotiopyrano-/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi 35 Esimerkki 14 2-n-butyyli-1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsotio-pyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
II
751 62 13
Esimerkki 15 1.2.3.4- tetrahydro-2-isopentyyli-1OH-(1)-bentso-tiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 16 5 2-(4-p-fluorifenyyli-4-oksobutyyli)-1,2,3,4-tetra- hydro-1OH-(1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 17 1.2.3.4- tetrahydro-2-n-pentyyli-1OH-(1)-bentsotio-10 pyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 18 2-n-heksyyli-1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsotiopyrano/ 3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 19 15 1,2,3,4-tetrahydro-2-isobutyyli-1OH-(1)-bentsotio pyrano/ 3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Kolmennkymmenen minuutin aikana 100°C:ssa lisätään 3 3 liuos, jossa on 1,58 cm isobutyylibromidia 10 cm :ssä dimetyyliformamidia, seokseen, jossa on 2,46 g 1,2,3,4-20 tetrahydro-1OH-(1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onia, 2,81 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 0,1 g kaliumjodidia 3 100 cm :ssä dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 100°C:ssa kuuden tunnin ajan , sitten se kaadetaan 3 500 cm :iin vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla.
25 Orgaaninen faasi konsentroidaan ja tehdään happamaksi kloorivetyhapon ja eetterin seoksella. Lisätään eetteriä, suodatetaan saatu sakka ja kiteytetään etanolista ja kuivataan (menetelmä B^) · Näin saadaan 1,32 g haluttua yhdistettä (saanto 30 44 %) . Sp. = 202-203°C (hajoaminen) .
Esimerkki 20 2-sykloheksyylimetyyli-1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä 19, 35 mutta käyttämällä lähtöaineena 1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsopyrano/3,2-c/pyridin-10 onin hydrokloridia, saadaan haluttu yhdiste (katso taulukko I jäljempänä).
Sulamispiste ja mikroanalyysit ovat taulukossa II.
751 62 14
Esimerkki 21 2-(2-etoksikarbonyylietyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi Pidetään pystyjäähdyttäjän alla kaksikymmentä 5 tuntia seosta, jossa on 2 g 1 ,2,3,4-tetrahydro-10H- (1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10 onia (saatu hydro-kloridista emäksisellä käsittelyllä) ja 0,95 cnr etyyli- 3 akrylaattia 60 cm :ssä etanolia. Saatu seos haihdutetaan, jäljelle jäänyt öljy liuotetaan metyleenikloridiin ja 10 tehdään happamaksi kloorivetyhapon ja eetterin seoksella. Lisätään eetteriä, suodatetaan saatu sakka ja kiteytetään uudestaan etanolista, sitten kuivataan (menetelmä C).
Näin saadaan 1,54 g haluttua yhdistettä (saanto 55 %). Sp. = 190-1 92,5°C (hajoaminen).
1 5 Esimerkit 22-23 Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä 21, mutta käyttämällä lähtöaineena 1 ,2,3,4-tetrahydro-10H-(1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onia ja kaavan V mukaista yhdistettä, on valmistettu esimerkkien 22 ja 23 20 mukaiset yhdisteet (katso taulukko I jäljempänä);
Sulamispiste ja mikroanalyysit ovat taulukossa II. Esimerkki 22 2-(2-syanoetyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-1OH- (1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi 25 Esimerkki 23 2-(2-karbamyylietyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-10H-(1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 24 2-sykloheksyylimetyyli-8-fluori-1,2,3,4-tetra-30 hydro-1OH-(1)-bentostiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi Vaihe 1
Dietyyli 3,31-sykloheksyylimetyyliaminobispropio- 3 naatti liuotetaan 100 cm :iin etanolia, lisätään sitten 35 hitaasti 57,7 g etyyliakrylaattia ja pannan pystyjäähdyttä jän alle kahdeksikymmeneksi tunniksi.
li 75162
Liuotin ja etyyliakrylaattiylimäärä haihdutetaan vakuumissa, sitten jäljelle jäänyt öljy tislataan alennetussa paineessa.
Näin saadaan 50,4 g (saanto 84 %) haluttua yhdis-5 tettä. Kp. 154-156°C 0,5 mm Hg paineessa.
Vaihe 2
Etyyli-1-sykloheksyylimetyyli-4-oksopiperidin-3-karboksylaatin hydrokloridi.
39 g vaiheessa 1 saatua yhdistettä liuotetaan 3 10 250 cm :iin tolueenia, sitten lisätään typpiatomosfääris- sä sekoittaen 5 g 80 % natriumhydridiä kivennäisöljyssä, siiten muutamia tippoja etanolia.
Saatua seosta kuumennetaan hitaasti etanoli-tolueeni-seoksen tislaamiseksi, kunnes tisleen lämpötila saavuttaa 15 110°C. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, lisätään sitten 3 hitaasti sekoittaen 15 cm väkevää kloorivetyhappoa.
Lisätään mahdollisimman vähän vettä muodostuneen natriumkloridisakan liuottamiseksi ja orgaaninen faasi erotetaan.
20 Vesifaasi uutetaan eetterillä, sitten orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään vedellä ja kuivataan.
3 Tähän lisätään 50 cm 10 % kloorivetyhappoliuosta etanolissa yhdisteen saostamiseksi hydrokloridina. Tämä suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
25 Näin saadaan 25 g (66 % saanto) haluttua yhdistettä.
Sp. = 15 3°C.
Vaihe 3 2-sykloheksyylimetyyli-8-fluori-1,2,3,4-tetra-hydro-1 OH-(1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onin 30 hydrokloridi.
80 g polyfosforihappoa kuumennetaan 100-120°C: seen, sitten lisätään sekoittaen kahdenkymmenen minuutin aikana 6,68 g vaiheessa 2 saatua yhdistettä ja 2,51 g parafluori-tiofenolia, kumpikin näistä lisäyksistä tehdään kaksi 35 kertaa.
v 16 751 62 Lämpötila pidetään 110°C:ssa kahden tunnin ajan. Syntynyt keltainen liuos kaadetaan veteen, sitten siihen lisätään natriumkarbonaattia, kunnes pH = 8. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja sitten liuotetaan metyleeni-5 kloridiin. Liuos pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etyyliasetaatin ja etano- 3
Iin seokseen, sitten siihen lisätään 10 cm 10 % kloori-vetyhappoliuosta etanolissa suolan saostamiseksi. Se suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan. Näin saadaan 10 2,73 g haluttua yhdistettä (saanto 39 %). Sp. = 243°C
(hajoaminen).
Analyysi: ^H^NOSCIF
Laskettu: C % 62,03 H % 6,30 N % 3,81 Cl % 9,64 S % 8,71 F % 5,16 15 Havaittu: C % 61,75 H % 6,37 N % 3,74 Cl % 9,83 S % 8,72 F % 5,07
Esimerkit 25-37
Valmistetaan sopivista lähtöaineista kaavan I mukaisia yhdisteitä jossa A = B = C - D = H ja jossa R on 20 kuvattu jäljempänä olevassa taulukossa III.
Käytetyt menetelmät ovat samoja kuin esimerkeissä 11-19 (menetelmä B).
Esimerkin 37 yhdiste on valmistettu samalla menetelmällä kuin esimerkissä 24.
25 Näille yhdisteille saadut vakiot ovat jäljempänä olevassa taulukossa III.
il 75162
Taulukko I (osa 1) lisi- ' merkki' A : B : C : D ; R -'Synteesi- 5 merkki. .... . ;menetelirä
1 : H : H : H : H : H,HC1 :· A
2 : H : Me : H : H : H,HC1 : A
10 3 : H : H OMe : H : H,HC1 : A
4 : H : OMe : H : H : H,HC1 ; A
5 i [O] : H : H :* ’ H,HC1 : A
: : : :
6 : H P H : H : H : CH2<0/>'HC1 ; A
15 7 : H : Cl : H : H : H.HCl ; A
8 : H : H : ^qJp : H,HC1 ; A
9 : H : H02 : H : H : H,HC1 ; A
10 : H : NHAC: H ! H .· H,HC1 : A
20 : : : : : : 11 : H : H : H : H : CE2CH2CE~,HC1 : B± 12 : H : H : H : H : CH^HCl : B± 13 : H : H : H : H : CH2CH3,HC1 = Βχ 25 14 : H : H i H : H i CH2CH2CH2CH3,HC1 ί Βχ 15 : H : H : H : H : CH2CH2CH(CH3)2,HC1 :. B1 16 : H : H ! H : H ! CH2CH2CH2g^o)f,HCl ! B± 17 : H : H : H : H : CH0CH0CH~CH,CH,, HC1 B-.
30 . _ ^ 2 2 2 2 3 ] L
18 : H : H : H : H : CE^E^E^E^E^EyECl : B± 19 : H ! H : H : H : CH2CH( CH3) 2, HC1 = B2 20 ! H : H H : H : CH^ , HC1 = B2
35 21 : H : H : H : H : CE^E^O^tr.HCl : C
22 : H : H : H : H : CH2CH2CN,HC1 ; C
23 : H : H : H : H : CH2CH2C0NH2,HC1 ; C
18 75162
Taulukko I (osa 2) psi- : Faanto : Uudelleen- · IR(cm ) KBr.
, merkki: (-s) : kiteytys : ^ : : liuotin : __________________________________ 1 : 55 Me0H/Ho0 : 3420br,2800br,1610,1590,1440, : : 2 : 1395,1180,1080,1020,740.
2 : 65 : MeOH : 3440br,2750br,1620,1600,1^15» : : : 1335,1105,825,765.
3 : 61 : Me0H/H~0 : 3430br, 2740br, 1615,1595,1^20, 10 : : 2 : 1240,1035,850,760.
4 : 58 : MeOH : 3520br,2740br,I600br,1485,1^25, : : 1220,1125,825,765.
ς * 59 : MeOH : 3500br,2760br,1595br,1423,1395, : : : 1120,820,795,745.
6 : 53 : Et0H/H90 : 341Obr,2390br,1620,1595,1440, : : ^ : 1380,745.
15 7 : 43 : Me0H/Ko0 : 3450br,2750br,1610,1590,1415, : : : 1330,1095,825,765.
8 : 60 : MeOH/H-O : 3400br,2800br,1605,1580,1400, : : 1190,820,760.
9 : 10 : Et0H/H90 : 3500br,2960,1625,1610,1530,13^5 : : : 738.
10 ; : Me0H/H20 : 20 il : 60 : EtOH : 3450br,2470br,1625,1595,1440, : : : 1385,1330,985,795,740.
12 : 37 : EtOH : 3500br,2500br,1620,1580br,1480, : : : 1435,1395,1330,1195,1080,995,820 . : 790,745,730.
13 : 52 EtOH : 3400br,2500br,1615,1595,1445, : : : 1325,740,735.
25 i4 ; 43 : EtOH : 5480br,2500br,1620,1595,1440, : : 1385,1325,740.
15 ! 45 : EtOH : 3450br,2500br,l620br,1390,1320, l : : 740,1440.
16 ^ 25 : : 3450br,2440br,1690,I600br,1215, i : : 1155,975,740.
17 : 51 £tOH/EtOAC : 3500br,2500br,1630,1600,1445, 30 : : : 1390,1330,950,745.
18 : 57 : EtOH/EtOAQ 3500br,2950,2400br,1630,1595, : : : 1445br,1390,1330,795,745.
19 : 44 : EtOH/HpO 3500br,2500br,1620,1590,1440 : : : 1420,1385,1325,930,735.
