FI75162C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bensotiopyranopyridinoner samt deras salter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bensotiopyranopyridinoner samt deras salter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75162C FI75162C FI832560A FI832560A FI75162C FI 75162 C FI75162 C FI 75162C FI 832560 A FI832560 A FI 832560A FI 832560 A FI832560 A FI 832560A FI 75162 C FI75162 C FI 75162C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- compound
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- -1 2-oxobenzimidazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- FYPPYPNWPSFUMG-UHFFFAOYSA-N 10h-thiochromeno[3,2-b]pyridine 5-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)C3=CC=CC=C3CC2=N1 FYPPYPNWPSFUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ATBZPQNLCHTWCE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrothiochromeno[3,2-c]pyridin-10-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1CCNC2 ATBZPQNLCHTWCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N LSM-20934 Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@H]1CN1CC[C@](C(C)(C)C)(O)C[C@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N alpha-Ergocryptinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N 0.000 description 2
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229950006479 butaclamol Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 description 2
- 229960002032 dihydroergocryptine Drugs 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- WLYYOFJEBGHKEC-VQYXCCSOSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1.O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 WLYYOFJEBGHKEC-VQYXCCSOSA-N 0.000 description 1
- GOWMBYUZXIZENX-CAUSLRQDSA-N 1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-(hexadecylamino)pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(NCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GOWMBYUZXIZENX-CAUSLRQDSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FCGGRNBPHPRLRT-UHFFFAOYSA-N 3-(10-oxo-3,4-dihydro-1h-thiochromeno[3,2-c]pyridin-2-yl)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1CCN(CCC(=O)N)C2 FCGGRNBPHPRLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 241000270299 Boa Species 0.000 description 1
- SCSWUSDAYOKJAE-UHFFFAOYSA-N C1C2=C(C=CN1)SC3=CC=CC=C3C2=O Chemical compound C1C2=C(C=CN1)SC3=CC=CC=C3C2=O SCSWUSDAYOKJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOO MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002973 anti-dopamine Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical group C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- QCESVLRDXWALPM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(cyclohexylmethyl)-4-oxopiperidine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(=O)C(C(=O)OCC)CN1CC1CCCCC1 QCESVLRDXWALPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HALYKFWKRTXTHR-UHFFFAOYSA-N thiochromeno[3,2-c]pyridin-10-one Chemical compound C1=NC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3SC2=C1 HALYKFWKRTXTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Common Detailed Techniques For Electron Tubes Or Discharge Tubes (AREA)
Description
1 75162
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten bentso-tiopyranopyridinonien sekä niiden suolojen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, tera-5 peuttisesti käyttökelpoisten bentsotiopyranopyridinonien valmistamiseksi, joiden kaava on (I)
0 R
10 'III (n
D
jossa A, B, C ja D, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, 15 tarkoittavat vetyatomia, 1-3 hiiliatomia sisältävää, suo-raketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, 1-3 hiili-atomia sisältävää, suoraketjuista tai haarautunutta alkoksi-ryhmää, nitroryhmää, asetamidoryhmää tai halogeeniatomia tai toinen ryhmistä A ja B sekä C ja D muodostavat yhdes-20 sä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, bentseenirenkaan, ja toinen tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R on vetyatomi tai ryhmä R', jossa R' tarkoittaa 1-9 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää tai 2-9 hiiliatomia sisältävää suoraketjuis-25 ta tai haarautunutta alkenyyliryhmää, joka voi olla substi-tuoitu hydroksiryhmällä, 3-9 hiiliatomia sisältävää syklo-alkyyliryhmää, fenyyliryhmää, 7-9 hiiliatomia sisältävää aralkyyliryhmää tai ryhmää -(CH2)n~Z, jossa n on kokonaisluku 1-4, ja Z on 3-9 hiiliatomia sisältävä sykloalkyy-30 li- tai sykloalkenyyliryhmä, dioksanyyliryhmä, 2-oksobents-imidatsolyyliryhmä, bentsoyyliryhmä, joka voi olla subs-tituoitu halogeeniatomilla, 2-7 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyliryhmä, syanoryhmä tai karbamoyyliryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmis-35 tamiseksi.
EP-patentissa 35 924 ja GB-patentissa 1 252 131 on kuvattu bentsotiopyrano/"2,3-o7pyridiini johdannaisia, jotka 75162 kuitenkin eroavat huomattavasti esillä olevista uusista yhdisteistä.
Kaavassa I ja jäljempänä termi 1-9 hiiliatomia käsittävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä tarkoit-5 taa esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, tert-butyyli-, pentyyli-, isopentyy-li-, heksyyli-, heptyyli- tai nonyyliryhmää; termi 2-9 hiiliatomia käsittävä alkenyyliryhmä tarkoittaa esimerkiksi vinyyli- tai allyyliryhmää; termi 3-9 hiiliatomia kä-10 sittävä sykloalkyyli- tai sykloalkenyyliryhmä tarkoittaa esimerkiksi syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-, sykloheptyyli-, syklobutenyyli-, syklo-pentenyyli- tai sykloheksenyyliryhmää; termi 7-9 hiiliatomia käsittävä aralkyyliryhraä tarkoittaa esimerkiksi 15 bentsyyli-, fenetyyli- tai fenyylipropyyliryhmää; edellä määritelty termi ryhmä -(CI^) ~Z, jossa Z esittää bentso-yyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu halogeeni-atomilla, tarkoittaa esimerkiksi fenyyli-4-oksobutyyli-, fenyyli-3-oksopropyyli-, fenyyli-2-oksoetyyli- tai p-fluori-20 fenyyli-4-oksobutyyliryhmää; termi 2-7 hiiliatomia käsittävä alkoksikarbonyyliryhmä tarkoittaa esimerkiksi metoksi-karbonyyli-, etoksikarbonyyli-, propoksikarbonyyli- tai butoksikarbonyyliryhmää.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäk-25 sisiä; ne voivat siten muodostaa happoadditiosuoloja sellaisten happojen kanssa kuten esimerkiksi suoloja, jotka muodostuvat kloorivetyhapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihapon, etikkahapon, muurahaishapon, bentsoehapon, maleiinihapon, fumaarihapon, meri-30 pihkahapon, viinihapon, sitruunahapon, oksaalihapon, gly-oksyylihapon, asparagiinihapon kanssa, alkaanisulfonihap-pojen kanssa, kuten metaanisulfonihapon tai aryylisulfoni-happojen kuten bentseenisulfonihapon kanssa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatujen yhdistei-35 den joukosta voidaan mainita etenkin edellä olleen kaavan (I) mukaiset johdannaiset sekä niiden suolat, joille on tunnusomaista, että mainitussa kaavassa (I) A esittää vetyato-
II
3 75162 mia ja B esittää vetyatomia, metyyli- tai metoksiryhmää, nitro- tai asetamidoryhmää tai kloori- tai fluoriatomia tai B muodostaa A:n ja niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, bentseenirenkaan, C esittää vetyatomia 5 tai metoksiryhmää ja D esittää vetyatomia tai muodostaa C:n ja niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, bentseenirenkaan, R merkitsee samaa kuin edellä.
Viimeksi mainittujen joukosta voidaan mainita edellä olleen kaavan (I) mukaiset johdannaiset sekä niiden suo-10 lat, joille on tunnusomaista, että R esittää vetyatomia tai R' ryhmää, jossa R' esittää 1-9 hiiliatomia käsittävää suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, bentsyyli-ryhmää, sykloheksyylimetyyliryhmää tai p-fluorifenyyli-4-oksobutyyli- tai etoksikarbonyylietyyliryhmää.
15 Keksinnön kohteena olevan menetelmän mukaan saatujen yhdisteiden joukosta muistettakoon erityisesti ne, joille on tunnusomaista, että A, B, C ja D esittävät vetyatomia ja etenkin - 1,2,3,4-tetrahydro-2-n-propyyli-10H-Zl/-bentsotio-20 pyranoZ"3,2-c7pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2-n-butyyli-10H-Z"l7-bentsotio-pyrano/’B, 2-g7pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2-isopentyyli-10H-ZX7-bentso-tiopyrano/"3,2-c7pyridin-10-oni ja sen suolat, 25 - 1,2,3,4-tetrahydro-2-n-pentyyli-10H-ZT/-bentsotio- pyrano/"3,2-q.7pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-p-fluorifenyyli-4-okso-butyyli) -10H-Z’17-bentsotiopyranoZ^3,2-c7pyridin-10-oni ja sen suolat, 30 - l,2,3,4-tetrahydro-2-sykloheksyylimetyyli-£>-fluori- 10H-Zl7-bentsotiopyranoZ^3»2-c7pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2-syklobutyylimetyyli-10H-Z\7 -bentsotiopyranoZ^»2-c7pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2-syklopentyylimetyyli-10H-Zl7-35 bentsotiopyranoZ”3,2-c7pyridin-10-oni ja sen suolat ja erityisesti - 1,2,3,4-tetrahydro-2-sykloheksyylimetyyli-10H-ZT17 - 4 751 62 bentsotiopyrano/3,2-c7pyridin-10-oni ja sen suolat.
Keksinnön kohteena olevalle menetelmälle kaavan (I) mukaisten bentsotiopyranopyridinonien sekä niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että kaavan II mukainen 5 tioli
A
B - (II)
10 c" I ^SH
jossa A, B, C ja D merkitsevät samaa kuin edellä, konden-soidaan 4-piperidonin kanssa tai 4-piperidonin suolan kans-15 sa, jonka kaava on xov.
C
i i am
20 1 J
o jossa X esittää 1-8 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää ja R on määritelty edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka 25 kaava on 30 |i j (I)
c S
D
35 jossa A, B, C ja D ja R merkitsevät samaa kuin edellä, menetelmälle on myös tunnusomaista, että tarvittaessa näin saatu mainittu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään ja 5 751 62 haluttaessa tehdään siitä suola, tai sillä edellytyksellä, että on valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R esittää vetyatomia, joko jälkimmäinen saatetaan reagoimaan halogenoidun joh-5 dannaisen kanssa, jonka kaava on
Hal-R' (IV) jossa Hai esittää kloori-, bromi- tai jodiatomia ja R' mer-10 kitsee samaa kuin edellä paitsi fenyyliryhmää, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on:
A
15 νλΛ^ t ^ Tr n
ITT ' J
c s
D
20 jossa A, B, C, D ja R' merkitsevät samaa kuin edellä ja joka tarvittaessa eristetään ja haluttaessa tehdään näin saadusta mainitusta kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä suola, tai kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R esittää vetyato-25 mia, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on f o 30 B /<CH2> 2-Z'
I II N
[l||; d")
c/ S
i
D
35 6 75162 jossa A, B, C, D ja Z' merkitsevät samaa kuin edellä ja joka eristetään ja haluttaessa näin saadusta mainitusta kaavan (I") mukaisesta yhdisteestä muodostetaan suola.
Tämän keksinnön parhaissa toteuttamisolosuhteissa 5 yllä kuvatulle valmistusmenetelmälle on tunnusomaista, että: - kaavan (II) mukaisen tiolin kondensointi kaavan III mukaisen 4-piperidoniyhdisteen kanssa suoritetaan kuumentamalla useita tunteja tai useita päiviä vahvassa 10 hapossa kuten polyfosforihapossa; - kun käytetään 4-piperidoninsuolaa, on kyse hydrokloridista; - kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktio, jossa E esittää vetyatomia, kaavan IV mukaisen halogenoidun joh- 15 dannaisen kanssa suoritetaan alkanolissa kuten etanolissa, seoksen kiehumislämpötilassa pystyjäähdyttäjän alla, vahvan anioidun emäksen kuten trietyyliamiinin läsnäollessa ; - kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (V) 20 mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan alkanolissa kuten etanolissa, seoksen kiehumislämpötilassa pystyjäähdyttä-jän alla.
Tässä edellä kuvatun menetelmän mukaisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktio, jossa R esittää vety-25 atomia, kaavan IV mukaisen halogenoidun johdannaisen kanssa voidaan suorittaa kuumassa, amiinipitoisessa emäksessä kuten trietyyliamiinissa ja kaliumjodidin ja alkaa-lisen karbonaatin kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan 30 emäksisiä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuo-loja voidaan valmistaa edullisesti saattamalla epäorgaaninen tai orgaaninen happo reagoimaan tarkoissa stökiömetri-sissä suhteissa mainitun kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 35 kanssa. Suolat voidaan valmistaa eristämättä vastaavia emäksiä.
Il 75162 Tämän keksinnön kohteena olevan menetelmän mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; ne ovat erityisen huomattavia antagonistisilta ominaisuuksiltaan yhtaikaa dopamiinin ja alfa-2 5 reseptorien suhteen, mutta niillä on yleensä heikko affinitetti alfa-1 reseptoreihin ja muskariinireseptorei-hin. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on siten paitsi anti-dopamiiniergisiä myös antidepressiivisiä ja/tai antipsykoot-tisia ominaisuuksia ja niillä on minimaaliset sekundaarivai-10 kutukset autonomiseen nostoon ja minimaaliset sekundaariset ekstrapyramidaalivaikutukset.
Näitä ominaisuuksia valaistaan myöhemmin esimerkki- osassa .
Nämä ominaisuudet oikeuttavat tämän keksinnön koh-15 teenä olevien uusien bentsotiopyranopyridonien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen käytön lääkkeinä.
Keksinnön mukaisten lääkkeiden joukosta mainitaan mieluiten lääkkeet, joille on tunnusomaista, että ne ovat muodostuneet kaavan (I) mukaisista johdannaisista, jossa A 20 esittää vetyatomia ja B vetyatomia, metyyli-, metoksi- ryhmää, nitro- tai asetamidoryhmää tai kloori- tai fluori-atomia tai B muodostaa A:n ja niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, bentseenirenkaan, C esittää vetyatomia tai metoksiryhmää ja D esittää vetyatomia tai 25 muodostaa yhdessä C:n ja niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, bentseenirenkaan, R merkitsee samaa kuin edellä ja samoin mainitaan myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Näiden joukosta mainitaan etenkin lääkkeet, joille 30 on tunnusomaista, että ne ovat muodostuneet kaavan (I) mukaisista johdannaisista, jossa R esittää vetyatomia tai R'-ryhmää, jossa R' esittää 1-9 hiiliatomia käsittävää suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, bentsyyliryhmää, sykloheksyylimetyyliryhmää tai p-fluori-35 fenyyli-4-oksobutyyli- tai etoksikarbonyylietyyliryhmää, mainitaan myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
75162
Keksinnön mukaisten lääkkeiden joukosta mainitaan erityisesti ne, joille on tunnusomaista, että A, B, C ja D esittävät vetyatomia, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja etenkin yhdisteet, joiden nimet 5 ovat: - 1,2,3,4-tetrahydro-2-n-propyyli-1OH/1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1 ,2,3,4-tetrahydro-2-n-butyyli-10H-/1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat, 10 - 1,2,3,4-tetrahydro-2-isopentyyli-10H-/1/- bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2-n-pentyyli-10H-/1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2(4-p-fluorifenyyli-4-okso- 15 butyyli)-10H-/1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2-sykloheksyylimetyyli-8-fluori-10H-/1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat, 20 - 1,2,3,4-tetrahydro-2-syklobutyylimetyyli-10H- /1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat, - 1,2,3,4-tetrahydro-2-syklopentyylimetyyli-10H-/1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat ja erityisesti 25 - 1 ,2,3,4-tetrahydro-2-sykloheksyylimetyyli-10H- /1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-oni ja sen suolat.
Näitä lääkkeitä käytetään esimerkiksi hoidettaessa neurovegetatiivisia häiriöitä, depressioita, luonneviko-ja, käytöshäiriöitä ja neuroottisten tilojen aiheuttamia 30 levottumuustiloja.
Tavallisesti käytettävä annos joka vaihtelee käytetyn yhdisteen, hoidettavan kohteen ja syynä olevan taudin mukaan, voi olla esimerkiksi 0,25 mg-1000 mg päivässä ja mieluiten 0,25-400 mg päivässä suun kautta annettu-35 na ihmisellä.
li 75162
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden tekemiseen, joissa ne ovat vaikuttavana aineena.
5 Kaavan (I) mukaisia johdannaisia ja niiden farma seuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan panna lääkkeinä farmaseuttisiin valmisteisiin, jotka on tarkoitettu annettavaksi suun kautta tai parenteraalisesti.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla esimerkiksi 10 kiinteinä tai nesteinä ja esiintyä ihmislääketieteessä yleisesti käytetyissä farmaseuttisissa muodoissa, kuten esimerkiksi päällystämöttöminä tai päällystettyinä tabletteina, kapseleina, rakeina, suppositoreina, siirappeina, aerosoleina, injektoitavina valmisteina; ne on 15 valmistettu tavanomaisilla menetelmillä. Vaikuttava(t) aine(et) voidaan niissä sekoittaa farmaseuttisissa valmisteissa tavallisesti käytettäviin täyteaineisiin kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesium-stearaattiin, kaakaovoihin, vesipitoisiin tai vedettömiin 20 kantajiin, eläin- tai kasvirasvoihin, paraffiinijohdanai-siin, glykoleihin, erilaisiin vaadottajiin, dispersant-teihin tai emulgaattoreihin, säilöntäaineisiin.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joita käytetään keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineina, ovat tunnet-25 tuja siinä tapauksessa, että R esittää vetyatomia. Kun R
on muu kuin vety, kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi tekemällä rengas yhdisteestä, jonka kaava on (VI): 30 R-N /~(CH2) 2-COOx72 (VI) jossa R ja X ovat samat kuin edellä, R muu kuin vety. Tämä renkaanmuodostus voidaan suorittaa esimerkiksi natrium-hydridin läsnäollessa liuottimessa kuten tolueenissa, jossa 35 on hiukan alkoholia, esimerkiksi etanolia, liuottimen ja etanolin poistaminen varmistetaan lämmittämällä ja tislaamalla.
10 751 62
Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla sopiva kaavan R-NH2 mukainen amiini, jossa R on sama kuin edellä paitsi ei vety, reagoimaan kahden ekvivalentin kanssa akrylaattia, jonka kaava on 5 (VII) ch2=ch-coox (VII) toimimalla kuumassa ja liuottimen kuten etanolin läsnä-10 ollessa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 1,2,3,4-tetrahydro-1 OH-(1)-bentsotiopyrano-/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi 15 35 g polyfosforihappoa kuumennetaan 100°C:seen se koittaen ja tähän lisätään hitaasti 2,33 g etyyli-4-okso- 3 3-piperidinkarboksylaattia ja 1,1 cm tiofenolia.
Seosta sekoitetaan 100°C:ssa 4 tunnin ajan, sitten 3 se kaadetaan 500 cm :iin vettä, lisätään natriumkarbonaat-20 tia, kunnes pH = 8 ja uutetaan kloroformilla. Orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan, liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan pieneen määrään kloroformia ja tehdään happamaksi kloorivetyhappoliuoksella eetterissä.
Eetteriä lisätään, saatu sakka suodatetaan, kitey-25 tetään uudelleen metanolista, jossa on vettä, ja kuivataan (menetelmä A).
Näin saadaan 1,365 g haluttua yhdistettä (saanto 54 %), Sp. = 270-272°C (hajoaminen).
Esimerkit 2-10 30 Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineena kaavan II mukaista yhdistettä, jossa A, B, C ja D merkitsevät samaa kuin jäljempänä olevassa taulukossa, ja kaavan III mukaisia yhdisteitä, jossa R merkitsee samaa kuin jäljempänä olevassa taulu-35 kossa I, on valmistettu esimerkin 2-10 mukaiset yhdisteet (katso taulukko I jäljempänä).
Il 11 75162
Sulamislämpötilat ja mikroanalyysit ovat taulukossa Il.
Esimerkki 2 1.2.3.4- tetrahydro-8-metyyli-1 OH-(1)-bentsotiopyrano- 5 /3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 3 1.2.3.4- tetrahydro-7-metoksi-1 OH-(1)-bentostiopyrano-/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 4 10 2,1,3,4-tetrahydro-8-metoksi-1 OH-(1)-bentsotiopyrano- /3,2-C/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 5 1 ,2,3,4-tetrahydro-12H-nafto/1', 2,5,6/tiopyrano-/3,2-c/pyridin-12-onin hydrokloridi 1 5 Esimerkki 6 2-bentsyyli-1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsotio-pyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi.
Esimerkki 7 8-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsotiopyrano/-20 3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 8 1.2.3.4- tetrahydro-12H-nafto/1',2',6,5/tiopyrano/-3,2-c/pyridin-12-onin hydrokloridi
Esimerkki 9 25 1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-1OH-(1)bentsotiopyrano- /3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 10 8-asetamido-1,2,3,4-tetrahydro-1 OH-(1)-bentostio-pyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi 30 Esimerkki 11 1.2.3.4- tetrahydro-2-n-propyyli-1OH-(1)-bentsotio-pyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Kahdenkymmenen minuutin aikana lisätään liuos, jos-3 3 sa on 1,44 cm n-propyylijodidia 10 cm :ssä etanolia, 35 pystyjäähdyttäjän alla olevaan kiehuvaan liuokseen, jossa on 2,5 g 1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsotiopyrano/3,2-c/- 12 751 62 3 pyridin-1O-onin hydrokloridia ja 5 cm trietyyliamiinia 3 100 cm :ssä etanolia.
Pidetään pystyjäähdyttäjän alla 4 tuntia, jonka jälkeen ohutlevyllä suoritettu kromatografia (silikageeli, 5 CH2CL2 + 10 % MeOH) osoittaa, että lähtöaine on hävinnyt.
Liuotin haihdutetaan, jäännökseen lisätään kloroformia ja laimeata kloorivetyhappoa.
Vesifaasi tehdään emäksiseksi pH = 8:aan lisäämällä natriumkarbonaattia ja uutetaan kloroformilla.
10 Orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan ja haih dutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan silikageelikromato-grafialla käyttäen eluanttia 1 % metyleenikloridia metano-lissa. Saatu kiinteä yhdiste liuotetaan kloroformiin, tehdään sitten happamaksi lisäämällä kloorivetyhappoliuosta 15 eetterissä. Lisätään vielä eetteriä, näin saatu sakka suodatetaan, kiteytetään uudestaan etanolista ja kuivataan (menetelmä ). Näin saadaan 1,75 g haluttua yhdistettä (saanto 80 %). Sp. = 218-221°C.
Esimerkit 12-18 20 Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä 11, mutta käyttämällä lähtöaineena kaavan IA mukaista yhdistettä, jossa A, B, C ja D merkitsevät samaa kuin jäljempänä olevassa taulukossa I ja R esittää vetyatomia, ja kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa R' merkitsee samaa 25 kuin jäljempänä olevassa taulukossa I, on valmistettu esimerkkien 12-18 mukaiset yhdisteet. (Katso taulukko I jäljempänä).
Sulamispisteet ja mikroanalyysit ovat taulukossa II. Esimerkki 12 30 1,2,3,4-tetrahydro-2-metyyli-1 OH-(1)-bentsotiopyrano- /3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 13 2-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsotiopyrano-/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi 35 Esimerkki 14 2-n-butyyli-1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsotio-pyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
II
751 62 13
Esimerkki 15 1.2.3.4- tetrahydro-2-isopentyyli-1OH-(1)-bentso-tiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 16 5 2-(4-p-fluorifenyyli-4-oksobutyyli)-1,2,3,4-tetra- hydro-1OH-(1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 17 1.2.3.4- tetrahydro-2-n-pentyyli-1OH-(1)-bentsotio-10 pyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 18 2-n-heksyyli-1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsotiopyrano/ 3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 19 15 1,2,3,4-tetrahydro-2-isobutyyli-1OH-(1)-bentsotio pyrano/ 3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Kolmennkymmenen minuutin aikana 100°C:ssa lisätään 3 3 liuos, jossa on 1,58 cm isobutyylibromidia 10 cm :ssä dimetyyliformamidia, seokseen, jossa on 2,46 g 1,2,3,4-20 tetrahydro-1OH-(1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onia, 2,81 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 0,1 g kaliumjodidia 3 100 cm :ssä dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 100°C:ssa kuuden tunnin ajan , sitten se kaadetaan 3 500 cm :iin vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla.
25 Orgaaninen faasi konsentroidaan ja tehdään happamaksi kloorivetyhapon ja eetterin seoksella. Lisätään eetteriä, suodatetaan saatu sakka ja kiteytetään etanolista ja kuivataan (menetelmä B^) · Näin saadaan 1,32 g haluttua yhdistettä (saanto 30 44 %) . Sp. = 202-203°C (hajoaminen) .
Esimerkki 20 2-sykloheksyylimetyyli-1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä 19, 35 mutta käyttämällä lähtöaineena 1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsopyrano/3,2-c/pyridin-10 onin hydrokloridia, saadaan haluttu yhdiste (katso taulukko I jäljempänä).
Sulamispiste ja mikroanalyysit ovat taulukossa II.
751 62 14
Esimerkki 21 2-(2-etoksikarbonyylietyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-1OH-(1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi Pidetään pystyjäähdyttäjän alla kaksikymmentä 5 tuntia seosta, jossa on 2 g 1 ,2,3,4-tetrahydro-10H- (1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10 onia (saatu hydro-kloridista emäksisellä käsittelyllä) ja 0,95 cnr etyyli- 3 akrylaattia 60 cm :ssä etanolia. Saatu seos haihdutetaan, jäljelle jäänyt öljy liuotetaan metyleenikloridiin ja 10 tehdään happamaksi kloorivetyhapon ja eetterin seoksella. Lisätään eetteriä, suodatetaan saatu sakka ja kiteytetään uudestaan etanolista, sitten kuivataan (menetelmä C).
Näin saadaan 1,54 g haluttua yhdistettä (saanto 55 %). Sp. = 190-1 92,5°C (hajoaminen).
1 5 Esimerkit 22-23 Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä 21, mutta käyttämällä lähtöaineena 1 ,2,3,4-tetrahydro-10H-(1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onia ja kaavan V mukaista yhdistettä, on valmistettu esimerkkien 22 ja 23 20 mukaiset yhdisteet (katso taulukko I jäljempänä);
Sulamispiste ja mikroanalyysit ovat taulukossa II. Esimerkki 22 2-(2-syanoetyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-1OH- (1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi 25 Esimerkki 23 2-(2-karbamyylietyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-10H-(1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi
Esimerkki 24 2-sykloheksyylimetyyli-8-fluori-1,2,3,4-tetra-30 hydro-1OH-(1)-bentostiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onin hydrokloridi Vaihe 1
Dietyyli 3,31-sykloheksyylimetyyliaminobispropio- 3 naatti liuotetaan 100 cm :iin etanolia, lisätään sitten 35 hitaasti 57,7 g etyyliakrylaattia ja pannan pystyjäähdyttä jän alle kahdeksikymmeneksi tunniksi.
li 75162
Liuotin ja etyyliakrylaattiylimäärä haihdutetaan vakuumissa, sitten jäljelle jäänyt öljy tislataan alennetussa paineessa.
Näin saadaan 50,4 g (saanto 84 %) haluttua yhdis-5 tettä. Kp. 154-156°C 0,5 mm Hg paineessa.
Vaihe 2
Etyyli-1-sykloheksyylimetyyli-4-oksopiperidin-3-karboksylaatin hydrokloridi.
39 g vaiheessa 1 saatua yhdistettä liuotetaan 3 10 250 cm :iin tolueenia, sitten lisätään typpiatomosfääris- sä sekoittaen 5 g 80 % natriumhydridiä kivennäisöljyssä, siiten muutamia tippoja etanolia.
Saatua seosta kuumennetaan hitaasti etanoli-tolueeni-seoksen tislaamiseksi, kunnes tisleen lämpötila saavuttaa 15 110°C. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, lisätään sitten 3 hitaasti sekoittaen 15 cm väkevää kloorivetyhappoa.
Lisätään mahdollisimman vähän vettä muodostuneen natriumkloridisakan liuottamiseksi ja orgaaninen faasi erotetaan.
20 Vesifaasi uutetaan eetterillä, sitten orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään vedellä ja kuivataan.
3 Tähän lisätään 50 cm 10 % kloorivetyhappoliuosta etanolissa yhdisteen saostamiseksi hydrokloridina. Tämä suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
25 Näin saadaan 25 g (66 % saanto) haluttua yhdistettä.
Sp. = 15 3°C.
Vaihe 3 2-sykloheksyylimetyyli-8-fluori-1,2,3,4-tetra-hydro-1 OH-(1)-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-10-onin 30 hydrokloridi.
80 g polyfosforihappoa kuumennetaan 100-120°C: seen, sitten lisätään sekoittaen kahdenkymmenen minuutin aikana 6,68 g vaiheessa 2 saatua yhdistettä ja 2,51 g parafluori-tiofenolia, kumpikin näistä lisäyksistä tehdään kaksi 35 kertaa.
v 16 751 62 Lämpötila pidetään 110°C:ssa kahden tunnin ajan. Syntynyt keltainen liuos kaadetaan veteen, sitten siihen lisätään natriumkarbonaattia, kunnes pH = 8. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja sitten liuotetaan metyleeni-5 kloridiin. Liuos pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etyyliasetaatin ja etano- 3
Iin seokseen, sitten siihen lisätään 10 cm 10 % kloori-vetyhappoliuosta etanolissa suolan saostamiseksi. Se suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan. Näin saadaan 10 2,73 g haluttua yhdistettä (saanto 39 %). Sp. = 243°C
(hajoaminen).
Analyysi: ^H^NOSCIF
Laskettu: C % 62,03 H % 6,30 N % 3,81 Cl % 9,64 S % 8,71 F % 5,16 15 Havaittu: C % 61,75 H % 6,37 N % 3,74 Cl % 9,83 S % 8,72 F % 5,07
Esimerkit 25-37
Valmistetaan sopivista lähtöaineista kaavan I mukaisia yhdisteitä jossa A = B = C - D = H ja jossa R on 20 kuvattu jäljempänä olevassa taulukossa III.
Käytetyt menetelmät ovat samoja kuin esimerkeissä 11-19 (menetelmä B).
Esimerkin 37 yhdiste on valmistettu samalla menetelmällä kuin esimerkissä 24.
25 Näille yhdisteille saadut vakiot ovat jäljempänä olevassa taulukossa III.
il 75162
Taulukko I (osa 1) lisi- ' merkki' A : B : C : D ; R -'Synteesi- 5 merkki. .... . ;menetelirä
1 : H : H : H : H : H,HC1 :· A
2 : H : Me : H : H : H,HC1 : A
10 3 : H : H OMe : H : H,HC1 : A
4 : H : OMe : H : H : H,HC1 ; A
5 i [O] : H : H :* ’ H,HC1 : A
: : : :
6 : H P H : H : H : CH2<0/>'HC1 ; A
15 7 : H : Cl : H : H : H.HCl ; A
8 : H : H : ^qJp : H,HC1 ; A
9 : H : H02 : H : H : H,HC1 ; A
10 : H : NHAC: H ! H .· H,HC1 : A
20 : : : : : : 11 : H : H : H : H : CE2CH2CE~,HC1 : B± 12 : H : H : H : H : CH^HCl : B± 13 : H : H : H : H : CH2CH3,HC1 = Βχ 25 14 : H : H i H : H i CH2CH2CH2CH3,HC1 ί Βχ 15 : H : H : H : H : CH2CH2CH(CH3)2,HC1 :. B1 16 : H : H ! H : H ! CH2CH2CH2g^o)f,HCl ! B± 17 : H : H : H : H : CH0CH0CH~CH,CH,, HC1 B-.
30 . _ ^ 2 2 2 2 3 ] L
18 : H : H : H : H : CE^E^E^E^E^EyECl : B± 19 : H ! H : H : H : CH2CH( CH3) 2, HC1 = B2 20 ! H : H H : H : CH^ , HC1 = B2
35 21 : H : H : H : H : CE^E^O^tr.HCl : C
22 : H : H : H : H : CH2CH2CN,HC1 ; C
23 : H : H : H : H : CH2CH2C0NH2,HC1 ; C
18 75162
Taulukko I (osa 2) psi- : Faanto : Uudelleen- · IR(cm ) KBr.
, merkki: (-s) : kiteytys : ^ : : liuotin : __________________________________ 1 : 55 Me0H/Ho0 : 3420br,2800br,1610,1590,1440, : : 2 : 1395,1180,1080,1020,740.
2 : 65 : MeOH : 3440br,2750br,1620,1600,1^15» : : : 1335,1105,825,765.
3 : 61 : Me0H/H~0 : 3430br, 2740br, 1615,1595,1^20, 10 : : 2 : 1240,1035,850,760.
4 : 58 : MeOH : 3520br,2740br,I600br,1485,1^25, : : 1220,1125,825,765.
ς * 59 : MeOH : 3500br,2760br,1595br,1423,1395, : : : 1120,820,795,745.
6 : 53 : Et0H/H90 : 341Obr,2390br,1620,1595,1440, : : ^ : 1380,745.
15 7 : 43 : Me0H/Ko0 : 3450br,2750br,1610,1590,1415, : : : 1330,1095,825,765.
8 : 60 : MeOH/H-O : 3400br,2800br,1605,1580,1400, : : 1190,820,760.
9 : 10 : Et0H/H90 : 3500br,2960,1625,1610,1530,13^5 : : : 738.
10 ; : Me0H/H20 : 20 il : 60 : EtOH : 3450br,2470br,1625,1595,1440, : : : 1385,1330,985,795,740.
12 : 37 : EtOH : 3500br,2500br,1620,1580br,1480, : : : 1435,1395,1330,1195,1080,995,820 . : 790,745,730.
13 : 52 EtOH : 3400br,2500br,1615,1595,1445, : : : 1325,740,735.
25 i4 ; 43 : EtOH : 5480br,2500br,1620,1595,1440, : : 1385,1325,740.
15 ! 45 : EtOH : 3450br,2500br,l620br,1390,1320, l : : 740,1440.
16 ^ 25 : : 3450br,2440br,1690,I600br,1215, i : : 1155,975,740.
17 : 51 £tOH/EtOAC : 3500br,2500br,1630,1600,1445, 30 : : : 1390,1330,950,745.
18 : 57 : EtOH/EtOAQ 3500br,2950,2400br,1630,1595, : : : 1445br,1390,1330,795,745.
19 : 44 : EtOH/HpO 3500br,2500br,1620,1590,1440 : : : 1420,1385,1325,930,735.
20 : 35 : EtOH : 3500br,2450tr,1630,1595 1445 35 : : : 1385,1325.980,745. ’ ^ 21 : 55 : EtOH : 3450br,2500tr,1745,1620,159- : : . : 1^^5,1390,^325,1200,105010313 745 22 : 63 : EtOH/H 0 : 3500br,2460b=r,2230,1620 1595 : : . : 1^75l430br,1390,1330,97o’745 23 : 60 : Me0H/H20 : 3350br,2550br,1675,1620 15Qo -S--11445.1425.1400,1525,7^ ^ *
II
19 75162
l~-».2SCoa — a a CM O O c* Cd T> O O a o O
-» o cm a ^ ro cm a cm a o s — a a n a cg B «s n O ···*·-***'*** ·*···»« ^ **····· 'τ
Λ (*) ί\) (NJ - O Λ * -« T) CM -< C O O — O a — O
|_____-.Od~ —
— a B a a Ό g S O CO T> T) O a O — 3 n n I
.0 O ^ ^ «n cm j) o Ό s Λ Td s > n a r> -· tt 3 co -·«--***-- - - ~ - - ~ ----- - cm cm -· -. o a o o o — — c ^ :n n ο τ> o o a > b cm cm s a ^· b ? > - 7 ji -* a cm c t> co b
^ J)M^Jl'iO>^ Λ — OCM-* CM O Λ * > — T
*" ^ a a ^ n· v v *r <τ ro a o ^ '0 <t CM Ο — CM V O a O CM a o a a a s a a scMaosnoo o <? s a ® j) - r > 3 j> rj X · *··* ^ »"^ “· *· ·· ^ · s ···►·► s ·* 2 ^arra^a^ra ® a a a a a s a a a ^· a h Boas^^a^· o — > di n > a ^ n v ?» n jo soo®®coao b *r a τ ^ s a a b cm > o --*-«·«*··*·* ..... .......
j3 aaa^-naao o b a o cm oj λ h 7 .i a X a a a a a a o· a a a a a a a a 0 a λ λ -o I .)*",! ' .',1 '_ .. 1 jj1"» _" w ; j. .' . » -. ./ «4 orM^ncocooo a a a <— b 3 ^ ^ -a a a -* rococMCM-*oco-* -· cm* cm ~ ο oo-^o σΓ—ο O ^ ^ ^ ^ ^4 r<4 f4 *· -* josö o aMaa <? a —a a a 0 a a a .0 a > b a <0 co cm co s o b a ro o s r^n<o»->*^a οα^^Η·^οσ>θφ Q O Ο 0) 01 O 0) S 3 Cl cM<o*r^®s-*a ^ a s a s s a cm 0 — co cm acMaaO-osco > o a <0 cm cm 0 a 0 a — a z aa^^^^^v <y a <7 ^7 o- rr ^ rr r> 0 a s s s s ro ® s -* m 0 cm o· — — ^-.«ona scMaaocMOO ή s a a a cm a a a a cm 3 a ··***·»·*· «---·“*- +j ^a^^^a^a a a a a a a s a a a a dJ -- - -- - -_ ___ 0) ' ., x o^cMCMcosa-* o s s ® ® v cm cm ® cm s Η tn ^ ocooovco^s a o* a cm *-* — o cm a s ^ J w a®aa«*BBa o a a 0 cm c\j <0 cm a a b a U aaaaaa^a a a a a a a a a a a a a λ; ______________ Λ! re tH a a a a , rH a a o a a cm cm cm s
«Η QO I I I I - 1 - I - I * · - — I I » I I
3 Q CM OO*- OOOOO O
05 , - ax_ * J— >,331 Λΐ'ί'ί^Λΐ^χΓΟ ,·) a - > a ai c\j o ;\j ei _ .-i >^gg >_>t-f»®ecM® ® > a ® m n »r a a m a a *qJchi-h i^r^aacMenc''»— a a _ a a a *τ a o > a ^ h-hJJ^ a a a a -< *r σ> cm o e* a — λι c\j cv a a o n nd23 cvcvoacvcncncvcn rx fj cm n tn a en <n n <n ei n Ϊ0.6Η ^ ^ CM U CJ “· -* ^- -* ·_) o o 'Λ w o o y o jo cm o -a CJ o o a o o o o a 3 γμ- a a cm rj a a a a o o a O a a a cm a a a a r» e o OOOOOOOO CMN3ZOOOOCCC3C .*M^j ZZZZZZZZZZZ »T2Z22Z22222Z ig — aocM — cM^o^oasi _J-· _J“* O _-· __>d ^JM “M CM CM :¾ ΛΙ < S —cg “ό “o “~t\ “a “o *"og “a “cm "V "a co ~V “a "> “Sd "*> ~b *“a ~r> ~> “a "aj
* *0 o^ o- o’- o o"* o- o~ d™ d" 'jT e" d * d d~ S' S ‘S* 'S' S
.-j -- — _ m a cm o cm a o -« a *r — o o a s r* o d *m *o ^ a s <r m m 2 ·μ co ^d — a n e s o ^ n a a
fj 'J "J CM CM CM CM Cd CM Cd CM Cd CJ — Cg _ M —· — '- M
n 1 1 1 1 1 1 1 1 t I I I I ......‘, — wOa — oa — a os^aoo^daej — c^a rv ^ O O ^ M — O^T — cOMCacnssosa^TC.
LT) M Cg CM CM CM CM CM CM Cd Od -Cd Cd ^ CM -« — M -· -* 'd "i 1
__J______I
m -^cgro^raasBiao^iN^^avösxao — cn^
jj I _^ * ^* *- "» ^* — — —.^CMCNCNCM
20 751 62 — ''n co ^ *2 ^ *— 721 o o ^ Γ. CO o — 00 . cn g, ir\ o X r- O On CD Cn On On qq Qj O O r·*· rN p- ^itn _j »” C— m p.
»-» PN O co «"· 1 o ^ CO \X) cmvT
O * ► ·» ** I I * ** » fc. *»
o «- O DN o o °N — w CD O
jj *-“·" iH '“»H -H
4J _________ .. __ •H Λ ra r- h- co — . -» «t ^ on m pj o
> m cm r^oojojcQr-i/> u> vD 'O
a ^ ···*-··.·· * ·.
~ _3 i**n _3 -j -3 m mj ^ o>^ cm _j (ν^γνΟνγ—γμ^ο^ on rs. *r O OJ pj CN \D ^ p» On NO ry Ρ1\0 \£i o no r— \o ^ j ltn i/> »nvo — On (n MJ O' ö ^ r- — Tf on ^ m O -J CM CO ΡΊ P» \£ ~ä O - * #*··“. · · ·« *- cn un _a rl lp. ^ _3 O ιΛ Ό \£> vO vO f— . nO vO nO 'Ό ιλ v£ νχ>
.— vO o ON t~- (M ι/n O
<M Cn p* CM Γ*— vO p» nO Γ— vo m 10 C/j » · > * ► ' 1 “ ► » »* O On ffi On O- On CD CO O O p- ON' r— " o γμ On ^ m aD m ^ un f—i ro O vO*“ wn co p» —j un _ U · · fc * I I ^ * ·► · «
?. w- ON O ON On *" >H OD C
ϋ - " o_____________ νθυ~Ν o m co c^ rg f— O n pj r» $ cn od o (M (M cd r— r— 143 vo-* n j j -5 m m _3 on t
0‘N0 UN CO On Cn p. CG ON O OO
C*CJ pg m vo m p. co i/'· un pnvO
|__I LTnnO P* \Q f— NO un ^ UN UNO
M ________ _3 ja O On u'n rn r» O C> pj p» n£ λ CM-J pg iT. CN (M tt \Q cn V.0 ^pn U O * · k * · * V ^ ^ * -»· y «- cn UNu^mu^uN-^O un .O^
y ΝΟΝΟ νβ \0 f— vO \0 NO UN vOvO
3___ 2 '!? 'D '0 '0 ΊΓ A -A '!a '1? g ^ M 3 M S £ 555 £ £ Ό o o o w~"0 00
Of--_J O T- \0 j/NOnO UNf— O' UN ΓΝ '—r \f\ .3 J3 ^ u~\·— Oni^NiTnu^ rn v0^ CL pj pj <\i <\j Cg ·- CM (M CM CN CNpg CO _ o 0, S o u°r*'^ l·* S 5 »f S =Ä ö S Λ S S o * ό
° ^ ^ s- « n £ s uo=y^YS
c y Ϊ h y y Ä y g" S 1 ΙΛ r- CO O' O ’ ' f—J m _ .· in »s rs M CV) N nm ΓΛ Pj ^ ?;_s P;
II
21 75162
Esimerkki 38 2-sykloheksyylimetyyli-8-metoksi-1,2,3,4-tetrahydro-10H-/1/-bentsotiopyrano/3,2-c/pyridin-1O-onin hydrokloridi Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä 24, 5 muutta käyttämällä p-metoksitiofenolia p-fluoritiofenolin sijasta, saadaan haluttu yhdiste. Sp. = 321°C (hajoaminen). IR (KBr) 2920 cm"] 2840 cm”1, 2300-2600 cm"1, 1690 cm"1 NMR (vapaa emäs - CDCl^) 2,1 1H d (j = 2,5 Hz) Η? 10 2,67 1H d (J = 9 Hz) 6 2,9 1H dd (J = 2,5 ja 9 Hz) H? 6,14 3H s OMe 6,48 2H bs 2xH1 7,37 4H bs 2x(H3+H4) 15 7,65 2H bd (J = 6 Hz) N_CH2 7,9-9,5 m sykloheksyyli
Analyysi: C20H26NCIS°2
Laskettu: C% 63,22 H% 6,90 N% 3,69 Cl% 9,33 S% 8,44 20 Havittu: C% 63,03 H% 6,91 N% 3,64 Cl% 9,43 S% 8,51
Esimerkki 39
On valmistettu seuraavan kaavan mukaisia tabletteja: Esimerkin 20 yhdistettä 25 mg 25 Täyteainetta, kunnes tabletin paino on 150 mg (täyteaineen tarkempi koostumus: laktoosi, tärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti).
Esimerkki 40
On valmistettu seuraavan kaavan mukaisia tabletteja: 30 Esimerkin 16 yhdistettä 25 mg Täyteainetta, kunnes tabletin paino on 150 mg (täyteaineen tarkempi koostumus: laktoosi, tärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti).
22 75162
Farmakologinen vaikutus Koe A
3 / H/spiroperidolin sitoutuminen "dopaminergisiin" reseptoreihin rotan aivojuovion membraanissa.
3 5 / H7spiroperidolin sitoutuminen rotan aivojuovion membraaneihin vaikuttaa dopamiiniergistyyppiseltä komponentilta (Leysen,J.E. et ai. Nature 272. 168-171 (1978)).
Aivojuovion membaaritasolla saadut vaikutukset viittaa-vat neuroleptisten yhdisteiden antiodopamiiniergiseen 10 vaikutukseen.
Materiaali ja menetelmä 3
Radioaktiivinen ligandi: /fenyyli-4(n)- H/spiroperi-dolia(Amersham Inernational, TRK 570, 21 Ci/mmol) käytettiin, säilytettiin liuotettuna etanoliin (1μ(2/μ1). Tämä 15 liuos laimennettiin etanoliin (250 pCi/1 ml) ja tämä kantaliuos laimennettiin puskuriin (3,2/10 000). Koe suoritettiin 0,1 ml :11a tätä liuosta (inkubaatioliuoksen lopullinen tilavuus oli 2 ml).
3 = 0,19 nM / H/spiroperidolia 20 =0,08 pCi/näyte.
Puskuri Käytetty puskuri oli 50 mM Tris-HCl pH 7,6, jossa oli seuraavat yhdisteet:
NaCl 120 mM
25 KC1 5 mM
MgCl2 1 mM
CaCl2 2 mM
Pargyliini 10 mM
Askorbiinihappo 0,1 % 30 Membraanien valmistus
Aivojuovio leikattiin 4 urosrotan (GFHB) aivoista J. GLOWINSKIN ja L.L. IVERSENin menetelmän mukaisesti (Eur. J. Pharmacol. 49, 201-202 (1978). Aivojen otsalohkon kuorikerrosta pidettiin "C"-osaa vastaavana kuoriker-35 roskudoksena (katso viite).
Il 23 75 1 62
Eläimet tapettiin katkaisemalla pää ja kudokset homogenisoitiin leikkaamisen jälkeen 0°C:ssa 20 tilavuuteen 0,32 M sakkaroosia Teflon/lasi-homogenisaattorilla. Homogenaatti sentrifugoitiin 100 g:ssa 10 minuutin ajan 5 ja supernatantti sentrifugoitiin uudestaan 30 000 g:ssa 30 minuuttia. Supernatantti heitettiin pois ja sakka sus-pendoitiin uudestaan homogenisoimalla 30 tilavuuteen puskuria 0°C:ssa Epäspesifinen sitoutuminen 10 Epäspesifinen sitoutuminen määritettiin lisäämällä kylmää butaklamolia (1 μΜ) 0-näytteisiin. Käytetty butaklamolin vesiliuos oli 20 μΜ.
Tutkittavat yhdisteet
Liuokset valmistettiin tislattuun veteen konsent- 15 raatiossa, joka oli 20 kertaa niin suuri kuin näytteen lopullinen konsentraatio.
Suoritus 1,3 ml puskuria 0,5 ml membraanisuspensiota 20 0,1 ml tislattua vettä tai yhdisteen liuosta 3 0,1 ml / H/spiroperidolia.
3
Putkia pidettiin jäissä. / H/spiroperidolin lisäyksen jälkeen näytteitä inkuboitiin 37 C:ssa 10 minuuttia. Membraanit erotettiin suodattamalla Whatman GF/C-suodatti- 25 millä vakuumissa, sitten niitä huuhdeltiin 2x10 ml :11a puskuria 0°C:ssa. Suodokset kuivattiin 80°C:ssa ja radioaktiivisuus mitattiin 5 ml:ssa aconofluoria (NEN). Kaikki näytteet tehtiin kolmena rinnakkaisena.
Jäljempänä olevaan taulukkoon on koottu tulokset 3 30 aivojuoviomembraanien reseptoreihin sitoutuneen [ HJ-spiroperidolin syrjäytymisestä (koe A). Tulokset on ilmaistu Cl5Q(nM). Ne on saatu graafisesti käytetyn annoksen logaritmista spesifisen merkkiaineen aiheuttaman inhibiitioprosentin funktiona.
3 751 62 24
Koe B
/" H/pratsosiinin sitoutuminen rotan aivojen otsa-lohkon kuorikerroksen alfa-1 reseptoreihin.
/^H/pratsosiinin sitoutuminen rotan aivojen otsa-5 lohkon kuorikerroksen membraaneihin vaikuttaa pääasiassa serotoniergiseltä. Tiettyjen yhdisteiden kyky syrjäyttää tämä aivojen otsalohkon kuorikerroksen reseptoreihin sitoutunut radioaktiivinen merkkiaine korreloi hyvin muihin serotoniergisiin vaikutusmalleihin, yhtä hyvin vaikut-10 tajiin kuin vastavaikuttajiinkin.
Materiaalit ja menetelmät
Radioaktiivinen ligandi: [ H] pratsoniinia (Amersham International TRK 647,28 Ci/mmol) käytettiin etanoliliuok-seen säilytettynä (1 uCi/μΙ). Tämä kantaliuos laimennettiin 15 puskurilla (1 /18000). Koe suoritettiin 0,1 ml :11a tätä liuosta (inkubaatioliuoksen lopullinen tilavuus oli 2,1 ml).
3 = 0,1 nM / H/pratsosiinia = 0,0056 pCi/näyte Membraanien valmistus 20 Aivojuovio leikattiin 4 urosrotan (CFHB) aivoista ja homogenisoitiin 0°C:ssa 20 tilavuuteen 0,32 M sakkaroosia Teflon/lasihomogenisaattorilla. Homogenaatti sentrifugoi-tiin 1000 g:ssa 10 minuutin ajan ja supernatantti sentrifu-goitiin uudelleen 30 000 g:ssa 30 minuutin ajan.
25 Suspernatantti heitettiin pois ja sakka suspendoitiin uudestaan homogenisoimalla 50 tilavuuden kanssa puskuria, joka oli 50 mM Tris-HCl pH 7,5.
Epäspesifinen sitoutuminen
Epäspesifinen sitoutuminen määritettiin lisäämällä 30 100 wM noradrenaliinia 0-näytteisiin. Käytetään juuri val mistettua 2 mM noradrenaliiniliuosta, joka on valmistettu 0,1 % askorbiinihappoliuokseen.
Tutkittavat yhdisteet
Liuokset valmistettiin tislattuun veteen konsentraa-35 tiossa, joka oli 20 kertaa niin suuri kuin lopullinen konsentraatio.
25 75162
Suoritus 1,3 ml puskuria 0,5 ml membraanisuspensiota 0,1 ml tislattua vettä tai yhdisteen liuosta 5 0,1 ml ^H/pratsosiiniliuosta.
2
Putkia pidettiin jäissä. £ H/pratsosiinin lisäyksen jälkeen näytteitä inkuboitiin 25°C:ssa 30 minuutin ajan. Membraanit erotettiin suodattamalla Whatman CF/C suodattimilla vakuumissa, sitten niitä huuhdeltiin 10 2 x 10 ml :11a puskuria 0°C:ssa. Suodokset kuivattiin 80°C:ssa ja radioaktiivisuus mitattiin 5 ml:ssa econo-fluoria (NEN). Kaikki näytteet tehtiin kolmena rinnakkaisena .
Jäljempänä olevaan taulukkoon on koottu tulokset o 15 aivojuoviomembraanien resepteereihin sitoutuneen £hJ- pratsosiinin syrjäytymisestä. Tulokset on ilmaistu C15Q (nM). Ne on saatu graafisesti käytetyn annoksen logaritmista spesifisen merkkiaineen aiheuttamaan inhibiitioprosentin funktiona.
20 Koe C
Sitoutuminen rotan aivojen kuorikerroksen 3 membraanien alfa-2 reseptoreihin / Η,/dihydroergokryptiiniä käyttämällä
Aivojen kuorikerroksen membraaneissa /^H^dihydro-25 ergokryptiini sitoutuu alfa-1 ja alfa-2 reseptoreihin jäljempänä olevissa koeolosuhteissa, noin 80 % sitoutumisesta tapahtuu alfa-2 reseptoreihin.
Materiaalit ja menetelmät
Radioaktiivinen ligandi: /9,10(n)-3H/9,10-dihydro-30 ergokryptiiniä (Amersham International TRK 555 17,5 C/mmol) käytettiin liuoksena 1 pCi//il. Tämä liuos laimennettiin 1/6250 puskuriin. 0,1 ml saatua liuosta lisättiin 2 mlraan tutkittavaa liuosta.
= 0,45 nM /^H/dihydroergokryptiinia 35 = 0,016 juCi/näyte
Membraanien valmistus
Katso edellä olevaa koetta B.
26 75162
Epäspesifinen sitoutuminen
Katso edellä olevaa koetta B.
Tutkittava näyte
Katso edellä olevaa koetta B.
5 Suoritus
Suoritus on sama kuin edellä olevassa kokeessa B, paitsi että inkubointi suoritetaan 25°C:ssa 45 minuutin ajan valolta suojattuna.
Tulokset kokeesta C on koottu jäljempänä olevaan 10 taulukkoon.
Koe D
Sitoutuminen rotan aivojen kuorikerroksen membraanien muskariinireseptoreihin /"^H/kvinuklidyylibentsylaattia käyttämällä 15 Rotan aivohomogenaatissa on sitoutumiskohtia, joil la on suuri affiniteetti /^H/kvinuklidyylibentsylaattiin. Sitoutumiskohdan ominaisuudet muistuttavat kolinergisiä muskariinireseptoreita. Muskariinivaikuttajat ja vastavai-
O
kuttajat syrjäyttävät spesifisen sidoksen /” H/kvinukli-20 dyylibentsilaatin, voimakkuudella, joka on suhteessa niiden farmakologisen vaikutuksen voimakkuutteen. Antidepressiivisten ja neuroleptisten lääkkeiden antikoliergi-sillä vaikutuksilla voi olla seurauksia ihmisille käytettäessä, sillä ihmisillä on huono toleranssi näiden yhdis-25 teiden suhteen. (Snyder et ai. Arch.Gen.Psychiat. 34 (2) 326-329 (1977)).
3
Radioaktiivinen ligandi: Käytettiin DL (3-/ H7)“ kvinuklidyylibentsilattia (Amersham International TRK 506, 12 Ci/mmol) liuoksena 1 pCi/jul. Tämä liuos laimennettiin 30 puskurilla (1/13333). Koe suoritettiin 0,1 ml:11a tätä liuosta (inkubaatioliuoksen lopullinen tilavuus oli 2,1 ml).
= 0,31 nM kvinukliidyylibentsilaattia = 0,0075 pCi/näyte.
Membraanien valmistus
Suoritetaan kuten kokeessa B.
Il 751 62 27
Epäspesifinen sitoutuminen
Epäspesifinen sitoutuminen määritetään lisäämällä 100 uM kylmää oksotremoriinin seskvifumaraattia 0-näyt-teisiin. Käytetään 2 mM oksotremoriiniliuosta tislatus-5 sa vedessä.
Tutkittavat yhdisteet
Katso edellä oleva koe B.
Suoritus
Suoritus on identtinen edellä olevan kokeen B 10 kanssa, paitsi että inkubaatio suoritetaan 60 minuutin ajan 25°C:ssa.
Kokeen D tuloket on koottu seuraavalla sivulla olevaan taulukkoon.
28 75162 __CI501)M _
„ . ,,. Koe AB CD
Esimerkki
Reseptori DA oi ^ «2 Muskariini 5 1 6,5 6,5 0.6 32,0 2 >10 >10 3,3 45,7 3 2 10 > 10 4,3 26,9 4 >10 7,8 2,9 57,5 5 5,2 1,7 1,6 19,5 10 6 0,63 4,0 0,5 > 100 7 5,1 > 10 2,2 85,1 3 0,63 0,74 1,0 8,1 11 0,49 L 3 0,15 > 100 1C 12 2,8 3,1 0,93 32,4 15 13 1,0 1,5 0,29 44,7 14 0,08 0,89 0,11 75,3 15 0,06 0,63 0,17 87,1 16 0,02 0,02 0,02 > 100 I7 0,07 0,31 0,07 39,3 20 13 0,13 0,40 0,08 15,8 19 0,10 4,6 0,15 > 100 20 0,01 2,7 0,23 > 100 21 0,78 7,1 1,Q 100 22 >10 > 10 >10 > 100 25 23 4,2 5,9 3,0 >100 2 4 0,04 >10 >10 >100 25 0,22 1,23 0,06 43,0 26 0,06 0,59 0,05 50,0 27 0,04 0,68 0,05 57,5 30 28 0,15 2,82 0,32 > 100 29 0,17 2,63' 0,15 >100 30 0,13 1,15 0,19 >100 31 0,56 3,40 0,65 74,1 ,c 32 0,23 0,17 0,21 46,8 35 33 >10 >10 >10 >100 34 2,81 3,98 0,39 37,2 35 10 10,0 3,30 71,0 36 0,03 0,19 0,15 44,7 .. 37 0,15 1,59 0,50 11,7 40 38 0,76 >10 2.19 91,2 11
Claims (5)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsotiopyranopyridinonien valmistamiseksi, joiden kaa-5 va on (I) t 0 ^ | | N| (i) D jossa A, B, C ja D, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia, 1-3 hiiliatomia sisältävää, suo-15 raketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, 1-3 hiili- atomia sisältävää, suoraketjuista tai haarautunutta alkoksi-ryhmää, nitroryhmää, asetamidoryhmää tai halogeeniatomia * tai toinen ryhmistä A ja B sekä C ja D muodostavat yhdes- ; sä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, 20 bentseenirenkaan, ja toinen tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R on vetyatomi tai ryhmä R', jossa R' tarkoittaa 1-9 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista tai haarautunutta ‘ alkyyliryhmää tai 2-9 hiiliatomia sisältävää suoraket-juista tai haarautunutta alkenyyliryhmää, joka voi olla 25 substituoitu hydroksiryhmällä, 3-9 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää, fenyyliryhmää, 7-9 hiiliatomia sisältävää aralkyyliryhmää tai ryhmää -(CH2)n-Z, jossa n on kokonaisluku 1-4, ja Z on 3-9 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli- tai sykloalkenyyliryhmä, dioksanyyliryhmä, 2-30 oksobentsimidatsolyyliryhmä, bentsoyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla, 2-7 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyliryhmä, syanoryhmä tai karbamoyyliryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tioli, jonka kaava 35 on (II) 75162 A B^;>S (II) 5 /NS \ C SH D jossa A, B, C ja D tarkoittavat samaa kuin edellä, konden-soidaan kaavan (III) mukaisen 4-piperidonin tai sen suolan 10 kanssa XOx /> c . · \ * ! (III) 15 jossa X on 1 - 8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 20 f g ! (I) s " 25 i jossa A, B, C, D ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa eristetään ja tarvittaessa muutetaan suolaksi, tai 30 siinä tapauksessa, että on valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, tämä yhdiste joko saatetaan reagoimaan halogeenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on Hal-R1 (IV) jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi ja R’ tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta fenyyliryhmää, yhdisteen II 35 751 62 saamiseksi, jonka kaava on: A o β ^ ' y>^ "Ύ {X li
5 I1 I I (I,) ' t" jossa A, B, C, D ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä ja 10 joka yhdiste tarvittaessa eristetään ja että kaavan (I') mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi, tai kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
15 CH2=CH-Z' (V) jossa Z' on alkoksikarbonyyli-, syano- tai karbamoyyliryh-mä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on
20. O ys' y jr z * i I d") c ‘-v -s \
25 D jossa A, B, C, D ja Z' tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste eristetään ja tarvittaessa muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (II) 30 mukaista tiolia, jossa A on vetyatomi ja B on vetyatomi, metyyli-, metoksi-, nitro- tai asetamidoryhmä tai kloori-tai fluoriatomi tai B muodostaa yhdessä A:n ja niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, bentseeniren-kaan, C on vetyatomi tai metoksiryhmä ja D on vetyatomi tai 35 muodostaa yhdessä C:n ja niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, bentseenirenkaan.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 751 62 tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan IV mukaista johdannaista, jossa R' on 1 - 9 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, bents-yyliryhmä, sykloheksyylimetyyliryhmä tai p-fluorifenyyli-5 4-oksobutyyli- tai etoksikarbonyylietyyliryhmä.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (II) mukaista tiolia, jossa A, B, C ja D tarkoittavat vetyatomia.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (IV) mukaista johdannaista, jossa R' on sykloheksyylimetyyliryhmä . 751 62
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8220433 | 1982-07-14 | ||
| GB8220433 | 1982-07-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832560A0 FI832560A0 (fi) | 1983-07-13 |
| FI832560L FI832560L (fi) | 1984-01-15 |
| FI75162B FI75162B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75162C true FI75162C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=10531672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832560A FI75162C (fi) | 1982-07-14 | 1983-07-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bensotiopyranopyridinoner samt deras salter. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4547507A (fi) |
| EP (1) | EP0099303B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5946286A (fi) |
| KR (1) | KR900006755B1 (fi) |
| AT (1) | ATE29030T1 (fi) |
| AU (1) | AU559672B2 (fi) |
| CA (1) | CA1202974A (fi) |
| DE (1) | DE3373097D1 (fi) |
| DK (1) | DK322383A (fi) |
| ES (2) | ES8504811A1 (fi) |
| FI (1) | FI75162C (fi) |
| GB (1) | GB2123419B (fi) |
| GR (1) | GR79605B (fi) |
| HU (1) | HU188475B (fi) |
| IE (1) | IE55315B1 (fi) |
| IL (1) | IL69132A (fi) |
| NZ (1) | NZ204893A (fi) |
| PT (1) | PT77021B (fi) |
| ZA (1) | ZA834868B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4689225A (en) * | 1984-11-02 | 1987-08-25 | Institut Merieux | Vaccine for cytomegalovirus |
| US5198598A (en) * | 1991-07-19 | 1993-03-30 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Telomerization process of a conjugated alkadiene with a polyol |
| GB9418326D0 (en) * | 1994-09-12 | 1994-11-02 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ES2204932T3 (es) * | 1994-09-12 | 2004-05-01 | Eli Lilly And Company Limited | Moduladores serotonergicos. |
| US5574028A (en) * | 1994-10-31 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
| GB2308362A (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
| RU2326870C2 (ru) * | 2003-08-04 | 2008-06-20 | Валерий Хажмуратович ЖИЛОВ | Применение циклических биоизостеров производных пуриновой системы для лечения расстройств, вызванных нарушениями нитрергической и дофаминергической систем |
| EP1655301B1 (en) | 2003-08-04 | 2015-03-11 | Valery Khazhmuratovich Zhilov | Cyclic bioisosters of purine system derivatives and a pharmaceutical composition based thereon |
| EP3375784A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-19 | Artax Biopharma Inc. | Aza-dihydro-acridone derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3086972A (en) * | 1960-03-24 | 1963-04-23 | Sandoz Ag | Aza-thiaxanthene derivatives |
| US3236854A (en) * | 1961-09-08 | 1966-02-22 | Rhone Poulenc Sa | Azathioxanthene derivatives |
| CH500215A (de) * | 1967-12-01 | 1970-12-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Benzothiopyranopyridinderivate |
| DE3160719D1 (en) * | 1980-03-06 | 1983-09-08 | Roussel Uclaf | Benzothiopyrano(2,3-c) pyridines and their acid addition salts, their preparation, their use as medicaments and compositions containing them |
-
1983
- 1983-06-30 IL IL69132A patent/IL69132A/xx unknown
- 1983-07-04 ZA ZA834868A patent/ZA834868B/xx unknown
- 1983-07-11 EP EP83401431A patent/EP0099303B1/fr not_active Expired
- 1983-07-11 DE DE8383401431T patent/DE3373097D1/de not_active Expired
- 1983-07-11 AT AT83401431T patent/ATE29030T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 GR GR71913A patent/GR79605B/el unknown
- 1983-07-12 PT PT77021A patent/PT77021B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 US US06/512,964 patent/US4547507A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-13 NZ NZ204893A patent/NZ204893A/en unknown
- 1983-07-13 FI FI832560A patent/FI75162C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 IE IE1623/83A patent/IE55315B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 HU HU832497A patent/HU188475B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 DK DK322383A patent/DK322383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-13 AU AU16781/83A patent/AU559672B2/en not_active Ceased
- 1983-07-13 GB GB08318911A patent/GB2123419B/en not_active Expired
- 1983-07-13 ES ES524090A patent/ES8504811A1/es not_active Expired
- 1983-07-13 CA CA000432346A patent/CA1202974A/fr not_active Expired
- 1983-07-14 JP JP58127064A patent/JPS5946286A/ja active Pending
- 1983-07-14 KR KR1019830003209A patent/KR900006755B1/ko not_active Expired
-
1985
- 1985-01-02 ES ES539317A patent/ES539317A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2123419A (en) | 1984-02-01 |
| HU188475B (en) | 1986-04-28 |
| AU559672B2 (en) | 1987-03-19 |
| AU1678183A (en) | 1984-01-19 |
| EP0099303A3 (en) | 1984-09-12 |
| FI75162B (fi) | 1988-01-29 |
| IL69132A (en) | 1986-02-28 |
| DE3373097D1 (en) | 1987-09-24 |
| IL69132A0 (en) | 1983-10-31 |
| GB2123419B (en) | 1985-10-02 |
| IE55315B1 (en) | 1990-08-01 |
| ATE29030T1 (de) | 1987-09-15 |
| PT77021B (fr) | 1986-04-11 |
| EP0099303B1 (fr) | 1987-08-19 |
| DK322383D0 (da) | 1983-07-13 |
| FI832560A0 (fi) | 1983-07-13 |
| PT77021A (fr) | 1983-08-01 |
| ZA834868B (en) | 1984-08-29 |
| FI832560L (fi) | 1984-01-15 |
| DK322383A (da) | 1984-01-15 |
| IE831623L (en) | 1984-01-14 |
| ES524090A0 (es) | 1985-04-16 |
| US4547507A (en) | 1985-10-15 |
| EP0099303A2 (fr) | 1984-01-25 |
| NZ204893A (en) | 1986-07-11 |
| KR840005449A (ko) | 1984-11-12 |
| JPS5946286A (ja) | 1984-03-15 |
| ES8602008A1 (es) | 1985-11-01 |
| GB8318911D0 (en) | 1983-08-17 |
| ES539317A0 (es) | 1985-11-01 |
| ES8504811A1 (es) | 1985-04-16 |
| CA1202974A (fr) | 1986-04-08 |
| GR79605B (fi) | 1984-10-31 |
| KR900006755B1 (ko) | 1990-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4797406A (en) | Amides and esters containing bridged piperidines and use as serotonin M antagonists | |
| EP0418716B1 (de) | Neue Thienylcarbonsäureester von Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte sowie die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen | |
| US5047431A (en) | 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives | |
| US5001133A (en) | Benzoic acid derivatives | |
| DE3854566T2 (de) | Bestimmte 5-HT3-Antagonisten. | |
| DE2144490A1 (de) | Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CZ286905B6 (en) | 7-(2-aminoethyl)benzothiazolones, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which these compounds are comprised | |
| FI75162C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bensotiopyranopyridinoner samt deras salter. | |
| NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US3770729A (en) | N substituted piperidine compounds | |
| IL95321A (en) | 4-Transformed History of G-) H] -014- Phnothiazine-01-Il (Alkyl [-2-Oxo-1-Oxa-8-Azaspiro] 4,5 [Decan, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
| SK285557B6 (sk) | Tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto tetrahydropyridíny a ich použitie | |
| US4206213A (en) | Dithienylalkylamines and process for their production | |
| CS241050B2 (en) | Method of phenylquinolizidines production | |
| TWI454470B (zh) | 硫苯並薁丙酸衍生物之製造法 | |
| CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US3351625A (en) | Certain nortropanyl ethers of dibenzo [a, d]-1, 4-cycloheptadiene | |
| DE60002292T2 (de) | (3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazinyl-methyl)-3-(1h-indol-3-yl)-alkylamine | |
| US5118687A (en) | 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| NZ271972A (en) | Condensed indole derivatives and medicaments | |
| US4033970A (en) | Various 1,5,10,11-tetrahydrobenzo [4,5]-cyclohepta [1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridine derivatives | |
| EP0488009A2 (de) | Piperidinoalkylbenzoxazin- und -thiazin-Verbindungen sowie Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3532710A (en) | Substituted benzofurans | |
| US3583976A (en) | Nonamethyleneimines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |