HU188475B - Process for producing benzothiopyrano-pyridinones - Google Patents

Process for producing benzothiopyrano-pyridinones Download PDF

Info

Publication number
HU188475B
HU188475B HU832497A HU249783A HU188475B HU 188475 B HU188475 B HU 188475B HU 832497 A HU832497 A HU 832497A HU 249783 A HU249783 A HU 249783A HU 188475 B HU188475 B HU 188475B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
compounds
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
HU832497A
Other languages
English (en)
Inventor
David A Rowlands
Roger J Gillespie
Ian R Ager
Stephen Clements-Jewey
Colin R Gardner
Original Assignee
Roussel-Uclaf,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel-Uclaf,Fr filed Critical Roussel-Uclaf,Fr
Publication of HU188475B publication Critical patent/HU188475B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Common Detailed Techniques For Electron Tubes Or Discharge Tubes (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű benzotiopiranopiridinonok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben A és B jelentése hidrogénatom,
B és C azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -4 szénatomos alkil-, egyenes vagy elágazó szénláncú 1 —4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy 2—4 szénatomos alkanoil-aminocsoportot jelentenek, vagy az
A és B vagy C és D alkotta párok közül az egyik benzolgyűrűt alkot azokkal a szénatomokkal, amelyhez kapcsolódik, míg a másik pár jelentése az előbb megadott, és
R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy 2—6 szénatomos alkenilcsoport,
4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, 7—9 szénatomos fenil-alkilcsoport vagy -(CH2)n-Z általános képletű csoport, és az utóbbiban n értéke 1,2, 3 vagy 4, míg Z jelentése 3—9 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, dioxanil- vagy 2-oxo-benzimidazolilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített benzoilcsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, cinaocsoport vagy karbamoilcsoport.
Felismertük, hogy az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik a későbbiekben részletesen megadott jellegű értékes gyógyhatással bírnak.
Az (I) általános képlet helyettesítői között említett, egyenes vagy elágazó szénláncú 1 —4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport lehet. Az egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkoxicsoportra példaképpen a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxi-csoportot említhetjük. A 2—4 szénatomos alkanoil-aminocsoportra példaképpen az acetamido-, propionamido- vagy butirilamidocsoportot említhetjük. A halogénatom például klór-, fluor- vagy brómatom lehet. Az „egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkilcsoport” kifejezés alatt például a metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, izobutil-, η-pentil-, izopentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoportot értjük. A 2—6 szénatomos alkenilcsoportra példaképpen a vinil- vagy allilcsoportot említhetjük. A 3—9 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoportra példaképpen a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklobutenil-, ciklopentenil- vagy ciklohexenilcsoportot említhetjük. A 7—9 szénatomos fenil-alkilcsoportra például a benzil-, fenetil- vagy fenil-propilcsoportot említhetjük. Az R helyén benzoil- vagy halogénatommal helyettesített benzoilcsoportot tartalmazó -(CH2)n-Z általános képletű csoportra például a 4-benzoil-butil-, 3-benzoil-propil-, 2-benzoil-etil- vagy a 4-(4-fluor-benzoilj-butilcsoportot említhetjük. A 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportokra példaképpen a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy butoxi-karbonilcsoportot említjük.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek és így savaddíciós sókat képezhetnek olyan savakkal, mint például a hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxálsav vagy aszpargin2 sav, továbbá alkán-szulfonsavak, így ntetán-szulfonsav vagy aril-szulfonsavak, így benzol-szulfonsav.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik, amelyek képletében A jelentése hidrogénatom, B hidrogénatomot vagy metil-, metoxi-, nitro· vagy acetamidocsoportot vagy klór- vagy fluoratomot jelent, vagy A és B benzolgyűrűt alkot azokkal a szénatomokkal, amelyhez kapcsolódnak, C hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent és D jelentése hidrogénatom, vagy C és D benzolgyűrűt alkot azokkal a szénatomokkal, amelyhez kapcsolódnak (kivéve, ha A és B benzolgyűrú't alkot) és R jelentése a korábban megadott.
Megemlíthetők továbbá előnyös vegyületekként azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek esetében R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1—8 szénatomos alkil-, benzil-, ciklohexil-metil-, 4-(4-fluor-benzoil)-butil- vagy etoxi-karbonil-etilcsoport.
Különösen előnyösek továbbá azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A, B, C és D egyaránt hidrogénatomot jelentenek. Kiemelkedők a következő vegyületek:
2-(ciklohexil-metil)-1,2,3,4-te trahi dro-10H-( 1 )-benzotiopirano[3,2-c]piridin-10-on és sói,
1.2.3.4- tetrahidro-2-(n-propil)-10H-(l)-benzotiopirano [3,2-c]-piridin-l0-on és sói,
2-(n-butil)-l,2,3,4-tetrahidro-10H-(l)-benzotiopirano[3,2-c]-piridin-10-on és sói,
1.2.3.4- tetrahidro-2-izopentil-10H-(l)-benzotiopirano[3,2-c]-piridin-10-on és sói,
1.2.3.4- tetrahidro-2-(n-pentil)-1OH-1 (1 )-benzotiopirano[3,2-c]-piridin-10-on és sói,
2-[4-(4-fluor-benzoil)-butil ]-1,2,3,4-tetrahidro-10H-( 1 )-benzotiopirano[3,2-c]-piridin-10-on és sói, 2-(cikIohexil-metil)-8-fluor-1,2,3,4-te trahi dro-10H-( 1 )-benzotiopirano[3,2-c]-piridin-10-on és sói, 2-(ciklopropil-metii)-1,2,3,4-tetrahidro-l 0H-(l)-benzotiopirano[3,2-c]-piridin-10-on és sói,
2-(ciklobutil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-l 0H-(l)-benzo ti opirano[3,2-c]-piridin-10-on és sói, valamint 2-(ciklopentil-meti 1)-1,2,3,4-tetrahidro-10H-( 1 )-benzotiopirano[3,2-c]-piridin-10-on és sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmány értelmében többek között úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben A, B, C és D jelentése a korábban megadott — valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a korábban megadott és X alkilcsoportot, például 1—8 szénatomos alkilcsoportot jelent — vagy ennek savaddíciós sójával reagáltatunk, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet — a képletben A, B, C, D és R jelentése a korábban megadott — kívánt esetben elkülönítjük és/vagy sóvá alakítjuk.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — miközben természetesen maguk is teljes értékű találmány szerinti vegyületek — köztitermékként is szolgálnak további (I) általános képletű vegyületek előállításában, például a következőképpen:
Valamely, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R’ jelentése a korábban R jelentésére megadottal azonos, azzal a megkötéssel, hogy hidrogénatomtól eltérő és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk, majd egy így kapott (lg) általános képletű vegyületet — a képletben A, B, C, D és R’ je-21
188 475 lentése a korábban megadott — kívánt esetben elkülönítjük és/vagy sóvá alakítjuk.
Alternatív módon az R helyén -(CH2)2-Z’ általános képletű csoportot - a csoportban Z’jelentése 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano- vagy karbamoilcsoport - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel — a képletben Z’ jelentése a korábban megadott — reagáltatunk, majd egy így kapott (lc) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, C, D és Z’ jelentése a korábban megadott és n értéke ebben az esetben 2 — kívánt esetben elkülönítünk és/vagy sóvá alakítunk.