20 : 35 : EtOH : 3500br,2450tr,1630,1595 1445 35 : : : 1385,1325.980,745. ’ ^ 21 : 55 : EtOH : 3450br,2500tr,1745,1620,159- : : . : 1^^5,1390,^325,1200,105010313 745 22 : 63 : EtOH/H 0 : 3500br,2460b=r,2230,1620 1595 : : . : 1^75l430br,1390,1330,97o’745 23 : 60 : Me0H/H20 : 3350br,2550br,1675,1620 15Qo -S--11445.1425.1400,1525,7^ ^ *
II
19 75162
l~-».2SCoa — a a CM O O c* Cd T> O O a o O
-» o cm a ^ ro cm a cm a o s — a a n a cg B «s n O ···*·-***'*** ·*···»« ^ **····· 'τ
Λ (*) ί\) (NJ - O Λ * -« T) CM -< C O O — O a — O
|_____-.Od~ —
— a B a a Ό g S O CO T> T) O a O — 3 n n I
.0 O ^ ^ «n cm j) o Ό s Λ Td s > n a r> -· tt 3 co -·«--***-- - - ~ - - ~ ----- - cm cm -· -. o a o o o — — c ^ :n n ο τ> o o a > b cm cm s a ^· b ? > - 7 ji -* a cm c t> co b
^ J)M^Jl'iO>^ Λ — OCM-* CM O Λ * > — T
*" ^ a a ^ n· v v *r <τ ro a o ^ '0 <t CM Ο — CM V O a O CM a o a a a s a a scMaosnoo o <? s a ® j) - r > 3 j> rj X · *··* ^ »"^ “· *· ·· ^ · s ···►·► s ·* 2 ^arra^a^ra ® a a a a a s a a a ^· a h Boas^^a^· o — > di n > a ^ n v ?» n jo soo®®coao b *r a τ ^ s a a b cm > o --*-«·«*··*·* ..... .......
j3 aaa^-naao o b a o cm oj λ h 7 .i a X a a a a a a o· a a a a a a a a 0 a λ λ -o I .)*",! ' .',1 '_ .. 1 jj1"» _" w ; j. .' . » -. ./ «4 orM^ncocooo a a a <— b 3 ^ ^ -a a a -* rococMCM-*oco-* -· cm* cm ~ ο oo-^o σΓ—ο O ^ ^ ^ ^ ^4 r<4 f4 *· -* josö o aMaa <? a —a a a 0 a a a .0 a > b a <0 co cm co s o b a ro o s r^n<o»->*^a οα^^Η·^οσ>θφ Q O Ο 0) 01 O 0) S 3 Cl cM<o*r^®s-*a ^ a s a s s a cm 0 — co cm acMaaO-osco > o a <0 cm cm 0 a 0 a — a z aa^^^^^v <y a <7 ^7 o- rr ^ rr r> 0 a s s s s ro ® s -* m 0 cm o· — — ^-.«ona scMaaocMOO ή s a a a cm a a a a cm 3 a ··***·»·*· «---·“*- +j ^a^^^a^a a a a a a a s a a a a dJ -- - -- - -_ ___ 0) ' ., x o^cMCMcosa-* o s s ® ® v cm cm ® cm s Η tn ^ ocooovco^s a o* a cm *-* — o cm a s ^ J w a®aa«*BBa o a a 0 cm c\j <0 cm a a b a U aaaaaa^a a a a a a a a a a a a a λ; ______________ Λ! re tH a a a a , rH a a o a a cm cm cm s
«Η QO I I I I - 1 - I - I * · - — I I » I I
3 Q CM OO*- OOOOO O
05 , - ax_ * J— >,331 Λΐ'ί'ί^Λΐ^χΓΟ ,·) a - > a ai c\j o ;\j ei _ .-i >^gg >_>t-f»®ecM® ® > a ® m n »r a a m a a *qJchi-h i^r^aacMenc''»— a a _ a a a *τ a o > a ^ h-hJJ^ a a a a -< *r σ> cm o e* a — λι c\j cv a a o n nd23 cvcvoacvcncncvcn rx fj cm n tn a en <n n <n ei n Ϊ0.6Η ^ ^ CM U CJ “· -* ^- -* ·_) o o 'Λ w o o y o jo cm o -a CJ o o a o o o o a 3 γμ- a a cm rj a a a a o o a O a a a cm a a a a r» e o OOOOOOOO CMN3ZOOOOCCC3C .*M^j ZZZZZZZZZZZ »T2Z22Z22222Z ig — aocM — cM^o^oasi _J-· _J“* O _-· __>d ^JM “M CM CM :¾ ΛΙ < S —cg “ό “o “~t\ “a “o *"og “a “cm "V "a co ~V “a "> “Sd "*> ~b *“a ~r> ~> “a "aj
* *0 o^ o- o’- o o"* o- o~ d™ d" 'jT e" d * d d~ S' S ‘S* 'S' S
.-j -- — _ m a cm o cm a o -« a *r — o o a s r* o d *m *o ^ a s <r m m 2 ·μ co ^d — a n e s o ^ n a a
fj 'J "J CM CM CM CM Cd CM Cd CM Cd CJ — Cg _ M —· — '- M
n 1 1 1 1 1 1 1 1 t I I I I ......‘, — wOa — oa — a os^aoo^daej — c^a rv ^ O O ^ M — O^T — cOMCacnssosa^TC.
LT) M Cg CM CM CM CM CM CM Cd Od -Cd Cd ^ CM -« — M -· -* 'd "i 1
__J______I
m -^cgro^raasBiao^iN^^avösxao — cn^
jj I _^ * ^* *- "» ^* — — —.^CMCNCNCM
20 751 62 — ''n co ^ *2 ^ *— 721 o o ^ Γ. CO o — 00 . cn g, ir\ o X r- O On CD Cn On On qq Qj O O r·*· rN p- ^itn _j »” C— m p.
»-» PN O co «"· 1 o ^ CO \X) cmvT
O * ► ·» ** I I * ** » fc. *»
o «- O DN o o °N — w CD O
jj *-“·" iH '“»H -H
4J _________ .. __ •H Λ ra r- h- co — . -» «t ^ on m pj o
> m cm r^oojojcQr-i/> u> vD 'O
a ^ ···*-··.·· * ·.
~ _3 i**n _3 -j -3 m mj ^ o>^ cm _j (ν^γνΟνγ—γμ^ο^ on rs. *r O OJ pj CN \D ^ p» On NO ry Ρ1\0 \£i o no r— \o ^ j ltn i/> »nvo — On (n MJ O' ö ^ r- — Tf on ^ m O -J CM CO ΡΊ P» \£ ~ä O - * #*··“. · · ·« *- cn un _a rl lp. ^ _3 O ιΛ Ό \£> vO vO f— . nO vO nO 'Ό ιλ v£ νχ>
.— vO o ON t~- (M ι/n O
<M Cn p* CM Γ*— vO p» nO Γ— vo m 10 C/j » · > * ► ' 1 “ ► » »* O On ffi On O- On CD CO O O p- ON' r— " o γμ On ^ m aD m ^ un f—i ro O vO*“ wn co p» —j un _ U · · fc * I I ^ * ·► · «
?. w- ON O ON On *" >H OD C
ϋ - " o_____________ νθυ~Ν o m co c^ rg f— O n pj r» $ cn od o (M (M cd r— r— 143 vo-* n j j -5 m m _3 on t
0‘N0 UN CO On Cn p. CG ON O OO
C*CJ pg m vo m p. co i/'· un pnvO
|__I LTnnO P* \Q f— NO un ^ UN UNO
M ________ _3 ja O On u'n rn r» O C> pj p» n£ λ CM-J pg iT. CN (M tt \Q cn V.0 ^pn U O * · k * · * V ^ ^ * -»· y «- cn UNu^mu^uN-^O un .O^
y ΝΟΝΟ νβ \0 f— vO \0 NO UN vOvO
3___ 2 '!? 'D '0 '0 ΊΓ A -A '!a '1? g ^ M 3 M S £ 555 £ £ Ό o o o w~"0 00
Of--_J O T- \0 j/NOnO UNf— O' UN ΓΝ '—r \f\ .3 J3 ^ u~\·— Oni^NiTnu^ rn v0^ CL pj pj <\i <\j Cg ·- CM (M CM CN CNpg CO _ o 0, S o u°r*'^ l·* S 5 »f S =Ä ö S Λ S S o * ό
° ^ ^ s- « n £ s uo=y^YS
c y Ϊ h y y Ä y g" S 1 ΙΛ r- CO O' O ’ ' f—J m _ .· in »s rs M CV) N nm ΓΛ Pj ^ ?;_s P;
II
21 75162
Esimerkki 38 2-sykloheksyylimetyyli-8-metoksi-1,2,3,4-tetrahydro-10H-/1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-1O-onin hydrokloridi Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä 24, 5 muutta käyttämällä p-metoksitiofenolia p-fluoritiofenolin sijasta, saadaan haluttu yhdiste. Sp. = 321°C (hajoaminen). IR (KBr) 2920 cm"] 2840 cm”1, 2300-2600 cm"1, 1690 cm"1 NMR (vapaa emäs - CDCl^) 2,1 1H d (j = 2,5 Hz) Η? 10 2,67 1H d (J = 9 Hz) 6 2,9 1H dd (J = 2,5 ja 9 Hz) H? 6,14 3H s OMe 6,48 2H bs 2xH1 7,37 4H bs 2x(H3+H4) 15 7,65 2H bd (J = 6 Hz) N_CH2 7,9-9,5 m sykloheksyyli
Analyysi: C20H26NCIS°2
Laskettu: C% 63,22 H% 6,90 N% 3,69 Cl% 9,33 S% 8,44 20 Havittu: C% 63,03 H% 6,91 N% 3,64 Cl% 9,43 S% 8,51
Esimerkki 39
On valmistettu seuraavan kaavan mukaisia tabletteja: Esimerkin 20 yhdistettä 25 mg 25 Täyteainetta, kunnes tabletin paino on 150 mg (täyteaineen tarkempi koostumus: laktoosi, tärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti).
Esimerkki 40
On valmistettu seuraavan kaavan mukaisia tabletteja: 30 Esimerkin 16 yhdistettä 25 mg Täyteainetta, kunnes tabletin paino on 150 mg (täyteaineen tarkempi koostumus: laktoosi, tärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti).
22 75162
Farmakologinen vaikutus Koe A
3 / H/spiroperidolin sitoutuminen "dopaminergisiin" reseptoreihin rotan aivojuovion membraanissa.
3 5 / H7spiroperidolin sitoutuminen rotan aivojuovion membraaneihin vaikuttaa dopamiiniergistyyppiseltä komponentilta (Leysen,J.E. et ai. Nature 272. 168-171 (1978)).
Aivojuovion membaaritasolla saadut vaikutukset viittaa-vat neuroleptisten yhdisteiden antiodopamiiniergiseen 10 vaikutukseen.
Materiaali ja menetelmä 3
Radioaktiivinen ligandi: /fenyyli-4(n)- H/spiroperi-dolia(Amersham Inernational, TRK 570, 21 Ci/mmol) käytettiin, säilytettiin liuotettuna etanoliin (1μ(2/μ1). Tämä 15 liuos laimennettiin etanoliin (250 pCi/1 ml) ja tämä kantaliuos laimennettiin puskuriin (3,2/10 000). Koe suoritettiin 0,1 ml :11a tätä liuosta (inkubaatioliuoksen lopullinen tilavuus oli 2 ml).
3 = 0,19 nM / H/spiroperidolia 20 =0,08 pCi/näyte.
Puskuri Käytetty puskuri oli 50 mM Tris-HCl pH 7,6, jossa oli seuraavat yhdisteet:
NaCl 120 mM
25 KC1 5 mM
MgCl2 1 mM
CaCl2 2 mM
Pargyliini 10 mM
Askorbiinihappo 0,1 % 30 Membraanien valmistus
Aivojuovio leikattiin 4 urosrotan (GFHB) aivoista J. GLOWINSKIN ja L.L. IVERSENin menetelmän mukaisesti (Eur. J. Pharmacol. 49, 201-202 (1978). Aivojen otsalohkon kuorikerrosta pidettiin "C"-osaa vastaavana kuoriker-35 roskudoksena (katso viite).
Il 23 75 1 62
Eläimet tapettiin katkaisemalla pää ja kudokset homogenisoitiin leikkaamisen jälkeen 0°C:ssa 20 tilavuuteen 0,32 M sakkaroosia Teflon/lasi-homogenisaattorilla. Homogenaatti sentrifugoitiin 100 g:ssa 10 minuutin ajan 5 ja supernatantti sentrifugoitiin uudestaan 30 000 g:ssa 30 minuuttia. Supernatantti heitettiin pois ja sakka sus-pendoitiin uudestaan homogenisoimalla 30 tilavuuteen puskuria 0°C:ssa Epäspesifinen sitoutuminen 10 Epäspesifinen sitoutuminen määritettiin lisäämällä kylmää butaklamolia (1 μΜ) 0-näytteisiin. Käytetty butaklamolin vesiliuos oli 20 μΜ.
Tutkittavat yhdisteet
Liuokset valmistettiin tislattuun veteen konsent- 15 raatiossa, joka oli 20 kertaa niin suuri kuin näytteen lopullinen konsentraatio.
Suoritus 1,3 ml puskuria 0,5 ml membraanisuspensiota 20 0,1 ml tislattua vettä tai yhdisteen liuosta 3 0,1 ml / H/spiroperidolia.
3
Putkia pidettiin jäissä. / H/spiroperidolin lisäyksen jälkeen näytteitä inkuboitiin 37 C:ssa 10 minuuttia. Membraanit erotettiin suodattamalla Whatman GF/C-suodatti- 25 millä vakuumissa, sitten niitä huuhdeltiin 2x10 ml :11a puskuria 0°C:ssa. Suodokset kuivattiin 80°C:ssa ja radioaktiivisuus mitattiin 5 ml:ssa aconofluoria (NEN). Kaikki näytteet tehtiin kolmena rinnakkaisena.
Jäljempänä olevaan taulukkoon on koottu tulokset 3 30 aivojuoviomembraanien reseptoreihin sitoutuneen [ HJ-spiroperidolin syrjäytymisestä (koe A). Tulokset on ilmaistu Cl5Q(nM). Ne on saatu graafisesti käytetyn annoksen logaritmista spesifisen merkkiaineen aiheuttaman inhibiitioprosentin funktiona.
3 751 62 24
Koe B
/" H/pratsosiinin sitoutuminen rotan aivojen otsa-lohkon kuorikerroksen alfa-1 reseptoreihin.
/^H/pratsosiinin sitoutuminen rotan aivojen otsa-5 lohkon kuorikerroksen membraaneihin vaikuttaa pääasiassa serotoniergiseltä. Tiettyjen yhdisteiden kyky syrjäyttää tämä aivojen otsalohkon kuorikerroksen reseptoreihin sitoutunut radioaktiivinen merkkiaine korreloi hyvin muihin serotoniergisiin vaikutusmalleihin, yhtä hyvin vaikut-10 tajiin kuin vastavaikuttajiinkin.
Materiaalit ja menetelmät
Radioaktiivinen ligandi: [ H] pratsoniinia (Amersham International TRK 647,28 Ci/mmol) käytettiin etanoliliuok-seen säilytettynä (1 uCi/μΙ). Tämä kantaliuos laimennettiin 15 puskurilla (1 /18000). Koe suoritettiin 0,1 ml :11a tätä liuosta (inkubaatioliuoksen lopullinen tilavuus oli 2,1 ml).
3 = 0,1 nM / H/pratsosiinia = 0,0056 pCi/näyte Membraanien valmistus 20 Aivojuovio leikattiin 4 urosrotan (CFHB) aivoista ja homogenisoitiin 0°C:ssa 20 tilavuuteen 0,32 M sakkaroosia Teflon/lasihomogenisaattorilla. Homogenaatti sentrifugoi-tiin 1000 g:ssa 10 minuutin ajan ja supernatantti sentrifu-goitiin uudelleen 30 000 g:ssa 30 minuutin ajan.
25 Suspernatantti heitettiin pois ja sakka suspendoitiin uudestaan homogenisoimalla 50 tilavuuden kanssa puskuria, joka oli 50 mM Tris-HCl pH 7,5.
Epäspesifinen sitoutuminen
Epäspesifinen sitoutuminen määritettiin lisäämällä 30 100 wM noradrenaliinia 0-näytteisiin. Käytetään juuri val mistettua 2 mM noradrenaliiniliuosta, joka on valmistettu 0,1 % askorbiinihappoliuokseen.
Tutkittavat yhdisteet
Liuokset valmistettiin tislattuun veteen konsentraa-35 tiossa, joka oli 20 kertaa niin suuri kuin lopullinen konsentraatio.
25 75162
Suoritus 1,3 ml puskuria 0,5 ml membraanisuspensiota 0,1 ml tislattua vettä tai yhdisteen liuosta 5 0,1 ml ^H/pratsosiiniliuosta.
2
Putkia pidettiin jäissä. £ H/pratsosiinin lisäyksen jälkeen näytteitä inkuboitiin 25°C:ssa 30 minuutin ajan. Membraanit erotettiin suodattamalla Whatman CF/C suodattimilla vakuumissa, sitten niitä huuhdeltiin 10 2 x 10 ml :11a puskuria 0°C:ssa. Suodokset kuivattiin 80°C:ssa ja radioaktiivisuus mitattiin 5 ml:ssa econo-fluoria (NEN). Kaikki näytteet tehtiin kolmena rinnakkaisena .
Jäljempänä olevaan taulukkoon on koottu tulokset o 15 aivojuoviomembraanien resepteereihin sitoutuneen £hJ- pratsosiinin syrjäytymisestä. Tulokset on ilmaistu C15Q (nM). Ne on saatu graafisesti käytetyn annoksen logaritmista spesifisen merkkiaineen aiheuttamaan inhibiitioprosentin funktiona.
20 Koe C
Sitoutuminen rotan aivojen kuorikerroksen 3 membraanien alfa-2 reseptoreihin / Η,/dihydroergokryptiiniä käyttämällä
Aivojen kuorikerroksen membraaneissa /^H^dihydro-25 ergokryptiini sitoutuu alfa-1 ja alfa-2 reseptoreihin jäljempänä olevissa koeolosuhteissa, noin 80 % sitoutumisesta tapahtuu alfa-2 reseptoreihin.
Materiaalit ja menetelmät
Radioaktiivinen ligandi: /9,10(n)-3H/9,10-dihydro-30 ergokryptiiniä (Amersham International TRK 555 17,5 C/mmol) käytettiin liuoksena 1 pCi//il. Tämä liuos laimennettiin 1/6250 puskuriin. 0,1 ml saatua liuosta lisättiin 2 mlraan tutkittavaa liuosta.
= 0,45 nM /^H/dihydroergokryptiinia 35 = 0,016 juCi/näyte
Membraanien valmistus
Katso edellä olevaa koetta B.
26 75162
Epäspesifinen sitoutuminen
Katso edellä olevaa koetta B.
Tutkittava näyte
Katso edellä olevaa koetta B.
5 Suoritus
Suoritus on sama kuin edellä olevassa kokeessa B, paitsi että inkubointi suoritetaan 25°C:ssa 45 minuutin ajan valolta suojattuna.
Tulokset kokeesta C on koottu jäljempänä olevaan 10 taulukkoon.
Koe D
Sitoutuminen rotan aivojen kuorikerroksen membraanien muskariinireseptoreihin /"^H/kvinuklidyylibentsylaattia käyttämällä 15 Rotan aivohomogenaatissa on sitoutumiskohtia, joil la on suuri affiniteetti /^H/kvinuklidyylibentsylaattiin. Sitoutumiskohdan ominaisuudet muistuttavat kolinergisiä muskariinireseptoreita. Muskariinivaikuttajat ja vastavai-
O
kuttajat syrjäyttävät spesifisen sidoksen /” H/kvinukli-20 dyylibentsilaatin, voimakkuudella, joka on suhteessa niiden farmakologisen vaikutuksen voimakkuutteen. Antidepressiivisten ja neuroleptisten lääkkeiden antikoliergi-sillä vaikutuksilla voi olla seurauksia ihmisille käytettäessä, sillä ihmisillä on huono toleranssi näiden yhdis-25 teiden suhteen. (Snyder et ai. Arch.Gen.Psychiat. 34 (2) 326-329 (1977)).
3
Radioaktiivinen ligandi: Käytettiin DL (3-/ H7)“ kvinuklidyylibentsilattia (Amersham International TRK 506, 12 Ci/mmol) liuoksena 1 pCi/jul. Tämä liuos laimennettiin 30 puskurilla (1/13333). Koe suoritettiin 0,1 ml:11a tätä liuosta (inkubaatioliuoksen lopullinen tilavuus oli 2,1 ml).
= 0,31 nM kvinukliidyylibentsilaattia = 0,0075 pCi/näyte.
Membraanien valmistus
Suoritetaan kuten kokeessa B.
Il 751 62 27
Epäspesifinen sitoutuminen
Epäspesifinen sitoutuminen määritetään lisäämällä 100 uM kylmää oksotremoriinin seskvifumaraattia 0-näyt-teisiin. Käytetään 2 mM oksotremoriiniliuosta tislatus-5 sa vedessä.
Tutkittavat yhdisteet
Katso edellä oleva koe B.
Suoritus
Suoritus on identtinen edellä olevan kokeen B 10 kanssa, paitsi että inkubaatio suoritetaan 60 minuutin ajan 25°C:ssa.
Kokeen D tuloket on koottu seuraavalla sivulla olevaan taulukkoon.
28 75162 __CI501)M _
„ . ,,. Koe AB CD
Esimerkki
Reseptori DA oi ^ «2 Muskariini 5 1 6,5 6,5 0.6 32,0 2 >10 >10 3,3 45,7 3 2 10 > 10 4,3 26,9 4 >10 7,8 2,9 57,5 5 5,2 1,7 1,6 19,5 10 6 0,63 4,0 0,5 > 100 7 5,1 > 10 2,2 85,1 3 0,63 0,74 1,0 8,1 11 0,49 L 3 0,15 > 100 1C 12 2,8 3,1 0,93 32,4 15 13 1,0 1,5 0,29 44,7 14 0,08 0,89 0,11 75,3 15 0,06 0,63 0,17 87,1 16 0,02 0,02 0,02 > 100 I7 0,07 0,31 0,07 39,3 20 13 0,13 0,40 0,08 15,8 19 0,10 4,6 0,15 > 100 20 0,01 2,7 0,23 > 100 21 0,78 7,1 1,Q 100 22 >10 > 10 >10 > 100 25 23 4,2 5,9 3,0 >100 2 4 0,04 >10 >10 >100 25 0,22 1,23 0,06 43,0 26 0,06 0,59 0,05 50,0 27 0,04 0,68 0,05 57,5 30 28 0,15 2,82 0,32 > 100 29 0,17 2,63' 0,15 >100 30 0,13 1,15 0,19 >100 31 0,56 3,40 0,65 74,1 ,c 32 0,23 0,17 0,21 46,8 35 33 >10 >10 >10 >100 34 2,81 3,98 0,39 37,2 35 10 10,0 3,30 71,0 36 0,03 0,19 0,15 44,7 .. 37 0,15 1,59 0,50 11,7 40 38 0,76 >10 2.19 91,2 11
Claims (5)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsotiopyranopyridinonien valmistamiseksi, joiden kaa-5 va on (I) t 0 ^ | | N| (i) D jossa A, B, C ja D, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia, 1-3 hiiliatomia sisältävää, suo-15 raketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, 1-3 hiili- atomia sisältävää, suoraketjuista tai haarautunutta alkoksi-ryhmää, nitroryhmää, asetamidoryhmää tai halogeeniatomia * tai toinen ryhmistä A ja B sekä C ja D muodostavat yhdes- ; sä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, 20 bentseenirenkaan, ja toinen tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R on vetyatomi tai ryhmä R', jossa R' tarkoittaa 1-9 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista tai haarautunutta ‘ alkyyliryhmää tai 2-9 hiiliatomia sisältävää suoraket-juista tai haarautunutta alkenyyliryhmää, joka voi olla 25 substituoitu hydroksiryhmällä, 3-9 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää, fenyyliryhmää, 7-9 hiiliatomia sisältävää aralkyyliryhmää tai ryhmää -(CH2)n-Z, jossa n on kokonaisluku 1-4, ja Z on 3-9 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli- tai sykloalkenyyliryhmä, dioksanyyliryhmä, 2-30 oksobentsimidatsolyyliryhmä, bentsoyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla, 2-7 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyliryhmä, syanoryhmä tai karbamoyyliryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tioli, jonka kaava 35 on (II) 75162 A B^;>S (II) 5 /NS \ C SH D jossa A, B, C ja D tarkoittavat samaa kuin edellä, konden-soidaan kaavan (III) mukaisen 4-piperidonin tai sen suolan 10 kanssa XOx /> c . · \ * ! (III) 15 jossa X on 1 - 8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 20 f g ! (I) s " 25 i jossa A, B, C, D ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa eristetään ja tarvittaessa muutetaan suolaksi, tai 30 siinä tapauksessa, että on valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, tämä yhdiste joko saatetaan reagoimaan halogeenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on Hal-R1 (IV) jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi ja R’ tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta fenyyliryhmää, yhdisteen II 35 751 62 saamiseksi, jonka kaava on: A o β ^ ' y>^ "Ύ {X li
5 I1 I I (I,) ' t" jossa A, B, C, D ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä ja 10 joka yhdiste tarvittaessa eristetään ja että kaavan (I') mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi, tai kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
15 CH2=CH-Z' (V) jossa Z' on alkoksikarbonyyli-, syano- tai karbamoyyliryh-mä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on
20. O ys' y jr z * i I d") c ‘-v -s \
25 D jossa A, B, C, D ja Z' tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste eristetään ja tarvittaessa muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (II) 30 mukaista tiolia, jossa A on vetyatomi ja B on vetyatomi, metyyli-, metoksi-, nitro- tai asetamidoryhmä tai kloori-tai fluoriatomi tai B muodostaa yhdessä A:n ja niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, bentseeniren-kaan, C on vetyatomi tai metoksiryhmä ja D on vetyatomi tai 35 muodostaa yhdessä C:n ja niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, bentseenirenkaan.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 751 62 tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan IV mukaista johdannaista, jossa R' on 1 - 9 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, bents-yyliryhmä, sykloheksyylimetyyliryhmä tai p-fluorifenyyli-5 4-oksobutyyli- tai etoksikarbonyylietyyliryhmä.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (II) mukaista tiolia, jossa A, B, C ja D tarkoittavat vetyatomia.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (IV) mukaista johdannaista, jossa R' on sykloheksyylimetyyliryhmä . 751 62
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8220433 | 1982-07-14 | ||
| GB8220433 | 1982-07-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832560A0 FI832560A0 (fi) | 1983-07-13 |
| FI832560A FI832560A (fi) | 1984-01-15 |
| FI75162B true FI75162B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75162C FI75162C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=10531672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832560A FI75162C (fi) | 1982-07-14 | 1983-07-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bensotiopyranopyridinoner samt deras salter. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4547507A (fi) |
| EP (1) | EP0099303B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5946286A (fi) |
| KR (1) | KR900006755B1 (fi) |
| AT (1) | ATE29030T1 (fi) |
| AU (1) | AU559672B2 (fi) |
| CA (1) | CA1202974A (fi) |
| DE (1) | DE3373097D1 (fi) |
| DK (1) | DK322383A (fi) |
| ES (2) | ES8504811A1 (fi) |
| FI (1) | FI75162C (fi) |
| GB (1) | GB2123419B (fi) |
| GR (1) | GR79605B (fi) |
| HU (1) | HU188475B (fi) |
| IE (1) | IE55315B1 (fi) |
| IL (1) | IL69132A (fi) |
| NZ (1) | NZ204893A (fi) |
| PT (1) | PT77021B (fi) |
| ZA (1) | ZA834868B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4689225A (en) * | 1984-11-02 | 1987-08-25 | Institut Merieux | Vaccine for cytomegalovirus |
| US5198598A (en) * | 1991-07-19 | 1993-03-30 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Telomerization process of a conjugated alkadiene with a polyol |
| GB9418326D0 (en) * | 1994-09-12 | 1994-11-02 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP0705832B1 (en) * | 1994-09-12 | 2003-08-13 | Eli Lilly And Company Limited | Serotonergic modulators |
| US5574028A (en) * | 1994-10-31 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
| GB2308362A (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
| US8592421B2 (en) * | 2003-08-04 | 2013-11-26 | Valery Khazhmuratovich Zhilov | Cyclic bioisosters of purine system derivatives and a pharmaceutical composition based thereon |
| EP3375784A1 (en) * | 2017-03-14 | 2018-09-19 | Artax Biopharma Inc. | Aza-dihydro-acridone derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3086972A (en) * | 1960-03-24 | 1963-04-23 | Sandoz Ag | Aza-thiaxanthene derivatives |
| US3236854A (en) * | 1961-09-08 | 1966-02-22 | Rhone Poulenc Sa | Azathioxanthene derivatives |
| CH500215A (de) * | 1967-12-01 | 1970-12-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Benzothiopyranopyridinderivate |
| ATE4384T1 (de) * | 1980-03-06 | 1983-08-15 | Roussel-Uclaf | Benzothiopyrano(2,3-c)pyridine und ihre saeureadditions-salze, ihre herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und diese verbindungen enthaltende zusammensetzungen. |
-
1983
- 1983-06-30 IL IL69132A patent/IL69132A/xx unknown
- 1983-07-04 ZA ZA834868A patent/ZA834868B/xx unknown
- 1983-07-11 DE DE8383401431T patent/DE3373097D1/de not_active Expired
- 1983-07-11 EP EP83401431A patent/EP0099303B1/fr not_active Expired
- 1983-07-11 AT AT83401431T patent/ATE29030T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 GR GR71913A patent/GR79605B/el unknown
- 1983-07-12 PT PT77021A patent/PT77021B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 US US06/512,964 patent/US4547507A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-13 IE IE1623/83A patent/IE55315B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 CA CA000432346A patent/CA1202974A/fr not_active Expired
- 1983-07-13 DK DK322383A patent/DK322383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-13 NZ NZ204893A patent/NZ204893A/en unknown
- 1983-07-13 FI FI832560A patent/FI75162C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 AU AU16781/83A patent/AU559672B2/en not_active Ceased
- 1983-07-13 HU HU832497A patent/HU188475B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 GB GB08318911A patent/GB2123419B/en not_active Expired
- 1983-07-13 ES ES524090A patent/ES8504811A1/es not_active Expired
- 1983-07-14 KR KR1019830003209A patent/KR900006755B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-07-14 JP JP58127064A patent/JPS5946286A/ja active Pending
-
1985
- 1985-01-02 ES ES539317A patent/ES539317A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8602008A1 (es) | 1985-11-01 |
| PT77021A (fr) | 1983-08-01 |
| KR840005449A (ko) | 1984-11-12 |
| CA1202974A (fr) | 1986-04-08 |
| KR900006755B1 (ko) | 1990-09-20 |
| ZA834868B (en) | 1984-08-29 |
| FI75162C (fi) | 1988-05-09 |
| ES539317A0 (es) | 1985-11-01 |
| EP0099303A2 (fr) | 1984-01-25 |
| IL69132A (en) | 1986-02-28 |
| DE3373097D1 (en) | 1987-09-24 |
| NZ204893A (en) | 1986-07-11 |
| PT77021B (fr) | 1986-04-11 |
| FI832560A0 (fi) | 1983-07-13 |
| FI832560A (fi) | 1984-01-15 |
| IL69132A0 (en) | 1983-10-31 |
| US4547507A (en) | 1985-10-15 |
| AU559672B2 (en) | 1987-03-19 |
| EP0099303A3 (en) | 1984-09-12 |
| DK322383D0 (da) | 1983-07-13 |
| ES524090A0 (es) | 1985-04-16 |
| IE55315B1 (en) | 1990-08-01 |
| DK322383A (da) | 1984-01-15 |
| AU1678183A (en) | 1984-01-19 |
| GB8318911D0 (en) | 1983-08-17 |
| IE831623L (en) | 1984-01-14 |
| ES8504811A1 (es) | 1985-04-16 |
| EP0099303B1 (fr) | 1987-08-19 |
| GR79605B (fi) | 1984-10-31 |
| HU188475B (en) | 1986-04-28 |
| JPS5946286A (ja) | 1984-03-15 |
| GB2123419A (en) | 1984-02-01 |
| GB2123419B (en) | 1985-10-02 |
| ATE29030T1 (de) | 1987-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4797406A (en) | Amides and esters containing bridged piperidines and use as serotonin M antagonists | |
| CZ452390A3 (cs) | Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| EP0010759B1 (de) | Pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-4-one, neue bei ihrer Herstellung verwendete Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CZ286905B6 (en) | 7-(2-aminoethyl)benzothiazolones, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which these compounds are comprised | |
| FI75162B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bensotiopyranopyridinoner samt deras salter. | |
| SK17702002A3 (sk) | Tienodibenzoazulénové zlúčeniny ako inhibítory rakovinových nekróz | |
| US3770729A (en) | N substituted piperidine compounds | |
| NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
| IL95321A (en) | 4-Transformed History of G-) H] -014- Phnothiazine-01-Il (Alkyl [-2-Oxo-1-Oxa-8-Azaspiro] 4,5 [Decan, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
| US3227716A (en) | Therapeutically-active dibenzocycloheptane derivatives | |
| US4460594A (en) | Bicyclo-hetero-alkylene-1-piperidines, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof | |
| AT414125B (de) | Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CS241050B2 (en) | Method of phenylquinolizidines production | |
| US3351625A (en) | Certain nortropanyl ethers of dibenzo [a, d]-1, 4-cycloheptadiene | |
| TWI454470B (zh) | 硫苯並薁丙酸衍生物之製造法 | |
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| IE56998B1 (en) | Phenothiazine derivatives | |
| AU607354B2 (en) | Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl) butyl bridged bicyclic imides | |
| DK169948B1 (da) | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf | |
| US4033970A (en) | Various 1,5,10,11-tetrahydrobenzo [4,5]-cyclohepta [1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridine derivatives | |
| EP0488009A2 (de) | Piperidinoalkylbenzoxazin- und -thiazin-Verbindungen sowie Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3532710A (en) | Substituted benzofurans | |
| US3583976A (en) | Nonamethyleneimines | |
| US3528970A (en) | Aminomethyl derivatives of 9-cyclopropylmethylidene xanthenes and thioxanthenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |