FI60008B - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar behensyraester av alfa-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxietyl)-1-piperidyl(eller piperatsinyl))-propyliden)-tiaxanter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar behensyraester av alfa-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxietyl)-1-piperidyl(eller piperatsinyl))-propyliden)-tiaxanter Download PDFInfo
- Publication number
- FI60008B FI60008B FI762172A FI762172A FI60008B FI 60008 B FI60008 B FI 60008B FI 762172 A FI762172 A FI 762172A FI 762172 A FI762172 A FI 762172A FI 60008 B FI60008 B FI 60008B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- hydroxyethyl
- isomer
- piperidyl
- formula
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 15
- -1 4- (2-HYDROXYETHYL) -1-PIPERIDYL Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N Behenic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 claims 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHSUCGZZSCKHLD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-[7-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiopyrano[3,2-b]chromen-10-ylidene]propyl]piperidin-4-yl]ethanol Chemical compound C1CC(CCO)CCN1CCC=C1C2=CC=C(F)C=C2OC2=C1SC(C(F)(F)F)C=C2 MHSUCGZZSCKHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 5
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 5
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQLCDODRNYHRBP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-thiopyrano[3,2-b]chromen-1-ylidenepropyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical class OCCN1CCN(CC1)CCC=S1C=CC=C2OC3=CC=CC=C3C=C12 KQLCDODRNYHRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHNORGAFUVIPIH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[7-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiopyrano[3,2-b]chromen-10-ylidene]propyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCC=C1C2=CC=C(F)C=C2OC2=C1SC(C(F)(F)F)C=C2 GHNORGAFUVIPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDGGCIXEWFPFAH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-(trifluoromethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(=O)C3=CC=C(F)C=C3SC2=C1 ZDGGCIXEWFPFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVFVHUIABSFBSI-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-10-prop-2-enylidene-2-(trifluoromethyl)-2H-thiopyrano[3,2-b]chromene Chemical compound FC(C1SC=2C(C3=CC=C(C=C3OC2C=C1)F)=CC=C)(F)F WVFVHUIABSFBSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940008238 amphetamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N amphetamine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QTHQYNCAWSGBCE-UHFFFAOYSA-N docosanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O QTHQYNCAWSGBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002400 hexanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
RSF^l ΓΒΐ miKUULUTUSJULKA,SU /λλλλ
JjSTäjk w utlAggningsskrift 6UUD8 ^ ^ ^ (51) Kv.lk?/Int.CI.3 c O? D 409/06 SUOM l — FI N LAN D (21) Pttvnttlh.k.mui-PM.ntin.eknlnj 762172 (22) H»k«ml«j>»lv» —An*aknlnf*d»* 29.07.76 ^ * (23) Alkupllvt—Gllti|h«tsdaf 29.07.76 (41) Tullut |utklMk*l — Hiivit offentllf ^ Q2 γγ
Patentteja rekisterihallitus .... ...._____ . __ . .
... . . . ^ (44) NlhttvikflpuMA |· kuuLjullttlam pvm. — o.
Patent· och registerstyrelsen Aradkui uttajd och utl.«krift*n publicarad 31.07. oi (32)(33)(31) Pyydetty atuoikaut—Begird prioritet 13.08.75 USA(US) 60UU62 (71) Kefalas A/S, Ottiliavej 7~9» 2500-Ktfbenhavn-Valby, Tanska-Danmark(DK) (72) J«5rn Lasse Martin Buus, Bjaeverskov, Niels Lassen, Gentofte, Allan Johan Bigler, K^benhavn, Tanska-Danmark (DK) (7^) Oy Kolster Ah (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käytettävän 2-trifluorimetyyli-6-fluori- 9-/3-( (2-hydroksietyyli )-l-piperi dyyli (tai piperatsinyyli)) -propyl i de en ij tiaksanteenin c*-isomeerin heheenihappoesterin valmistamiseksi -Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar hehensyraester av c* -isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-/3”(k-(2-hydroxietyl)-l-piperidyl (eller piperatsinyl))-propyliden/-tiakanter
Keksinnön kohteena on menetelmä neuroleptisesti vaikuttavien kaavan / 3 V V 1 _99 = CH-CH2-CH2-i/ \-CH2-CH2-O-C-(CH2)20-CH3 6> 8) \ 7/ F/ 2 60008 mukaisten tiaksanteeniyhdisteiden c<-isomeerien beheenihappoeste-reiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on N tai CH.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti saattamalla kaavan /*» ό ^ M /\
S c = CH-CHo-CH0-N X-CHo-CHo0H
\ / 2 2 N_/ 2 2 u τ' mukaisen yhdisteen oC-isomeeri, jossa kaavassa X:llä on edellä esitetty merkitys, reagoimaan beheenihapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, jonka jälkeen saatu yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana.
Keksinnön mukainen esteröimisvaihe suoritetaan edullisesti inerttisessä liuottimessa kuten jossakin ketonissa, edullisesti asetonissa, tai jossakin eetterissä kuten dietyylieetterissä.
Beheenihapon reaktiokykyinen johdannainen on edullisesti happohalogenidi, erityisesti happokloridi, tai happoanhydridi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden o<-isomeerien happoadditio-suolat ovat edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttyjen happojen suoloja, jotka hapot voivat olla mineraalihappoja, esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, fosforihappo, rikkihappo ja vastaavat, sekä orgaanisia happoja, kuten esimerkiksi etikkahappo, viinihappo, maleiinihappo, sitruunahappo, metyylisulfonihappo ja vastaavat.
Viime vuosina neuroleptisesti aktiivisia tiaksanteeniestereitä on ehdotettu käytettäväksi farmaseuttisissa valmisteissa, joilla on pidennetty vaikutus parenteraalisesti annettuina, ja mainittujen estereiden käyttäminen onkin jo todettu hyödylliseksi, ks. FI-patent-tijulkaisut 51 194 ja 55 341, Hyödyllisimmiksi oodetut esterit ovat o<-flupentiksolin dekaanihappo- ja palmitiinihappoesterit, joita useimmiten annetaan steriileinä kasviöljyliuoksina, jotka injisoidaan
ΐ iS
3 60008 lihakseen. Tämän kaltaisten liuosten neuroleptinen vaikutus saattaa kestää aina 18 vuorokauteen asti,
Myöskin eräiden erittäin voimakkaiden neuroleptisten tiaksanteeniyhdisteiden alifaattisia karboksyylihappoestereitä, joilla on fluoriatomi 6-asemassa, on ehdotettu käytettäviksi ja näihin sisältyvät ne alifaattisten karboksyylihappojen esterit, joiden happo-osassa on aina 17 hiiliatomia, erityisesti dekaanihappo-ja palmitiinihappoestereitä.
Jatkuvassa työskentelyssä tämän kaltaisilla estereillä farmakologisissa kokeissa todettiin 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(4-(2-hydroks ietyyli )-1-piperidyyli)propylideeni)-tiaksanteenin sekä 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(4-(2-hydroksietyyli) -1 -piperatsinyyli)-propylideeni)-tiaksanteenin neuroleptisesti erittäin voimakkaiden o<-isomeerien dekaanihappo- ja palmitiinihappoesterei-den pyrkivän johtamaan alussa liian suuriin konsentraatioihin, kun näitä yhdisteitä injisoitiin öljyliuoksina ja tämä aiheutti vuorostaan korostunutta rauhoitusta ensimmäisen viikon aikana.
Nyt on yllättäen todettu ettei kaavan I mukaisilla beheeni-happoestereillä ole vain edellisiä pitempiaikaisempi vaikutus , vaan lisäksi ne eivät aiheuta koe-eläinten liikarauhoittumista (tylsistymistä), kun näiden yhdisteiden aktiivisempia c<-isomeere j a injisoi-daan öljyliuosten muodossa.
On hyvin tunnettu tosiasia, että ne tiaksanteenit, joilla on kaksoissidos rengashiiliatomi 9:n ja sivuketjun välissä ja joiden fenyylirenkaat ovat epäsymmetrisesti substituoituja, esiintyvät cis-trans-tyyppisten geometristen isomeerien muodossa. Yksittäiset isomeerit omaavat eriasteisen toivotun farmakologisen tehon. Käytännön syistä nimitetään niitä isomeerejä, joilla on selvimmät neuroleptiset vaikutukset, tässä ja seuraavassa o4-isomeereiksi.
Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät tehokkaana aineena kaavan I mukaisen yhdisteen e<-isomeeria tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa yhdessä farmaseuttisen kantoaineen tai täyteaineen kanssa, voidaan antaa eläimille, ihmiset mukaanluettuina, suun kautta, parenteraalisesti tai peräsuolen kautta, ja ne saattavat olla esimerkiksi steriilien liuosten, tai injisoita-viksi tarkoitettujen suspensioiden, tablettien, suppojen, kapselien ja siirappien muodossa. Tulokset ovat olleet erittäin hyviä, kun J i *·» 4 60008 näitä koostumuksia on annettu ihmisille.
Kuitenkin farmaseuttiset valmisteet ovat edullisesti steriilien liuosten tai injisoitaviksi tarkoitettujen suspensioiden muodossa, Injisoitaviksi tarkoitettuja liuoksia on edullista valmistaa myrkyttömästä rasvasta tai öljystä, esimerkiksi kevyestä kasvisöljystä, seesamöljystä, maapähkinäöljystä tai etyylioleaatista, ja ne saattavat lisäksi sisältää geelinmuodostusainetta, kuten aluminium-stearaattia, kehoon absorptoitumisen viivyttämiseksi. Lihakseen injisoituina tämän kaltaisilla öljyisillä liuoksilla on huomattavasti pidennetty teho, ja tyydyttävä neuroleptinen vaikutus on aikaansaatu aina 3-6 viikon ajaksi ainoastaan yhden lihakseen suoritetun pistoksen toimesta, joka pistos on sisältänyt 25-40 mg kaavan I mukaista yhdistettä liuotettuna kevyeeseen kasvisöljyyn.
Näissä farmaseuttisissa valmisteissa käytettävä edullinen kaavan I mukainen yhdiste on 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(4-(?-hydroksietyyli)-1-piperidyyli)propylideeni)-tiaksanteenin (Lu 13-013) ^-isomeerin beheenihappoesteri ja seuraavassa sitä nimitetään lyhyyden takia Lu 13-063:ksi.
Seuraavat esimerkit kuvaavat injisoitavia öljyliuoksia: 1 . Lu 1 3-063 1 6 g
Steriiliä, kevyttä kasvisöljyä ad 1 000 ml 2. Lu 13-063 32 g
Steriiliä seesamöljyä ad 1 000 ml 3. Lu 13-063 100 g
Aluminiummonostearaattia 20 g
Steriiliä, kevyttä kasvisöljyä ad 1 000 ml 4. Lu 13-063 16 g
Steriiliä oliiviöljyä ad 1 000 ml
Liuokset täytetään esimerkiksi ampulleihin, jotka sisältävät 1 ml liuosta jokainen.
Kaavan I mukaista tehoainetta voidaan myöskin antaa suspension muodossa, jossa mikronisoitua aktiivista ainetta tai sen suolaa on suspensoitu steriiliin fysiologiseen suolaliuokseen.
',4! '' 5 60008
Muita farmakologisia lisäaineita voidaan käyttää sillä ehdolla että ne ovat yhdistettävissä tehoaineen kanssa, ja muita neuroleptiassa käytettyjä koostumuksia ja annostusmuotoja voidaan myös käyttää,
Kaavan I mukaisten beheenihappoestereiden aktiivisuuden määrittämiseksi käytetään tunnettua koetta, joka perustuu siihen tosiseikkaan että voimakkaat neuroleptiset aineet vastavaikuttavat apomorfiinin aiheuttaman oksennuksen koirissa, P.A.J. Janssen, C.J.E. Niemegeers sekä K.H.L. Schellehaus selostavat koetta artikkelissa ”Is it possible to predict the clinical effects of neuroleptic drugs (major tranguillisers) from animal data?", osa II, Arzneimittel Forschung, 15, 1196-1206, 1965. Jotta voitaisiin arvioida kaavan I mukaisten yhdisteiden estereiden vaikutus on M. Nymark et ai. selostanut muunnetun menetelmän Acta pharmacol. et. toxicol.:ssa, 1973 , 33, 363-376.
Koetta selostetaan lyhyesti seuraavassa:
Amomorfiinin kohdistuva vastavaikutus koirissa
Koe-eläiminä käytettiin molempia sukupuolia olevia puhdasrotuisia Beagle-koiria, Koirien oksentamisen alkamiseen johtava apomorfiinihydrokloridin kynnysannos on 0,025 mg/kg suoneen injisoi-tuna. Tällaisen annoksen jälkeen oksentamista ilmenee muutama minuutti pistoksen antamisen jälkeen, Aineen jokaista annosmäärää kohden käytettiin neljä koiraa, joille injisoitiin ainetta ihon alle niskaan. Eri pituisten ajanjaksojen kuluttua aineen antamisesta koirille annettiin apomorfiinia erään "ylöspäin ja alaspäin"-ohjelman mukaisesti, annosten vaihdellessa 0,025-0,400 mg/kg:n välillä suoneen annettuna, Näin ollen jos koira oksensi esimerkiksi 0,1 mg/kg:n vaikutuksesta, seuraavalle koiralle annettiin 0,05 mg/kg, tai 0,2 mg/kg ellei ensimmäinen koira oksentanut, ja näin edelleen.
Tällä tavalla oli mahdollista arvioida se apomorfiinin määrä, jota vastaan koirat olivat suojatut tiettynä ajankohtana. Koirille annettiin ruokaa puoli tuntia ennen kokeita helpon oksentamisen varmistamiseksi .
Voimakkaiden neuroleptisten aineiden estereitä kuten enantyy-lihapon ja dekyylihapon estereitä on aiemmin ehdotettu, ja o(-fiupen-tiksolin dekyylihappoesterillä on viime vuosina ollut käyttöä öljyisinä injisottaviksi tarkoitettuina liuoksina, joilla on jatkuva 6 60008 ainetta luovuttava vaikutus, Nyt on havaittu että Lu 13-063 on vastaavaa palmitiinihappoesteriä edullisempi siinä suhteessa, että se aiheuttaa vähemmän rauhoitusta ensimmäisen viikon aikana, kun viimeksi mainittua esteriä injisoitiin 1 mg/kg (Lu 13-013:na laskettuna) ihon alle koiriin. Lu 13-063:n ollessa kyseessä (1,6 mg/kg esteriä ihon alle vastaa noin 1 mg/kg Lu 13-013:a) todettiin maksimaalista suojausta (1 6-kertainen kynnysannos apo'morfiinia) 15 vuorokauden aikana, ja vielä 21 vuorokautta pistoksen antamisen jälkeen todettiin voimakasta (n. 12-kertainen kynnysannos) suojausta. Vaikutus katosi 26 vuorokauden jälkeen. Koe-eläinten rauhoittumista ei todettu kertaakaan,
Vertaukseksi aikaansaatiin e<-flupentiksolin dekyylihappo-esterillä (2 mg/kg, ihon alle) verrattain alhainen suojausaste (3-kertainen kynnysannos), ja vaikutus katosi 11 vuorokauden jälkeen.
Eräässä toisessa hyvin tunnetussa kokeessa neuroleptisten lääkkeiden arvioimiseksi jota P.A.J, Janssen, C.J.E. Niemegeers, K.H.L, Schellehaus sekä F.M. Lenaerts selostavat artikkelissaan "Is it possible to predict the clinical effect of neuroleptic drugs (major tranquillizers) from animal data?", Part IV, Arzneimittel-Forschung, 17 841-854, 1967, käytetään hyväksi neuroleptisten aineiden vastavaikutusta amfetamiini-indusoituun rottien stereotyyppiseen käyttäytymiseen.
Käyttämämme muunnos tästä oli seuraava:
Rotille (230-270 g) annetiin tutkittavan lääkeaineen annos ihon alle tai suun kautta, ja välittömästi tämän jälkeen injisoitiin 13,6 mg/kg amfetamiinisulfaattia (10 mg/kg amfetamiinia) suoneen. Eläimet sijoitettiin tämän jälkeen yksittäisiin häkkeihin. 55 ja 65 minuutin kuluttua rottien päiden ja etujalkojen stereotyyppisiä liikkeitä tutkittiin yhden minuutin aikana. Se ettei stereotyyppisiä liikkeitä ilmennyt tulkittiin lääkeaineen vaikutukseksi. Stereotypiaan kohdistuvan suojauksen ED^^-arvot määrättiin. Kaikki yhdisteet tutkittiin vähintään kolmen eri annosmäärän suhteen, ja jokaista eri annosmäärää kohden käytettiin 10 rottaa, ja kokeiden havaitsija pidettiin epätietoisena ryhmien tunnistamisesta kunnes koe oli suoritettu, Lu 13-013 annettiin suun kautta ja sen amfetamiinia vastustava vaikutus havaittiin eri aikoina. Vaikutuksen huippu ilmeni 24 tuntia antamisen jälkeen, ED^-q ollessa 0,04 mg/kg, 48 tunnin jälkeen saatiin ED^q = 0,2 mg/kg, 72 tunnin jälkeen ED,-q =0,9 mg/kg, iAv " 7 60008 sekä 96 tunnin jälkeen ED^-g - 2,3 mg/kg. Näin ollen Lu 13-013 :n vaikutus on kohtalaisen heikko 4 vuorokautta suun kautta antamisen j älkeen,
Kun Lu 13-013:n palmitiinihappoesteriä injisoitiin (2-5 mg/kg ihon alle) havaittiin useita päiviä kestävä korostunut rauhoittuminen, eikä amfetamiinin vastaista vaikutusta arvosteltu.
Kun Lu 13-063:sta injisoitiin (5 mg/kg ihon alle) rauhoittumista havaittiin tuskin lainkaan, mutta suoja amfetamiini-indusoitua stereotyyppisyyttä vastaan kesti 21 vuorokautta.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(4-(2-hydroksietyyli)-1-piperidyyli)propylideeni)-tiaksanteenin b<-isomeerin beheenihappo-esteri ja sen hydrokloridi 100 g 2-trifluorimetyyli-6-fluoritioksanten-9-onia lisättiin Grignard-liuokseen, joka oli valmistettu liuottamalla 80 g allyyli-bromidia ja 95 g magnesiumlastuja 500 ml:aan eetteriä. Seosta palau-tustislattiin 15 min ajan, ja jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadettiin ammoniumkloridiliuokseen, Eetterifaasi erotettiin, ja sitä uutettiin kolmasti, joka kerralla 300 ml :11a vettä, jonka jälkeen esteri haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan bentseeniä ja tämän jälkeen lisättiin seos, jossa oli 35 ml etikka-happoanhydridiä, 2 ml asetyylikloridia sekä yksi tippa konsentroitua rikkihappoa. Seosta lämmitettiin höyrykylvyssä noin 65°C:n lämpötilassa kunnes dehydraatio oli käynnistynyt, ja tämän jälkeen vielä 15 min ajan. Tämän jälkeen seos kaadettiin jäämurskaan, tehtiin alkaaliseksi natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin 500 ml :11a eetteriä, Eetterifaasi pestiin kolmasti, joka kerralla 100 ml :11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, Jäännökseksi jäi keltainen öljy, joka muodostui hieman epäpuhtaasta 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(2-propenylideeni)-tioksanteenista. Saanto 105 g, 150 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(2-propenylideeni)-tiaksanteenia ja 300 g 4-(2-hydroksietyyli)-piperidiiniä lämmitettiin 90°C:n lämpötilassa 17 tuntia. Seos kaadettiin 2 litraan vettä, joka seos tämän jälkeen uutettiin 2 litralla eetteriä, Eetterifaasi separoitiin, pestiin kolmasti joka kerta 500 ml :11a vettä, kuivattiin UV' ·' 60008 8 vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Oksa-laatti seostettiin ja kiteytettiin uudestaan asetonista. Saanto 118 g 2-trifluorimetyyli-6-f luori-9-( 3-(4-(2-hydroksietyyli )-1 -piperidyyli)-propylideeni)tiaksanteenioksalaattia isomeeriseoksen muodossa, jonka seoksen sulamispiste on 1H2-144°C.
Farmakologisesti tehoton y$-isomeeri eristettiin oksalaatti-suolansa muodossa toistokiteyttämällä 5 kertaa 2-propanoli : metanoli 1:1-seoksella, ja isomeerin sulamispiste on 150-153°C,
Farmakologisesti tehokas °<-isomeeri eristettiin kiehuttamalla oksalaattiseos asetonissa. Haihduttamalla asetoniliuos tyhjössä saatiin seos, joka sisälsi 80 % tehokasta isomeeriä, Emäs saostet-tiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin 200 ml :11a eetteriä, jota pestiin kolmasti 50 ml:n vesiannoksilla, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin asetoniin ja saostettiin kuivalla kloorivedyn eetteri-liuoksella. Tehokkaan c<-isomeerin hydrokloridi saatiin kiteisenä aineena, jonka sulamispiste oli 166-168°C. Tehoton isomeeri voidaan osaksi konvergoida tehokkaaksi isomeeriksi keittämällä sitä voimakasta alkalista ainetta, kuten natriumetylaattia, sisältävässä liuoksessa sekä eristämällä tehokas isomeeri yllä selostetulla tavalla.
Tehokkaan <7<-isomeerin emäs eristettiin tavanomaisin menetelmin, ja sen sulamispiste oli 128-129°C.
25 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(4-(2-hydroksietyyli)-1-piperidyyli)-propylideeni)-tiaksanteenin c<-isomeeria liuotettiin 100 ml:aan kuivaa asetonia, jonka jälkeen lisättiin 25 g beheeni-happokloridia ja seosta palautustislattiin tunnin ajan ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatista, jonka tuloksena oli 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(4-(2-hydroksietyyli )-1-piperidyyli)propylideeni)-tiaksanteenin o(-isomeerin beheenihappoesterin hydrokloridi. Vastaava vapaa emäs vapautettiin lisäämällä ammoniakin vesiliuosta, jota seurasi uuttaminen eetterillä, eetterifaasin peseminen vedellä, kuivaaminen sekä haihduttaminen tyhjössä. Muodostunut öljy kiteytyy pentaanista. Saanto: 32 g valkoisia kiteitä, jotka sulavat 59-61°C:n lämpötilassa.
Esimerkki 2 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(4-(2-hydroksietyyli)-piperatsiini-1 -yyli)propylideeni)-tiaksanteenin «/.-isomeerin beheeni-happoesteri
V
60008 9
Esimerkin 1 mukainen menetelmä toistettiin käyttämällä 2-tr if luorimetyyli-6-f luori-9- (3- (4- (2-hydroksietyyli )-1 -piperats in-yyli )propylideeni )tiaksanteenin e*.-isomeeria 2-trifluorime tyyli-n-fluori-9-(3-(4-( 2-hydroksietyyli )-1 -piperidyyl i )propylideeni )-tiaksanteenin ck-isomeerin sijasta, jolloin saatiin 2-trifluori-metyyli-6-fluori-9-(3-(4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsinyy1i)-propylideeni)-tiaksanteenin c<-isomeerin beheenihappoesteriä , jonka sulamispiste on 34-36°C.
'· Ά'
Claims (2)
- 60008 1 o Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävän kaavan F3 O V=\ /~\ S £ = CH-CH2-CH2-N X-CH2-CH2-O-C-(CH2)20-CH3 0 w ‘ F mukaisen 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-/3-(4-(2-hydroksietyyli)-1-piperidyyli(tai piperatsinyyli))propylideeni7tiaksanteenin o(-iso-meerin beheenihappoesterin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on N tai CH, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan /CF3 ö /\ / \ s C = CH-CH,-CH,-N X-CH,-CH»0H yj w 2
- 2 F mukaisen yhdisteen (Λ-isomeeri, jossa kaavassa X merkitsee samaa kuin edellä reagoimaan beheenihapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, jonka jälkeen saatu yhdiste eristetään vapaan emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/604,462 US4042695A (en) | 1972-12-08 | 1975-08-13 | Thiaxanthene derivatives, compositions thereof and methods of treating therewith |
| US60446275 | 1975-08-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762172A7 FI762172A7 (fi) | 1977-02-14 |
| FI60008B true FI60008B (fi) | 1981-07-31 |
| FI60008C FI60008C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=24419699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762172A FI60008C (fi) | 1975-08-13 | 1976-07-29 | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar behensyraester av alfa-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxietyl)-1-piperidyl(eller piperatsinyl))-propyliden)-tiaxanter |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5239682A (fi) |
| AT (1) | AT345826B (fi) |
| AU (1) | AU500540B2 (fi) |
| BE (1) | BE845057A (fi) |
| CH (1) | CH621786A5 (fi) |
| DE (1) | DE2631389A1 (fi) |
| DK (1) | DK363476A (fi) |
| ES (1) | ES450128A1 (fi) |
| FI (1) | FI60008C (fi) |
| FR (1) | FR2320740A1 (fi) |
| GB (1) | GB1498394A (fi) |
| HU (1) | HU171915B (fi) |
| IE (1) | IE43413B1 (fi) |
| NL (1) | NL7608822A (fi) |
| NO (1) | NO762748L (fi) |
| PL (1) | PL98033B1 (fi) |
| SE (1) | SE7607300L (fi) |
| ZA (1) | ZA764544B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5474109A (en) * | 1977-11-25 | 1979-06-14 | Jiyushi Insatsushiya Yuugen | Method and device for screen printing |
| JPS5481904A (en) * | 1977-12-09 | 1979-06-29 | Horii & Co Ltd | Method of printing with perforated plate |
| JPS5559990A (en) * | 1978-10-30 | 1980-05-06 | Horii Toushiyadou Kk | Mimeographing method |
| US4368190A (en) | 1980-04-17 | 1983-01-11 | Merck & Co., Inc. | Immunologically active dipeptidyl 4-O-,6-O-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose derivatives and methods for their preparation |
| JPS57191005A (en) * | 1981-05-22 | 1982-11-24 | Sumikichi Inoue | Manufacture of ceramic |
| GB8628903D0 (en) * | 1986-12-03 | 1987-01-07 | Lunbeck A S H | Neuroleptic compounds |
-
1976
- 1976-06-24 SE SE7607300A patent/SE7607300L/xx unknown
- 1976-07-13 DE DE19762631389 patent/DE2631389A1/de not_active Withdrawn
- 1976-07-15 AT AT519676A patent/AT345826B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-24 ES ES450128A patent/ES450128A1/es not_active Expired
- 1976-07-27 GB GB31328/76A patent/GB1498394A/en not_active Expired
- 1976-07-28 ZA ZA764544A patent/ZA764544B/xx unknown
- 1976-07-29 FI FI762172A patent/FI60008C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-08-03 AU AU16515/76A patent/AU500540B2/en not_active Expired
- 1976-08-04 IE IE1719/76A patent/IE43413B1/en unknown
- 1976-08-05 CH CH1003576A patent/CH621786A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-06 NO NO762748A patent/NO762748L/no unknown
- 1976-08-06 HU HU76KE00000992A patent/HU171915B/hu unknown
- 1976-08-09 NL NL7608822A patent/NL7608822A/xx unknown
- 1976-08-10 BE BE169705A patent/BE845057A/xx unknown
- 1976-08-10 JP JP51094572A patent/JPS5239682A/ja active Pending
- 1976-08-12 DK DK363476A patent/DK363476A/da unknown
- 1976-08-12 PL PL1976191771A patent/PL98033B1/pl unknown
- 1976-08-13 FR FR7624832A patent/FR2320740A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE43413B1 (en) | 1981-02-25 |
| FR2320740B1 (fi) | 1981-03-27 |
| ATA519676A (de) | 1978-02-15 |
| AU500540B2 (en) | 1979-05-24 |
| DE2631389A1 (de) | 1977-02-24 |
| DK363476A (da) | 1977-02-14 |
| HU171915B (hu) | 1978-04-28 |
| ZA764544B (en) | 1977-07-27 |
| NO762748L (fi) | 1977-02-15 |
| FI762172A7 (fi) | 1977-02-14 |
| ES450128A1 (es) | 1977-12-01 |
| FI60008C (fi) | 1981-11-10 |
| GB1498394A (en) | 1978-01-18 |
| SE7607300L (sv) | 1977-02-14 |
| AU1651576A (en) | 1978-02-09 |
| IE43413L (en) | 1977-02-13 |
| NL7608822A (nl) | 1977-02-15 |
| AT345826B (de) | 1978-10-10 |
| CH621786A5 (en) | 1981-02-27 |
| PL98033B1 (pl) | 1978-04-29 |
| FR2320740A1 (fr) | 1977-03-11 |
| BE845057A (fr) | 1977-02-10 |
| JPS5239682A (en) | 1977-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1036396C (zh) | (e)-3-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1h-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲磺酸酯的制备方法 | |
| JP3435411B2 (ja) | 心不整脈の治療のためのベンゾイルベンゾフラン誘導体 | |
| NO141487B (no) | Traadloest informasjonstransmisjonssystem | |
| FI60008B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar behensyraester av alfa-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxietyl)-1-piperidyl(eller piperatsinyl))-propyliden)-tiaxanter | |
| US3681346A (en) | {60 -isomer of the decanoic acid ester of 10-{8 3,-(4-hydroxyethyl-1-piperazinyl)propylidene{9 -2-trifluoro-methyl thiaxanthene, acid addition salts thereof, method of use and compositions | |
| US3996211A (en) | Alpha-isomer of 2-chloro-9-[3'-(N'-2-hydroxyethylpiperazino-N)-propylidene]-thiaxanthene, carboxylic acid esters thereof and acid addition salts of these compounds | |
| CA1264741A (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives as dopamine agonists | |
| EP0068563A2 (en) | Heterocyclic acetic acid compounds and compositions for treating bone diseases | |
| US4153694A (en) | Behenic acid esters, compositions thereof and a method of preparation thereof | |
| US4220645A (en) | Chromone derivatives | |
| US4038395A (en) | Compositions of and method of treating with the alpha-isomer of 2-chloro-9-[3'-(N'-2-hydroxyethylpiperazino-N)-propylidene]-thiaxanthene, carboxylic acid esters thereof and acid addition salts of these compounds | |
| US3869478A (en) | (2,3-Dihydro-2-benzofuranylmethyl)aminoguanidines | |
| FI57757C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tioxantenderivat | |
| FI61182B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
| US3350268A (en) | Compositions and method of employing phenothiazine salts | |
| US3190893A (en) | Method of producing 9, 10-dihydroanthracenes | |
| US3678076A (en) | Tetrahydrodibenzothiophenes | |
| US3966952A (en) | Alpha-isomer of the palmitic acid ester of 10-[3-(4-hydroxy-ethyl-1-piperazinyl)propylidene]-2-trifluoromethyl thiaxanthene, compositions thereof and a method of preparaton thereof and use thereof | |
| US3281468A (en) | beta-phenyl-beta-hydroxyethylamines | |
| US4139631A (en) | Esters of disubstituted isobutyric acids and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US3452030A (en) | 4-(n-isobutyrylanilino)-1-benzylpiperidine | |
| US3718694A (en) | N-ARYLACYLAMINO-ALKYL-{11 AND-ALKYLIDENE-DIBENZO {8 a,d{9 CYCLOHEPTENES AND-ANTHRACENES AND THE SALTS THEREOF | |
| US3736351A (en) | Intermediates for tricyclic amines | |
| US3487086A (en) | 7-benzyl-7h-yohimbanes | |
| US3522239A (en) | Aminoether derivatives of 9,10-ethano-9,10-dihydro-anthracene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KEFALAS A/S |