A fentiekben említett reagáltatásokat előnyösen a következőképpen hajtjuk végre.
A (II) és a (III) általános képletű vegyületek reagáltatása során előnyösen úgy járunk el, hogy a reaktánsokat néhány óra és néhány nap közötti időn át melegítjük egy erős sav, így például foszforsav jelenlétében. Ha valamely (III) általános képletű vegyület savaddíciós sóját hasznosítjuk kiindulási anyagként, ez például a hidrokloridsó lehet.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és a (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen egy alkohol, például etanol és egy bázikus amin-származék, így például trietil-amin jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reagáltatást megemelt hőmérsékleten egy bázikus amin, így például dimetil-formamid, továbbá kálium-jodid és egy alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és az (V) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen egy alkoholban, például etanolban, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit egy ásványi vagy szerves savval végzett reagáltatás útján, előnyösen a szabad bázis formájú (I) általános képletű vegyületet és a savat lényegében ekvimoláris mennyiségekben használva állíthatjuk elő. Kívánt esetben ezek a sók előállíthatok az (I) általános képletű vegyület közbenső elkülönülése nélkül, közvetlenül az előállítására szolgáló reakcióelegyben.
Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek rendkívül értékes gyógyászati hatásuk van. Elsősorban egyidejűleg dopamint és alfa2 receptorokat antagonizáló hatásuk van, de általában kismértékű az affinitásuk az alfaj és muszkarin-receptorokhoz. Az ilyen vegyületek esetében várható, hogy antipszichotikus és/vagy antidepresszáns hatásúak minimális autonomiás vagy extrapiramidiás mellékhatással. Ezek a hatások valóban kimutathatók a későbbiekben ismertetésre kerülő ún. radioreceptor elemzési tesztek során, amelyek eredményeit a IV. táblázatban adjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik tehát felhasználhatók hatóanyagként például antidopaminergikus, antipszichotikus vagy antidepresszáns egyedek terápiája során. Előnyösek ilyen szempontból a korábban ismertetett előnyös vegyületcsoportok, illetve konkrétan felsorolt vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók például neurovegetatív egyensúlyi zavarok, továbbá jellembeli és viselkedési problémák kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik szokásos módon gyógyászati készítményekké alakíthatók.
Gyógyászati alkalmazás céljából az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik például olyan gyógyszerkészítményekké alakíthatók, amelyek az emésztési rendszer útján vagy parenterális módon történő beadásra alkalmasak.
A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd vagy folyékony halmazállapotúak, a szokásos formákban a szokásos módon elkészítve. így például megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a bevonat nélkülieket, illetve a bevonatosakat), zselatinkapszulákat, szemcsés; készítményeket, kúpokat, szirupokat, aeroszolokat és injektálható készítményeket.
A hatóanyag vagy hatóanyagok olyan, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt alkalmazhatók, mint például a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaóvaj, vizes vágj' nemvizes higítóanyagok, állati vagy növényi zsiradékok, paraffin-származékok, glikolok és különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerek és/vagy konzerválószerek.
Előnyösen a gyógyászati készítményeket olyan dózisegységek formájában készítjük el, amelyek mindegyike előre meghatározott egyenlő dózist tartalmaz a hatóanyagból. Felnőttek esetében a célszerű dózisegység 0,25—1000 mg, előnyösen 0,25—200 mg hatóanyagot 'artalmaz. A napi dózis az alkalmazott hatóanyagtól, a kezelt egyedtó'I és állapotától függ, de általában felnőt:ek esetén orális beadással napi 0,25-400 mg.
A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási anj'agok közül az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek ismert vegyületek és kereskedelmi forgalomból beszerezhetők. Az R helyén hidrogénatomtól eltérő (III) általános képletű vegyületek például valamely (VI) általános képletű vegyület — a képletben R jelentése a korábban megadott, de hidrogénatomtól eltérő és X jelentése a korábban megadott — ciklizálása útján állíthatók elő. Ezt a gyűrűzárási reakciót célszerűen hajthatjuk végre, például nátrium-hidridet alkalmazva egy alkalmas oldószerben, például toluolban, nyomnyi mennyiségű alkohol, például etanol jelenlétében, az oldószer és az alkohol ledesztillálása céljából melegítést alkalmazva.
A (VI) általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő RNH2 általános képletű amint — a képletben R jelentése a korábban megadott, de hidrogénatomtól eltérő — valamely (VII) általános képletű akrilát - a képletben X jelentése a korábban megadott — 2 ekvivalensnyi mennyiségével reagáltatunk, például melegítéssel egy alkalmas oldószer, így egy alkohol, például etanol jelenlétében.
A találmányt közelebből a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
1,2,3,4-Tetrahidro-10H-(l)-benzotiopirano[3,2-c]-piridin-10-on-hidroklorid
100°C-on keverés közben 35 g polifoszforsavhoz kis adagokban hozzáadunk 2,33 g 4-oxo-3-piperidin-karbonsav-metilészter-hidrokloridot és 1,1 ml tiofenolt. A reak3
-3188 475 cióelegyet 100°C-on 4 órán át keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegy pH-ját nátrium-karbonáttal 8-ra beállítjuk, majd ezután kloroformmal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot kis mennyiségű kloroformban feloldjuk, majd a kapott oldatot dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. További mennyiségű dietil-étert adunk az így kapott elegyhez, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vizes metanolból átkristályosítjuk és végül vákuumban foszfor(V)-oxid fölött szárítjuk. így 1,365 g (54%) mennyiségben a 270— 272°C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
2—10. példák
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként az I. táblázatban felsorolt helyettesítő-jelentéseknek megfelelő jelentésű A, B, C és D helyettesítőt tartalmazó (II) általános képletű vegyületből és megfelelő R helyettesítőt tartalmazó (111) általános képletű vegyületből kiindulva állíthatók elő a következő vegyületek, amelyeknek olvadáspontját és elemzési adatait a II. táblázatban adjuk meg.
2. példa: l,2,3,4-tetrahidro-8-metil-10H-(l)-benzotiopirano-[3,2-c]piridin-10-on-hidroklorid
3. példa: l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-10H-(l)-benzotiopirano-[3,2-c]piridin-l 0-on-hidroklorid
4. példa: l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-10H-(l)-benzotiopirano-[3,2-c]piridin-l 0-on-hidroklorid
5. példa: l,2,3,4-tetrahidro-12H-nafto/l’,2’:5,6/tiopirano-[3,2-c]piridin-12-on-hidroklorid
6. példa: 2-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-10H-(l)-benzotiopirano-[3,2-c]piridin-10-on-hidroklorid
7. példa: 8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-10H-(l)-benzotiopirano-[3,2-c]piridin-10-on-hidroklorid
8. példa: l,2,3,4-tetrahidro-12H-nafto/l’,2’:6,5/tiopirano-[3,2-c]piridin-12-on-hidroklorid
9. példa: l,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-10H-(l)-benzotiopirano-[3,2-c]piridin-10-on-hidrok!orid
10. példa: 8-acetamido-l,2,3,4-tetrahidro-10H-(l)-benzotiopirano-[3,2-c]piridin-l 0-on-hidroklorid
11. példa
1,2,3,4-T etrahidro-2-(n-propil)-10H-( 1 )-benzotiopirano[3,2-c]-piridin-l 0-on-hidroklorid
Visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 2,5 g l,2,3,4-tetrahidro-10H-(l)-benzotiopirano [3,2-c]-piridin-10-on-hidroklorid és 3,5 ml trietil-amin 100 ml etanollal készült oldatához 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 1,44 ml n-propil-jodid 10 ml etanollal készült oldatát. 4 órán át tartó forralás után szilicium-dioxidon 80 térfogat% metilén-klorid és 10 térfogat% metanol elegyével mint futtatószerrel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint nem marad vissza reagálatlan kiindulási anyag. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kloroform és híg vizes sósavoldat között megosztjuk. A vizes fázist nátrium-karbonáttal pH 8-ig lúgosítjuk, majd háromszor kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot Kieselgel 60 márkanevű anyagot tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 90 térfogat% metilén-klorid és 10 térfogat% metanol elegyét használva.
A kapott szilárd anyagot kloroformban oldjuk, majd az oldatot dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal megsava4 nyitjuk. Ezután további mennyiségű dietil-étert adagolunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, etanolból átkristályosítjuk és végül vákuumból szárítjuk. így 1,75 g (60%) mennyiségben a 218-221 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
12-18. példák
All. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de R helyén hidrogénatomot, illetve A, B, C és D helyén az I. táblázatban megadott helyettesítőket tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből és R’ helyén az ugyancsak az I. táblázatban R-ként megadott helyettesítőt tartalmazó (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatók elő a következő vegyületek, amelyeknek olvadáspontját és elemzési eredményeit a Ii. táblázatban adjuk meg.
12. példa: l,2,3,4-tetrahidro-2-metil-10H-(l)-benzotiopirano-[3,2-c]piridin-10-on-hidroklorid
13. példa: 2-etil-l,2,3,4-tetrahidro-10H-(l)-benzotiopirano-[3,2-c]piridin-10-on-hidroklorid
14. példa: 2-(n-butil)-l,2,3,4-tetrahidro-10H-(l)-benzotiopirano[3,2-c]piridin-l 0-on-hidroklorid
15. példa: l,2,3,4-tetrahidro-2-izopentil-10H-(l)-benzotiopirano [3,2-c J píri din -10-on-hi droklorid
16. példa: 2-[4-(4-fiuor-benzoil)-butil]-l,2,3,4-tetrahidro-10H-( 1 )-benzotiopirano[3,2-c]piridin-10-on-hidroklorid
17. példa: 1,2,3,4-tetrahidro-2-(n-pentil)-10H-(l)-benzotiopirano[3,2-c]piridin-10-on-hidroklorid
18. példa: 2-(n-hexil)-l,2,3,4-tetrahidro-10H-(l)-benzotiopirano[3,2-c]piridin-l 0-on-hidroklorid
9. példa l,2,3,4-Tetrahidro-2-izobutil-10H-(l)-benzotiopirano [3,2-cj-piridin-10-on-hidroklorid
10CrC keverés közben 2,46 g 1,2,3,4-tetrahidro-10H-(l)-benzotiopirano[3,2-c]piridin-10-on-hidroklorid, 2,81 g vízmentes kálium-karbonát és 0,1 g kálium-jodid 100 ml dimetíl-formamiddal (továbbiakban rövidítve: DMF) készült keverékéhez 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk 1,58 ml izobutil-bromid 10 ml DMF-dal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 100°C-on további 6 órán át keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük és a vizes elegyet háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot kis térfogatra bepároljuk és dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal savanyítjuk. Ezután további mennyiségű dietil-étert adagolunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk, végül vákuumban foszfor(V)-oxid fölött szárítjuk. így 1,32 g (44%) mennyiségben a 202—203°C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
20. példa
2-(Ciklohexil-metil)-l,2,3,4-tetrahidro-10H-(l)-benzotiopirano[3,2-c]piridin-l 0-on-hidroklorid
A 19./példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de izobutil-bromid helyett bróm-metil-ciklohexánt használva az I. táblázatban is helyettesítői szerint említett, illetve a II. táblázatban olvadáspontjával és elemzési eredményeivel azonosított cím szerinti vegyületet kapjuk.
21. példa
2-[2-(Etoxi-karbonil-etil]-l ,2,3,4-tetrahidro-10H-( 1 )-benzotiopirano[3,2-c]piridin-l 0-on-hidroklorid
2,0 g, a megfelelő hidrokloridsóból bázissal felszabadított l,2,3,4-tetrahidro-10H-(l)-benzotiopirano[3,2-c] piridin-10-on és 0,95 ml etil-akrilát 60 ml etanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán
188 475 át forraljuk, majd bepároljuk és a visszamaradó olajat metilén-kloridban oldjuk. Az így kapott oldatot dietil-éteres hidrogcn-klorid oldattal megsavanyítjuk. További mennyiségű dietil-éter hozzáadása után a kivált csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályositjuk, végül pedig vákuumban szárítjuk. így 1,54 g (55%) mennyiségben a 190—192,5°C olvadáspontú (bomlás) cím szerinti vegyületet kapjuk.
22. és 23. példák
A 21. példában ismertetett módszerhez hasonló mó- 1 dón eljárva, de l,2,3,4-tetrahidro-10H-(l)-benzotiopirano-[3,2-c]piridin-30-ónból és egy megfelelő (V) általános képletű vegyületből kiindulva az 1. táblázatban megadott helyettesítőket tartalmazó, illetve a II. táblázatban olvadáspontjuk és elemzési eredményeik alapján azonosí- 1 tott következő két vegyület állítható elő:
22. példa: 2-(2-ciano-etil)-l,2,3,4-tetrahidro-10H-(l)-benzotiopirano[3,2-c]piridin-10-on-hidroklorid
23. példa: 2-(2-karbamoil-etil)-l,2,3,4-tetrahidro-10H- 2
-(l)-benzotiopirano[3,2-c]piridin-10-on-hidroklorid.
24. példa
2-(Cikk>hexi!-metil)-8-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-10H-(l)-benzotiopírano[3,2-c]píridin-10-on-hidroklorid 2
a) lépés
N, N-bisz(ő-karbetoxi-etil)-(ciklohexil-metil)-amin
21,75 g ciklohexil-metin-amin 100 ml etanollal készült oldatához lassan hozzáadunk 57,7 g etil-akrilátot, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazá- 3 savai 20 órán át forraljuk. Az oldószert és a fölös etil-akrilátot ezután vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk, 50,4 g (84%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva
O, 5 mmHg nyomáson 154—156°C hőmérsékleten forró 3 színtelen olaj formájában.
b) lépés l-(Ciklohexil-metil)-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etilészter-hidroklorid
Az a) lépés szerinti vegyületből 39 g 250 ml toluollal 4 készült oldatához nitrogénatmoszférában keverés közben 5 g 80%-os tisztaságú nátrium-hidridet, majd néhány csepp etanolt adagolunk. Élénk habzást követően sűrű fehér paszta képződik. Ezt azután óvatosan melegítjük az etanol és a toluol eltávolítása céljából egészen addig, 4 míg a desztillátum hőmérséklete a 110°C-ot éri el (ehhez közel 30 percre van szükség). Ezután a reakcióeleI. tábláza gyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd óvatosan 15 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá keverés közben. A kicsapódott nátrium-klorid oldása céljából minimális mennyiségű vizet adagolunk, majd a szerves fázist elvá5 lasztjuk. A vizes fázist 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 25 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Ezt követően 50 ml 10 vegyes% etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, majd a kivált hidrokloridsót kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 25 g (66%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 153°C.
c) lépés
2-(Ciklohexil-metil)-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-10H-( 1 )-benzotiopirano[3,2-c]piridin-l 0-on-hidroklorid g polifoszforsavat felmelegítünk 100—120°C-ra, majd hozzáadunk keverés közben 20 perc leforgása alatt 2—2 adagban a b) lépés szerinti vegyületből 6,68 g-ot és
2,51 g 4-fluor-tiofenolt. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 110°C-on tartjuk 2 órán át, majd a kapott sárga oldatot 500 ml vízbe öntjük. A képződött szuszpenzió pH-ját nátrium-karbonáttal 8-ra beállítjuk, majd a kivált sárga csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és 250 ml diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és etanol elegyében oldjuk, majd 10 ml 10%-os etanol hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kivált halvány krémszínű csapadékot kiszűrjük, kis mennyiségű etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Ig>' 2,73 g (39%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 243°C (bomlik).
Elemzési eredmények a Ci9H23N0SC1F képlet alapján ·' számított: C% = 62,03, H% =6,30, N% = 3,81, Cl % = 9,64, S% = 8,71, F% = 5,16;
talált: C% = 61,75, H % = 6,37, N %= 3,74, Cl% =
9,83, S % = 8,72, F % = 5,07.
25-37. példák
A, B, C és D helyén egyaránt hidrogénatomot és a
III. táblázatban megadott jelentésű R helyettesítőt tartalmazó (1) általános képletű vegyületek állíthatók elő megfelelő kiindulási anyagokból a 25-36. példák esetén all. vagy 19. példa szerinti módszerrel analóg módszerekkel, a 37. példa esetén a 24. példa szerinti módszerrel. A kapott termékek azonosítási adatait szítén a III. táblázatban adjuk meg.
(1. rész)
A példa sorszáma A
A példa sorszáma, amely az előállítási módszert ismerteti
1 H H H H H, HCI 1
2 H Me H H H, HCI 1
3 H H -OMe H H, HCI 1
4 H -OMe H H H, HCI 1
5 1,4-butadieniléncsoport H H H, HCI 1
6 H H H H (X) képletű csoport 1
7 H Cl H H H, HCI 1
8 H H 1,4-butadieniléncsoport H, HCI 1
9 H -no2 H H H, HCI 1
-5188 475
I. táblázat (1. rész) folytatása
A példa sorszáma A B C D R A példa sorszáma, amely az előállítási módszert ismerteti
10 H -NHAC H H H, HCI 1
11 H H H H -CH2CH2 CHj, HCI 11
12 H H H H -CHj, HCI 11
13 H H H E -CH2CH3, HCI 11
14 H H H E -CH2CH2CH2CH3, HCI 11
15 H H H H -CH2CH2CH(CH3)2, HCI 11
16 H H H U (XI) képletű csoport, HCI 11
17 H H H Ή -ch2ch2ch2ch2ch2,hci 11
18 H H H H -CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CHj , HCI 11
19 H H H H -CH2CH(CHj)2,HC1 19
20 H H H H -ciklohexil-metilcsoport, HC1 19
21 H H H H -CH2CH2CO2Et, HCI 21
22 H H H H -CH2CH2CN,HC1 21
23 H H H H -CH2CH2CONH2,HC1 21
I. táblázol (2. rész)
A példa sor- száma Ho- zam (%) Átkristályo- sításhoz használt oldószer ÍR (cm-1) KBr A példa sor- száma Ho- zam (%) Átkristályosításhoz használt oldószer ÍR (cm-1) KBr
1 55 MeOH/H2O 4320 széles, 2800 széles, 13 52 EtOH 3400 széles, 2500 széles,
1610,1590, 1440, 1395. 1615, 1595, 1445, 1325,
1180,1080, 1020,740. 740, 735.
2 65 MeOH 3440 széles, 2750 széles, 14 43 EtOH 3480 széles, 2500 széles,
1620,1600,1415, 1335, 1620, 1595, 1440, 1385,
1105, 825, 765. 1325, 740.
3 61 MeOH/H2O 3430 széles, 2740 széles, 15 45 EtOH 3450 széles, 2500 széles,
1615,1595, 1420, 1240, 1620 széles, 1390, 1320,
1035, 850, 760. 740, 1440.
4 58 MeOH 3520 széles, 2740 széles, 16 25 3450 széles, 2440 széles,
1600, széles, 1485, 1425, 1690,1600 széles, 1215,
1220, 1125, 825,765. 1155,975,740.
5 59 MeOH 3500 széles, 2760 széles, 17 51 EtOH/EtOAC 3500 széles, 2500 széles,
1595 széles, 1423,1395, 1630, 1600, 1445, 1390,
1120,820,795,745. 1330, 950, 745.
6 53 EtOH/H2O 3410 széles, 2390 széles, 18 57 EtOH/EtOAC 3500 széles, 2950, 2400
1620, 1595, 1440,1380, széles, 1630, 1595, 1445
745. széles, 1390, 1330, 795,
7 43 MeOH/H2O 3450 széles, 2750 széles, 745.
1610,1590,1415, 1330, 19 44 EtOH/H2O 3500 széles, 2500 széles,
1095,825, 765. 1620,1590, 1440, 1420,
8 60 MeOH/H2O 3400 széles, 2800 széles, 1385, 1325,980, 735.
1605,1580, 1400, 1190, 20 35 EtOH 3500 széles, 2450 széles,
820, 760. 1630, 1595, 1445, 1385,
9 10 EtOH/H2O 3500 széles, 2960, 1625, 1325,980, 745.
1610,1530, 1345,738. 21 55 EtOH 3450 széles, 2500 széles,
10 MeOH/H2 O 1745, 1620, 1595, 1445,
11 60 EtOH 3450 széles, 2470 széles, 1390, 1325, 1200, 1080,
1625,1595,1440, 1385, 1030, 745.
1330,985,795,740. 22 63 EtOH/H2O 3500 széles, 2460 széles,
12 37 EtOH 3500 széles, 2500 széles, 2230, 1620, 1595,1475,
1620, 1580 széles, 1480, 1430 széles, 1390, 1330,
1435,1395, 1330, 1195, 970, 745.
1080,995, 820, 790, 745, 23 60 MeOH/H2O 3350 széles, 2550 széles,
730. 1675, 1620, 1590, 1445,
1425, 1440, 1325, 745.
-6188 475
Π. táblázat
A példa sor- száma Olvadáspont (°C) Összegképlet Moleku- súly (beleértve HjO-t) h2o mól- jainak száma számított c talált Cl
C H N S Cl H N S
1 270-272 cI2h12nosci 253,75 56,80 4,77 5,52 12,63 13,97 56,76 4,74 5,67 12,61 13,91
2 268-269,5 Ci3H14NOSC1 267,77 - 58,31 5,27 5,23 11,97 13,24 58,00 5,26 5,28 12,01 13,20
3 269-271 c13h14no2sci 283,77 - 55,02 4,97 4,94 11,30 12,49 55,08 4,94 4,92 11,45 12,56
4 241-242 C13H]4NO2SC1 283,77 - 55,02 4,9^ 4,94 11,30 12,49 54,87 5,02 4,92 11,16 12,47
5 226-229 C16Hi4NOSC1 312,82 0,5 61,43 4,83 4,48 10,25 11,33 61,84 4,79 4,67 10,35 11,38
6 219-222 c19h18nosci 343,87 - 66,37 5,28 4,07 9,32 10,31 66,31 5,31 3,95 9,29 10,29
7 281-285 C^HuNOSCIj 297,21 0,5 48,49 4,0 4,71 10,79 23,86 48,55 4,02 4,74 10,93 23,91
8 245-248 C16H14NOSC1 321,83 1,0 59,71 5,o: 4,35 9,96 11,02 60,04 5,04 4,48 10,00 11,25
9 C12H,,N2O3SC1
10 C14H15N2O2SC1
11 218-221 c,5h18nosci 295,83 - 60,90 6,13 4,74 10,84 11,98 60,60 6,09 4,69 10,67 11,99
12 237-238 C]3H14NOSC1 276,78 0,5 56,41 5,46 5,06 11,58 12,81 56,41 5,45 5,17 11,70 13,02
13 221-224 C14H1óNOSC1 281,81 - 59,67 5,72 4,97 11,38 12,58 59,57 5,70 5,01 11,53 12,70
14 209-211 c16h20nosci 318,87 0,5 60,27 6,64 4,39 10,05 11,12 60,45 6,62 4,24 10,29 11,10
15 196-199 c,7h22nosci 328,39 0,25 62,18 6,91 4,27 9,76 10,80 62,13 6,85 4,19 9,73 10,83
16 236-239 c23h23no2scif
17 182-185 C17H22NOSC1 328,39 0,25 62,18 6,91 4,27 9,76 10,80 62,17 6,90 4,21 9,70 10,92
18 175-177 c18h24nosci 324,42 0,25 63,14 7,21 4,09 9,36 10,35 63,48 7,15 4,03 9,35 10,39
19 202-203 c]6h20nosci 309,86 - 62,02 6,51 4,52 10,35 11,44 61,71 6,45 4,52 10,56 11,50
20 171-173 Ci9H24NOCSI 349,92 - 65,22 6,91 4,00 9,16 10,13 64,92 6,79 4,00 9,31 10,28
21 190-192,5 c17h20no2sci 367,39 0,75 55,58 5,90 3,81 ' 8,73 9,65 55,54 5,87 3,79 9,18 9,85
22 247-252 C!sHi5N2OSC1 306,8] - 58,72 4,93 9,13 10,45 11,55 58,89 4,95 9,13 10,49 11,66
23 249-253 Cl SH, 7N2O2SC1 324,83 — 55,47 5,28 8,62 9,87 10,91 55,23 5,29 8,48 9,89 10,96
III. táblázat
A példa sor- száma R Olvadáspont (°C) C H Elemzési eredmények Cl S
számítc N Itt Cl S C H talált N
25 ciklopropil-etil- 257 (bomlik) 61,24 5,99 4,46 11,30 10,21 61,11 6,02 4,37 11,33 10,21
26 ciklobutitetil- 244 (bomlik) 63,44 6,26 4,35 11,01 9,96 63,19 6,24 4,27 10,97 9,85
27 ciklopcntil-etil 240 (bomlik)
28 cikloheptil-etil- 241 (bomlik) 65,20 7,25 3,80 9,62 8,70 65,32 7,22 3,78 9,81 8,88
29 2-(2-ciklohexenil)-etil- 256 (bomlik) 65,59 6,38 4,03 10,19 9,22 64,96 6,35 4,01 10,35 9,17
30 ciklohexil-propil (szabad bázis) 115 73,35 7,69 4,28 - 9,79 73,49 7,69 4,21 - 9,81
31 dioxanil-propil- (szabad bázis) 99 65,23 6,39 4,23 - 9,67 65,20 6,37 4,24 - 9,80
32 fenil-propil- 238 (bomlik) 65,47 5,77 3,82 9,66 8,74 65,85 5,72 3,84 10,01 8,93
33 benzoil-etil- 255 (bomlik) 64,60 4,88 3,77 9,53 8,62 64,37 4,96 3,71 9,51 8,57
34 4-butenil- 257 (bomlik) 60,39 5,58 4.70 11,88 10,75 60,41 5,65 4,59 11,87 10,63
35 3-hidroxi-propiI- 239 55,62 5,50 4,63 11,73 10,60 55,74 5,49 0,53 11,63 10,60
36 4-(2-oxo-benzimidazoliI)-butiI- 265 (bomlik) 60,47 5,30 9,62 8,11 7,34 60,69 5,37 9,62 8,27 7,30
37 ciklohexil- 243 (bomlik) 64,86 6,60 4.17 10,55 9,54 64,13 6,64 4,09 10,63 9,34
188 475
38. példa
2-(Ciklohexil-metií)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-10H-(l)-benzotiopirano[3,2-c]piridin-10-on-hidroklorid
A 231°C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület a 24. példa szerinti módszerrel analóg módon, de kiindulási anyagként 4-fluor-tiofenol helyett 4-metoxi-tiofenolt használva állítható elő.
IR-spektrum (KBr pasztilla): 2920, 2840, 2300—2600 és 1690 cm’1.
A szabad bázison CDCl3-ban felvett NMR-spektrum:
2,1 1H d (J = 2,5 Hz) h9
2,67 1H d (J = 9 Hz) h6
2,9 1H dd (J = 2,5 és 9 Hz) h7
6,14 3H s -OMe
6,48 2H széles s 2xHt
7,37 4H széles s 2x(H3*H4)
7,65 2H széles s (J = 6 Hz) -N-CHj-
7,9-9,5 Π H m ciklohexil
Elemzési eredmények a CjoHj6NC1S02 képlet alap·
ján:
számított: C% = 63,22, H% = 6,90, N% = 3,69, Cl% = 9,33, S% = 8,44;
talált: C% = 63,03, H% = 6,91, N% = 3,64, Cl% = 9,43,
S% = 8,51.
39. példa
Tablettákat állítunk elő a következő anyagokból:
20. példa szerinti vegyület mint hatóanyag 25 mg egy tablettához szükséges segédanyag 150 mg
Segédanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk.
40. példa
Tablettákat állítunk elő a következő anyagokból:
16. példa szerinti vegyület mint hatóanyag 25 mg egy tablettához szükséges segédanyag 150 mg
Segédanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk.
A következőkben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biokémiai vizsgálatát ismertetjük.
A. teszt: Patkányok harántcsíkolt dopamin-receptor kötő helyeinél (3 H)-spiroperidollal történő helyettesítés
a) Radioligandum
Ilyen komponenseként 1 μθ/1 pl aktivitású, etanollal készült /fenil-4(n)-3H/-spiroperidol (az Amersham International cég TRK 570 jelzés alatt szállítja, 21 Ci/míllimól aktivitású) oldatot használunk. Ezt az oldatot 250 pCi/l ml etanol aktivitásúra hígítjuk törzsoldat előállítása céljából. Ezt a törzsoldatot azután 3,2/10000 arányban hígítjuk a következőkben megadott összetételű elemzési pufferrel és az így kapott hígításból 0,1 ml térfogatú adagokat használunk 2 ml-es elemzési térfogatokhoz. Ez annyit jelent, hogy egy-egy elemzésnél 0,19 nanomól (3 H)-spiroperidolt — amelynek aktivitása 0,08 pCi — használunk.
b) Elemzési puffer
Az elemzési puffer olyan módosított, 7,6-es pH-jú, 50 millimólos TRISZ-HC1 puffer, amely a következő adalékanyagokat tartalmazza:
nátrium-klorid 120 millimól kálium-klorid 5 millimól magnézium-klorid 1 millimól kalcium-klorid 2 millimól pargilin 10 mikrontól
I-aszkorbinsav 0,1% ej Membrán-készítmény
A harántcsíkolt izomzatot eltávolítjuk hint CFHB8 törzsbeli patkányokból és 20-szoros térfogatú jéghideg 3,32 mólos szacharóz-oldatban homogenizáljuk teflonnal bevont üveghomogenizátorral. A homogenizátumot 1000 g-vel centrifugáljuk 10 percen át, majd a felülúszót 30000 g-vel 30 percen át újracentrifugáljuk. A felülúszót ezután elhajítjuk, míg a kapott szemcsés anyagot újraszuszpendáljuk 30-szoros térfogatú jéghideg elemzési pufferben történő homogenizálással.
d) Nem specifikus kötés
Nem specifikus kötést hozunk létre úgy, hogy elemzési vakmintákhoz 1 /zmól (+)-butakIamolt adagolunk. Ehhez 20 mikromólos desztillált vizes törzsoldatot használunk.
e) Helyettesítő (vizsgált) vegyületek
Desztillált vízzel olyan oldatokat készítünk a vizsgált vegyületekből, amelyek koncentrációja húszszorosa az elemzési végső koncentrációnak.
f) Teszt leírása
1,3 ml elemzési puffer
0,5 ml membrán készítmény (szuszpenzió)
0,1 ml desztillált víz vagy hatóanyag-oldat
0,1 ml/3H/-spiroperidol-higítás
A tesztelegyet jeges fürdőben állítjuk össze, legutoljára a I3 H/-spiroperidol-higítást adagolva. Az elegyet 37 °C-on 10 percen át inkubáljuk, majd a kötött liganduriot Whatman GF/C jelzésű üvegszálas szűrőn át vákuum alatt végzett szűréssel különítjük el, és ezután a szűrőt 1 0—10 ml jéghideg elemzési pufferrel kétszer átöblítjük. A szűrőket ezután 80°C-on szárítjuk, majd 5 ml térfogatban alkalmazott ECONOFLUOR(NEN) szcintillációs folyadékban vetjük alá sugárzásszámlálásnak. Mindegyik tesztet, kontrollt, vakmintát és az alkalmazott négyféle helyettesítő koncentráció mindegyikét háromszoros ismétlésben vizsgáljuk.
Az A tesztre az ICSO értékeket grafikusan — a dózis logaritmusa, mint egyik paraméter függvényében, a specifikus kötési helyek százalékos gátlását, mint másik paramétert ábrázolva — kapott görbéből állapítjuk meg.
B. teszt: Patkányok kortíkoidális alfaj receptor kötő helyeinél /3 H/-prazosinnal történő helyettesítés
a) Radioligandum
Ilyen komponensként 1 μθ/1 μΐ aktivitású oldat formájában /3 H/-prazosint (az Amersham International cég TRK 647 jelzés alatt szállítja, 28 Ci/millimól aktivitású) használunk. Ezt a törzsoldatot 1/18000 arányban hígítjuk az elemzési pufferrel és a hígításból 0,1 ml térfogatú adagokat használunk 2 ml-es elemzési térfogatokhoz. Ez annyit jelent, hogy egy-egy elemzésnél 0,1 nanomól /? H/-prazosint — amelynek aktivitása 0,0056 pCi elemzésenként — használunk.
b) Membrán készítmény
Hím CFHB-törzsbeli patkányoknak eltávolítjuk az agykérgét, majd 20-szoros térfogatú jéghideg 0,32 mólos szacharóz-oldatban homogenizáljuk teflonnal bevont üveghomogenizátorral. A homogenizátumot 1000 g-vel centrifugáljuk 10 percen át, majd a képződött szemcsés részt eldobjuk és a felülúszót 30000 g-vel 30 percen át újracentrifugáljuk. A felülúszót ezután elhajítjuk, míg a kapott szemcsés anyagot újraszuszpendáljuk 50-szeres térfogatú 50 millimólos TRISZ-HC1 pufferben (pH-ja 7.5), azaz az elemzési pufferben.
c) Nem specifikus kötés
Nem specifikus kötést hozunk létre úgy, hogy elemzési vakmintákhoz 100 μιηόΐ 1-noradrenalint adagolunk. Ehhez naponta frissen 0,1%-os vizes aszkorbinsav-oldat-81
188 475 (al elkészített, 2 millimólos 1-noradrenalin-törzsoldatot használunk.
d) Helyettesítő (vizsgált) vegyületek
Desztillált vízzel olyan oldatokat készítünk a vizsgált vegyületckből, amelyek koncentrációja húszszorosa az elemzési végső koncentrációnak.
e) Teszt leírása
1,3 ml elemzési puffer
0,5 ml membrán készítmény (szuszpenzió)
0,1 ml desztillált víz vagy hatóanyag-oldat
0,1 ml /3 H/-prazosin-higítás
A tesztelegyet jeges fürdőben állítjuk össze, legutoljára a /3 HJ-prazosin-higítást adagolva. Az elegyet 25°C-on 30 percen át inkubáljuk, majd a kötött ligandumot Whatman GF/C jelzésű üvegszálas szűrőn át vákuum alatt végzett szűréssel különítjük el, és ezután a szűrőt 10—10 ml jéghideg elemzési pufferrel kétszer átöbh'tjük. A szűrőket ezután 80°C-on szárítjuk, majd 5 ml térfogatban alkalmazott ECONOFLUOR (NEN) szcintillációs folyadékban vetjük alá sugárzásszámlálásnak. Mindegyik tesztet, kontrollt, vakmintát és az alkalmazott négyféle helyettesítő koncentráció mindegyikét háromszoros ismétlésben vizsgáljuk.
A B tesztre az IC50 értékeket grafikusan — a dózis logaritmusa, mint egyik paraméter függvényében, a specifikus kötési helyek százalékos gátlását, mint másik paramétert ábrázolva — kapott görbéből állapítjuk meg.
C. teszt: Patkányok kortikoidális alfa2 receptor kötő helyeinél /3H/-dihidroergokriptinnelx történő helyettesítés
a) Radioligandum
Ilyen komponensként 1 pCi/1 μΐ aktivitású oldat formájában /9,10(n)-3H/-9,10-dihidro-ergokriptint (az Amersham International cég TRK 555 jelzés alatt szállítja, 17,5 Ci/millimól aktivitású) használunk. Ezt a törzsoldatot 1/6250 arányban az elemzési pufferrel hígítjuk és a hígításból 0,1 ml térfogatú adagokat használunk 2 ml-es elemzési térfogatokhoz. Ez annyit jelent, hogy egy-egy elemzésnél 0,45 nanomól /3H/-dihidroergokriptint — amelynek aktivitása 0,016 jctCi elemzésenként — használunk.
x Kortikoid membránoknál a /3H/-dihidroergokriptin mind az alfaj, mind az alfa2 receptor kötő helyekhez kötődik az itt ismertetett elemzési körülmények között, a kötések mintegy 80%-a történik az alfa2 receptoroknál.
b) Membrán készítmény
A B tesztnél ismertetettet használjuk.
c) Nem specifikus kötés
A B tesztnél ismertetett módon járunk el.
d) Helyettesítő (vizsgált) vegyületek
A B tesztnél ismertetett módon járunk el.
e) Teszt leírása
A B tesztnél ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a tesztelegyet 25°C-on 45 percen át inkubáljuk sötétben.
D. teszt: Patkányok kortikoidális muszkarin-receptor kötő helyeinél /3H/-kinuklidinil-benziláttal történő helyettesítés
a) Radioligandum
Ilyen komponensként 1 μθ/1 pl aktivitású oldat fór- : májában D,L-/3-3 H/-kinuklidinil-benzilátot (az Amersham International cég TRK 506 jelzés alatt szállítja, aktivitása 12 Ci/millimól) használunk. Ezt a törzsoldatot 1/13333 arányban az elemzési pufferrel hígítjuk és a hígításból 0,1 ml térfogatú adagokat használunk 2 ml-es elemzési térfogatokhoz. Ez annyit jelent, hogy egy-egy elemzésnél 0,31 nanomól /3H/-kinuklidinil-benziIátot amelynek aktivitása 0,0075 pCi elemzésenként - használunk.
b) Membrán készítmény
A B tesztnél ismertetettet használjuk.
c) Nem specifikus kötés
Nem specifikus kötést hozunk létre úgy, hogy elemzési vakmintákhoz 100 μιηόΐ oxotremorin-szeszkvifumarátot adagolunk. Ehhez 2 millimólos desztillált vizes törzsoldatot használunk.
d) Helyettesítő (vizsgált) vegyületek
A B tesztnél ismertetett módon járunk el.
e) Teszt leírása
A B tesztnél ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a tesztelegyet 25°C-on 60 percen át inkubáljuk.
IV. táblázat
IC50 (μΜ)
A péh da Teszt: A B sor- receptor: dopamin aj száma C ai D muszkarin
1 6,5 6,6 0,6 32,0
2 >10 >10 3,3 45,7
3 >10 >10 4,3 26,9
4 >10 7,8 2,9 57,5
5 5,2 1,7 1,6 19,5
6 0,68 4,0 0,5 >100
7 5,1 >10 2,2 85,1
8 0,68 0,74 1,0 8,1
11 0,49 1,3 0,15 >100
12 2,8 3,1 0,93 32,4
13 1,0 1,5 0,29 44,7
14 0,08 0,89 o,n 75,8
15 0,06 0,68 0,17 87,1
16 0,02 0,02 0,02 >100
17 0,07 0,31 0,07 39,8
18 0,13 0,40 0,08 15,8
19 0,10 4,6 0,15 >100
20 0,01 2,7 0,23 >100
21 0,78 7,1 1,0 100
22 >10 >10 >10 >100
23 4,2 5,9 3,0 >100
24 0,04 >10 >10 >100
25 0,22 1,23 0,06 43,0
26' 0,06 0,69 0,05 50,0
27 0,04 0,68 0,05 57,5
28 0,15 2,82 0,32 >100
29 0,17 2,63 0,15 >100
30 0,18 1,15 0,19 >100
31 0,56 3,40 0,65 74,1
32 0,23 0,17 0,21 46,8
33 >10 >10 >10 >100
34 2,81 3,98 0,39 37,2
35 10 10,0 3,30 71,0
36 0,03 0,19 0,15 44,7
37 0,16 1,59 0,60 11,7
38 0,76 >10 2,19 91,2

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű benzotiopíranopiridinonok — a képletben
    A és D jelentése hidrogénatom,
    B és C azonos vagy elte'rő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú í —4 szénatomos alkil-, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkoxi-, nitro-, vagy 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot jelentenek, vagy az
    A és B vagy C és D alkotta párok közül az egyik benzolgyűrűt alkot azokkal a szénatomokkal, amelyhez kapcsolódik, míg a másik pár jelentése az előbb megadott, és
    R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 4—8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 7—9 szénatomos fenilalkilcsoport vagy -(CH2)n-Z általános képletű csoport, és az utóbbiban n értéke 1, 2, 3 vagy 4, míg Z jelentése 3—9 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, dioxanilcsoport, 2-oxo-benzimidazolilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített benzoilcsoport, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, cianocsoport vagy karbamoilcsoport-, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű tíolt — a képletben A, B, C és D jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (III) általános képletű 4-piperidonszármazékkal — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport — vagy savaddíciós sójával reagáltatunk, és kívánt esetben
    a) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (lg) általános képletű vegyületek — a képletben A, B, C és D jelentése a tárgyi körben megadott és R’ jelentése a tárgyi körben R jelentésére megadottal azonos, de hidrogénatomtól eltérő - előállítására egy, R helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet — a képletben A, B, C és D jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R’ jelentése az itt megadott és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — reagáltatunk, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Ic) általános képletű vegyületek — a képletben A, B, C és D jelentése a tárgyi körben megadott, n jelentése 2, és Z’ jelentése 2—7 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano- vagy karbamoilcsoport — előállítására egy, R helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet — a képletben A, B, C és D jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Z’jelentése az itt megadott — reagáltatunk, és elkülönítést követően kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott célvegyületet sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű tiolok és a (III) általános képletű 4-piperidon-származékok kondenzálását néhány óra és néhány nap közötti időtartamú melegítéssel erős sav, célszerűen polifoszforsav jelenlétében végezzük, és ha valamely (111) általános képletű vegyületet savaddíciós sóként hasznosítunk, akkor előnyösen a hidrokloridsót 10 használjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és a (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását alkanol, előnyösen etanol és egy bázikus amin-származék, előnyösen trietil-amin jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és az (V) általános képletű vegyületek reagáltatását alkanol, előnyösen etanol jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és a (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását egy bázikus amin-származék, előnyösen dimetil-formamid, továbbá kálium-jodid és egy alkálifém-karbonát, előnyösen kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre.
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű tiolként A helyén hidrogénatomot és B helyén hidrogén-, klór vagy fíuoratomot vagy metil-, metoxi-, nitro- vagy acetamidocsoportot vagy A és B helyén azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, képzett benzolgyűrűt, C helyén hidrogénatomot vagy metoxicsoportot és D helyén hidrogénatomot vagy C és D helyén azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, képzett benzolgyűrűt tartalmazó vegyületet használunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 3. és 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületként R’ helyén egyenes vagy elágazó szénláncú 1—8 szénatomos alkil-, benzil-, ciklohexil-metil-, 4-(4-fluor-benzoil)-butil- vagy etoxi-karbonil-etilcsoportot tartalmazó vegyületet használunk.
  8. 8. Az 1., 2. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű tiolként A, B, C és D helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó vegyületet használunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 3., 5. vagy
    7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületként R’ helyén ciklohexil-metilcsoportot tartalmazót használunk.
  10. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben
    A és D jelentése hidrogénatom,
    B és C azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkil-, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkoxi-, nitro-, vagy 2—4 szénatomos alkanoil-aminocsoportot jelentenek, vagy az
    A és B vagy C és D alkotta párok közül az egyik benzolgyűrűt alkot azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódik, míg a másik pár jelentése az előbb megadott, és
    R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1—8 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 7—9 szénatomos fenil-101
    188 475 alkilcsoportot vagy -(CH2)n-Z általános képletű csoportot, és az utóbbiban n értéke 1,2, 3 vagy 4, míg Z jelentése 3—9 szénatomos cikloalkilvagy cikloalkenilcsoport, dioxanilcsoport, 2-oxo-benzimidazolilcsoport, adott esetben haló- 5 génatommal helyettesített benzoilcsoport, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, cianocsoport, vagy karbamoilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    2 lap képletekkel
HU832497A 1982-07-14 1983-07-13 Process for producing benzothiopyrano-pyridinones HU188475B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8220433 1982-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188475B true HU188475B (en) 1986-04-28

Family

ID=10531672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832497A HU188475B (en) 1982-07-14 1983-07-13 Process for producing benzothiopyrano-pyridinones

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4547507A (hu)
EP (1) EP0099303B1 (hu)
JP (1) JPS5946286A (hu)
KR (1) KR900006755B1 (hu)
AT (1) ATE29030T1 (hu)
AU (1) AU559672B2 (hu)
CA (1) CA1202974A (hu)
DE (1) DE3373097D1 (hu)
DK (1) DK322383A (hu)
ES (2) ES8504811A1 (hu)
FI (1) FI75162C (hu)
GB (1) GB2123419B (hu)
GR (1) GR79605B (hu)
HU (1) HU188475B (hu)
IE (1) IE55315B1 (hu)
IL (1) IL69132A (hu)
NZ (1) NZ204893A (hu)
PT (1) PT77021B (hu)
ZA (1) ZA834868B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4689225A (en) * 1984-11-02 1987-08-25 Institut Merieux Vaccine for cytomegalovirus
US5198598A (en) * 1991-07-19 1993-03-30 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Telomerization process of a conjugated alkadiene with a polyol
GB9418326D0 (en) * 1994-09-12 1994-11-02 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
EP0705832B1 (en) * 1994-09-12 2003-08-13 Eli Lilly And Company Limited Serotonergic modulators
US5574028A (en) * 1994-10-31 1996-11-12 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
US8592421B2 (en) * 2003-08-04 2013-11-26 Valery Khazhmuratovich Zhilov Cyclic bioisosters of purine system derivatives and a pharmaceutical composition based thereon
EP3375784A1 (en) * 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3086972A (en) * 1960-03-24 1963-04-23 Sandoz Ag Aza-thiaxanthene derivatives
US3236854A (en) * 1961-09-08 1966-02-22 Rhone Poulenc Sa Azathioxanthene derivatives
CH500215A (de) * 1967-12-01 1970-12-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Benzothiopyranopyridinderivate
ATE4384T1 (de) * 1980-03-06 1983-08-15 Roussel-Uclaf Benzothiopyrano(2,3-c)pyridine und ihre saeureadditions-salze, ihre herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und diese verbindungen enthaltende zusammensetzungen.

Also Published As

Publication number Publication date
ES8602008A1 (es) 1985-11-01
PT77021A (fr) 1983-08-01
KR840005449A (ko) 1984-11-12
CA1202974A (fr) 1986-04-08
KR900006755B1 (ko) 1990-09-20
ZA834868B (en) 1984-08-29
FI75162C (fi) 1988-05-09
ES539317A0 (es) 1985-11-01
EP0099303A2 (fr) 1984-01-25
FI75162B (fi) 1988-01-29
IL69132A (en) 1986-02-28
DE3373097D1 (en) 1987-09-24
NZ204893A (en) 1986-07-11
PT77021B (fr) 1986-04-11
FI832560A0 (fi) 1983-07-13
FI832560A (fi) 1984-01-15
IL69132A0 (en) 1983-10-31
US4547507A (en) 1985-10-15
AU559672B2 (en) 1987-03-19
EP0099303A3 (en) 1984-09-12
DK322383D0 (da) 1983-07-13
ES524090A0 (es) 1985-04-16
IE55315B1 (en) 1990-08-01
DK322383A (da) 1984-01-15
AU1678183A (en) 1984-01-19
GB8318911D0 (en) 1983-08-17
IE831623L (en) 1984-01-14
ES8504811A1 (es) 1985-04-16
EP0099303B1 (fr) 1987-08-19
GR79605B (hu) 1984-10-31
JPS5946286A (ja) 1984-03-15
GB2123419A (en) 1984-02-01
GB2123419B (en) 1985-10-02
ATE29030T1 (de) 1987-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69030206T2 (de) Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69528257T2 (de) KONDENSIERTE HETEROCYCLISCHE VERBINDUNG, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS GnRH ANTAGONISTEN
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5252584A (en) Hydroxyquinolone derivatives
DE69331888T2 (de) Bicyclische Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPH04261170A (ja) キナゾリン誘導体およびそれらの製造法
JPS6339875A (ja) ピリミジン誘導体
EP0362695A1 (de) Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
US4612318A (en) CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPH09501171A (ja) ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
DE68916918T2 (de) Chinindolinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
JPH0873439A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
DE2845220A1 (de) Pyridazinon-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von thrombosen und hypertonie
DE69217308T2 (de) Dihydropyridine zur Anwendung in der Antitumor-Therapie
JP3870298B2 (ja) アミド誘導体
DE69415341T2 (de) Kondensierte tricyclische heteroaromatische derivate als liganden des dopamin-rezeptor-subtyps
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
HU188475B (en) Process for producing benzothiopyrano-pyridinones
EP0557526B1 (en) Pyrroloazepine compound
US5574039A (en) Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents
US4565816A (en) Piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing them
JPS60214778A (ja) Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途
DE19742014A1 (de) Neue Tetracyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69228307T2 (de) Imidazo(1,2-c)chinazolinderivate als antihypertensive und antidysurie

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee