DE2026080B2 - 5-Methyl-10-( ß -alkylaminoäthyl)- dibenzothiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

5-Methyl-10-( ß -alkylaminoäthyl)- dibenzothiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

20
Gegenstand der Erfindung sind 5-MethyI-IO-(/i-alkylaminoäthyl)-dibenzo-(b,0-azepine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Patentansprüchen.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Mineralsäuren oder organischen Säuren sind Salze mit therapeutisch verträglichen Säuren, wie mit Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure und Fumarsäure. ίο
Die neuen Dibenzoazepine der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.
Insbesondere besitzen sie eine thymoanaleptische Wirkung.
Die bevorzugten Dibenzoazepine dieser Verbindüngen sind:
5-MethyI-IO-(/i-dimethyIaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Hydrochlorid,
5-Methyl-10-(/i-monomethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Hydrochlorid,
2-Chlor-5-methyI-IO-(/i-Qimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,0-azepin und sein Fumarat,
7-Chlor-5-methyI-!0-(/i-dimethyIaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Fumarat,
7-Chlor-5-methyI-IO-(/<-monomethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,0-azepin und sein Fumarat,
8-Chlor-5-methyI-10-(/<-dimelhyIaminoäthyl)-dibenzo-(b.l)-azepin und sein Fumarat.
Man kennt bereits die Klasse der Dibenzoazepine, deren antidepressive Eigenschaften bekannt sind. In dieser Klasse vnn Produkten sind die bekanntesten Repräsentanten das Imipramin, das Desipramin oder das Dibenzepki.
Dieser Produkttyp ist im wesentlichen gekennzeichnet durch seine thymoanaleptisc.e Wirkung, d. h. durch die Möglichkeit, den Gemütszustand in sein Gegenteil zu kehren, den man bei melancholischen, ängstlichen oder neurasthenischen Kranken beobachtet.
Die Dibenzoazepine besitzen im allgemeinen einer, gewissen Vorteil gegenüber den Monoaminooxydase-Inhibitoren, deren Effekt weniger konstant ist und oft von gefährlichen Nacheffekten begleitet ist. Dibenzoazepine wiesen dagegen den Nachteil auf, daß sie ebenfalls eine sedative psycholeptische Wirkung oder eine anticholinergische Wirkung in verschiedenem Ausmaß gemäß den Molekülen hatten.
Es war daher wünschenswert, in dieser Klasse: von thymoanaleptischen Mitteln Verbindungen zu finden, deren Wirkung stärker ist und deren Nacheffektt: verringert sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erfüllen diese therapeutische Forderung. Sie besitzen selbst auch einen thymoanaleptischen Effekt, der deutlich dem des Dibenzepins überlegen ist. Es wurde insbesondere am Tier nachgewiesen durch den antagonistischen Effekt gegenüber Neuroleptika, wie Reserpin und Tetrabenazin, durch den steigernden Effekt gegenüber Amphetamin und Dihydroxyphenylalanin (DOPA) bei Tieren, die vorhergehend sensibilisiert wurden durch einen Monoaminooxydaseinhibitor. Aus dem nachstehenden Versuchsbericht ist dieser überlegene Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen ersichtlich.
Sie können somit verabreicht werden, ohne daß man zu befürchten hat, daß man bei Patienten Schläfrigkeit beobachten muß, die eine Folge ist des sediiliven Effekts oder Sehstörungen, die herrühren von einem Effekt atropinischer Art.
Sie können oral, transcutan oder rektal verwendet werden und können vorliegen in Form von Pastillen, umhüllten Pastillen, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen und in Form von Suppositorien, wobei die Formen zur pharmazeutischen Verwendung nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die brauchbare Verabreichung dieser Verbindungen liegt zwischen 25 und 500 mg pro Tag bei Erwachsenen in Abhängigkeit von der Verabreichungsart und der Sensibilität des zu Behandelnden.
Die Einheitsdosierung liegt im allgemeinen bei 25 mg, vorzugsweise in Form von Tabletten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist in dem Schema erläutert und dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel
(H)
wobei X und X' die obengenannte Bedeutung haben und »alc« einen niederen Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
COOaIc
-X'
(IU)
reduziert, diese in Gegenwart eines alkalischen Mittels 4-, mit einem 2-Halogen-I-dialkylaminoäthan der allgemeinen Formel
Hai—CH2CH2N (Vl)
R2
y, wobei Hai ein Halogenatom bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
R,
N-H2C-H2C COOaIc
X' (IV)
CH3
umsetzt, diese Verbindung mit Hilfe eines Hydrids zu
einer Verbindung der allgemeinen Formel
R\
N-H2C-H2C CH2OH
Vx- (V)
in
reduziert, diese Verbindung unter Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1
CH1CH1N
2(1
■N
K2
X'
(Ia)
CH3
umsetzt und diese Verbindung gewünschtenfalls der Einwirkung eines Desalkylierungsmitlels. gefolgt von einer alkalischen Behandlung, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(Ib)
CH.,
unterwirft und man gewünschtenfalls durch Einwirkung einer Mineralsäure oder einer organischen Säure die gebildeten Verbindungen in ihre Salze überfuhrt.
Das als Ausgangsmalerial verwendete 9-Alkoxycarbonyl-10-methyl-acridiniumsalz der allgemeinen Formel Il kann leicht analog einem Verfahren, wie es von R a u h u 1 und KoII. beschrieben wurde (.1. Org. Chem. 30, 3587. 1965), hergestellt werden, wobei das verwendete Salz da;: Chlorid oder das Sulfat sein kann, wobei vorzugsweise das 9-Mcthoxy-carbonyl-10-methyl-acridink.m-methylsulfal verwendet wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch durch folgende Merkmale charakterisiert werden:
Zur Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel Il kann ein Alkalimelallborhydrid, wie Kaliumborhydrid oder Natriumborhydrid, bzw. Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator, wie Platin oder Palladium, verwendet werden:
als alkalisches Mittel kann ein Alkalimetall, wie Kalium oder Natrium, bzw. ein AikaÜmelallalkohokit, wie Kalium-tcrt.-butylal, verwendet werden;
Hai in der allgemeinen Formel Vl kann Chlor. Brom oder .Iod sein:
als Hydrid kann Lithiumaluminiumhydrid. A'uminiumhydric1 Diboran oder ein Organoaluminiumhydrid, wie Aluminiumdiisobutylhydrid.
4 j oder statt dessen eine Organouluminiumverbiiidung, wie Aluniiniumtriisobutyl. verwende! werden;
das Dehydraiisierungsmittel kann eine Lewis-Säure. Schwefelsäure, Phiisphorsäureanhydrid, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure sein;
als Desalkylierungsmiuel kann man ein niiedrig-AlkylchlorformiaL dessen Alkylrest I bis 4 Kohlenstoffaiome besitzt, oder ein Halogencyan, wie Chlorcyan oder Bromcyan, verwenden;
die alkalische Behandlung wird bewirkt mit Hufe von Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd;
man kann das 9-Alkoxy-carbonyI-9-(fi-dialkylaminoäth)I)-IO-methylaeridan der Formel IV reinigen durch Bildung eines Salzes dieser Verbindung durch Freisetzung der freien Base mil Hilfe eines basischen MiUeIs. wie Natriumhyd/oxyd. wobei man insbesondere als salzbildendes Mittel eine Säure verweiv''.··;. wie eine organische Disäure oder insbesondere di: Fumarsäure.
Versuchsberichl
1. Antagonistische Effekte
a) Reserpin-Antagonismus
Die Untersuchung dieses Effekts erfolgt an der Ratte durch Bestimmung der Ptosis des Augenlids, die durch Reserpin hervorgerufen wird. Die Ptosis wird auf Grund des folgenden Bewertungsmaßstabes (0 bis 4) bestimmt:
0 = Auge normal: völlig geöffnet
1 = Lidspalte verringert um ein Viertel.
2 — Lidspalte verringert um die Hälfte.
3 = Lidspalte verringert um drei Viertel.
4 = Lidspalte völlig geschlossen.
Die Bewertung der Ptosis wird stundlich während eines Zeitraums von 6 Stunden nach intraperitonealer Verabreichung von I mg/kg Reserpin durchgeführt.
Die Resultate sind wiedergegeben durch die DA50. d. i. die Dosis, die eine 5()%igc Schutzwirkung gegenüber den Kontrollprobcn erzieh.
b) Tetrabenazjn-Antagr nismu>
Tetrabenazin ruft bei der Ratte eine Ptosis des Augenlids hervor, die antidepressiv wirkende Mittel verringern können. Die Bewertung der Ptosis erfolgt ebenso wie bei dem vorhergehenden Test (zur Bestimmung des Reserpin-Antagonismus).
Die Bestimmung der Plosis erfolgt 30 Minuten. Stunde. P/2 Stunden und 2 Stunden nach der intrapcritonealen Injektion von IO mg/kg Tetrabenazin.
Die Resultate sind anhand der DA51, wiedergegeben.
II. Potcn/icrungscffcktc
a) Potenzierung der Wirkung von DOPA
(dl-3,4-Dihydrox>-phenylalanin)
Die intraperitoneale Injektion von DOPA an Mäuse, die 18 Stunden vor dem Test durch eine Iproniazid-Injektion sensibilisiert wurden ruft mehrere Erregtmgs-Symptome hervor: Muskel-Hypertonie. Erregtheit, Aggressivität, Schreien, Speichelabsonderung, Exophthalmic Die Intensität jedes beobachteten Symptoms wird mit 0 bis 3 bewertet.
Die vorherige Verabreichung von antidepressiv wirkenden Mitteln potenziert diese Effekte deutlich.
Die Dosen von DOI'A (KK) mg/kg) und Iproniazid (50 ing/kg) sind so bemessen, daH die firrcgiinjjsziisiändcbcidcnfnurmit diesen Substanzen behandelten) Kontrollieren nur schwach sind, um besser die PolcnzierungscfTckte in Abhängigkeit von der Dosierung des anlidcprcssiv wirkenden Mittels beobachten zu können.
Die Resultate sind wiedergegeben anhand der DA I 50%. der Dosis, bei welcher der F.flckl 150% des bei den Kontrollproben cr/icltcn FITekls betrügt.
b| Potenzicrung des Apomorphin-I Tlekls
Die subkutane Injektion \on 5 mg kg Apomnrphin ruft bei der Maus mehrere stereotype Bewegungen hervor: Kauen, lecken. Muskel-Hypertonie, l'rrcglheit. deren Intensität (bewirtet mit 0 bis 3) K). 20 und 30 Minuten nach der Injektion bestimmt wird. Die antidepressiv wirkenden Mittel polenzieren diese F.flekte.
Die Resultate sind wiedergegeben anhand der DA 4 50%.
!II. Untersuchung der akuten Toxizitäl
Die Dl.5i, der verschiedenen Produkte wurde nach int im peritonea ler Verabreichung an du Maus bestimmt Die Bestimmung der Mortalität wurde Math 4X Stunden durchgeführt
Die DI.«,, und die Resultate der anderen Versuche sind in der nachstehenden Tabelle zusammenuelalU.
Verbindung
Rcserpin-
ΑΓΰίϊρΟηίΛ-
mus DA,,,
(mg kg)
1.5
Tcira-
trviitl/.ill-
Aniagonis-
mus
I)A,,,
(mg. kg)
0.2 IX)PA-Poien-/ierung
IM f 50%
(mg, kgl
0.6
Dihen/epin
Is > 10
I s 3 20
20 15 10
MU >t pill!) (Mausi
I)A ' 50%
(mg. kgl (mg kg
2 ^ 50
75
35
10 XO
XO
IX 7s
Die \orliegende F.rlindiing wird weiter erläutert mit Hilfe der folgenden Beispiele
H e ι s ρ i e 1 I
5-Met hy I-K M, ;-di met In la mirmät InIidiben/o-in.O-a/epin
Stufe Λ
9-Ytelho\y-carhoin I-|0-melliy l-acridan
Man vermischt 7Xg 9-Metho\\-carbonyl-!0-methvl-acridinium-mctln !sulfat (erhalten gemaH dem Verfahren, wie es besehrieben wird von R a u Ii u t und KoII.. .1. Org. CIk,n. 30. 35X7. !9fi5). S(H) ecm Äthanol und 40 ecm destilliertes Wasser, fügt dann im Verlaufe von 45 Minuten bei Raumtemperatur XOg Kaliumborhydrid hinzu Man rührt während 30 Minuten. gicl.it in eine Mischung von liis Wasser, riihrt während 2 Stunden, extrahiert mit Äther und destilliert ilen lixlnikl im Vakuum zur Trockne. Man erhält 51 g 9-Methoxy-carbonyl-lO-methyI-acridan in Form eines festen schwachgelben Produktes, das in Äthylenchlorid, Äther und Äthvlacctat löslich ist und in Wasser unlöslich ist und bei 106 C" schmilzt.
Zur Analyse wird das Produkt durch Hitze und Kälte aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei der Schmelzpunkt sich nicht ändert.
Analyse Tür C,„H,5O:N = 253.31:
Berechnet ... C" 75.S7. H 5.X7. N 5.63%: gefunden C 75.9. H 5.9. N 5.7%.
I. R.-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von C O bei 1728 cm '. Anwesenheit von Aromaten bei 1595 und 1475 cm '.
Stufe B
9-Metho\\-carbony l-9-|,;-diniethy laminoäthvlliO-nielln l-acridan 11 iiniaratl
Man vermischt 36.5 g 9-Melho\y-carbon> l-10-methy l-acridan und einen Liter Toluol, destilliert 50 ecm Toluol ab und kühlt ab. Man fügt 5.65 g Kalium hinzu bei einer Temperatur unterhalb + 10 C. riihrt während 2 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt 30 Minuten zu.ii Rück flu M und kühl! ab. Man fügt bei einer Temperatur unterhalt -. 20 C" eine Lösung von 52.5 ecm 2-CTilor-l-dimethvl-aminoäthan in 200 ecm Toluol hinzu, erhitzt 24 Stunden am Rückfluß, kühlt ab und fügt KX) ecm lerl.-Mutanol hinzu Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, fügt 35 ecm Äthanol hinzu und riihrt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man extrahiert mit 2n-Chlorv\assersioffsäure. wäscht tue sauren Phasen mit Äther, macht durch Zugabe von Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 100 ecm Methanol, fügt 3(H) ecm einer gesättigten Fumarsäurelösung in Methanol hinzu und destilliert, indem man. um Methanol zu ersetzen. Äthylacetat hinzugibt. Man impft zur Kristallisation an.kühlt während 30 Minuten, saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 37 g 9-Mctho\y-carbonyl - 9 - (,; - 'ümclhylaminoäthyi) - 10 - mclhvlacridan (Funiarail in Form eines festen Produktes, das in Methanol löslieh ist. wenig löslich in Athy !acetal, unlöslich in Wasser unJ das hei !76 C schmilzt.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt durch Auflösen in Methanol und Zugabe von Athvlacclat
und Kcin/eiilnemng um. Λ..Ικί der Sclmiel/pimkl unverändert bleibt.
Analyse für C24H2(!O„N, -140.48:
Berechne: ... C 65.44. H 6.41. N 6,16%:
gefunden .... C 65,5. Il 6.4 6.3, N 6,3 6.4%.
I. R.-Spcklrum (Nujol):
Anwesenheil von C Q-Huiulcn bei 1728 cm ' (lister) und 17(K) cm ' (Säure).
Sture C
9-Hulro\\methvl-9-((,-dimetli\laMiinoälli>l|-
lO-mclhvl-acridan
I.) Rückführung /ur liasc
Man bringt 50g 9-Metho\\-carhonyl-9-|,;-(limeihyiaminoäihyijiO-moihyi-acriuan ii'umaraii in 5(X) ecm Wasser in Suspension kiihll ab und gibt 30 ecm Natronlauge hinzu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wiischt die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum /ur Trockne. Man erhält 36 g 9-Mcthoxyearbonyl - 9 - ((> - dimethylaniinoäthyl) - IO - methylacridan.
2.) Reduktion
Man kühlt 4(X) ecm Tetrahydrofuran ab. fügt in 15 Minuten 20 g Lithiumaluminiumhydrid hinzu und äann im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung von 36 g 9 - Methoxy - carbonyl - 9 - (,ί - dimethylaminoäthyl)-10-methyl-acridan in 4(K) ecm Tetrahydrofuran. Man erhitzt 2 Stunden am Rückfluß, kühlt ab und fügt 200 ecm Tetrahydrofuran mit 20% Wasser hinzu bei einer Temperatur unterhalb 0 C. Man filtriert ab. wäscht mit Methylenchlorid, destilliert im Vakuum zur Trockne ein. löst den Rückstand in Methylenchlorid. wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein unter Zugabe von Athylacetat. um das Methylenchlorid zu ersetzen. Man impft an, kühlt während einer Stunde, saugt ab. wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 24,5 g 9-Hydro.\ymethyl-9-(/-i-dimethyIaminoäthyl)-IO-methyl-acridan in Form eines farblosen festen Produktes, das in Methylenchlorid löslich ist, wenig löslich in Äthylacetat und unlöslich in Wasser und das bei 150 C schmilzt.
Durch Einengung der Mutterlaugen erhält man eine zweite Ausbeute von 1,6 g des Produktes (Gesamtausbeute: 79%).
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt durch Auflösen in Methylenchlorid und Zugabe von Äthylacetat um, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.
Analyse Tür C19H24ON2 = 296,40:
Berechnet:
C 76,99, H 8,16, N 9,45%;
berechnet mit V4-M0I Äthylacetat:
C 75,5, H 8,2, N 8,8%;
gefunden:
C 75,3—74,4, H 8,5—8,1, N 8,8—8,6%.
I. R.-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von —N 'Z bei 2780 cm"1.
Anwesenheit von —OH.
IO
Stufe D
5-Methyl-l()-(//-dimethylaminoälhyl)-dibenzo-lb.fl-azepin
Man erhitzt eine Mischung von 24,5 g 9-Hydroxymethyl - 9 - (// - dimethylaminoäthyl) - IO - methylacridan, einem Liter m-Xylol und 125 g Phosphorsäureanhydrid 3 Stunden am Rückfluß. Man kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung auf Eis, rührt während 15 Minuten und macht durch Zugabe von Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Äthylacetat. wäscht die organische Phase mi! Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in Äther, filtriert, konzentriert auf kleines Volumen und fügt während des Destillierens Pentan hinzu, um den Äther zu vertreiben. Man filtriert, engt auf etwa KX) ecm ein, impft zur Kristallisation an. kühlt während einer Stunde, saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuuni. Man erhalt 16 g .VMethyl-IO - (,; - dimethylaminoäthyl) - dibenzo - (b,f) - azepin in I orm eines gelben festen Produktes, das in Alkoholen. Äther. Äthylacetat und in chlorierten Lösungsmitteln löslich ist. das wenig löslich ist in Pentan und unlöslich in Wasser und das bei 78 C schmilzt (Ausbeute: 70%).
Zur Analyse ehromatographiert man das Produkt über Magnesiumsilikat, eluiert mit Äther und kristallisiert durch Erwärmen und Abkühlen aus Pentan um. Der Schmelzpunkt ändert sich dabei nicht.
AnaKsc fur C19H22N, = 278.38:
Berechnet ... C 81.97. H 7,97. N 10,06%;
gefunden... C 82.0. Il 7.9. N 9.9%.
1. R.-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von C C bei 1634 cm '.
Anwesenheit von — N
U. V.-Spcktrum:
I.) In Äthanol:
Max. bei 215 m* E]^1 =932.
Max. bei 254 255 m,u E|;s„ = 1122.
InIl. um 281 mu. E\"„ = 156.
Max. bei 331 ma E|% m =47.
2.) In Äthanol/n/IOHCI:
Max. bei 214 215 m·/ Ε|1 = 929.
Max. bei 252 253 mu E\"m = 1074.
Infl. um 280 281 im Ε;;1; = 167.
Infl. um 326 327 mü EJ^ = 46.
3.) In Äthanol. n/IONaOH:
Max. bei 254 mn E\°°m = 1085
Infl. um 326 m:i E^. = 50.
Infl. um 280 mix E!*l = 159.
Beispiel 2
5-Methyl-I0-(/i-monomethylaminoäthyI)-to dibenzo-(b,f)-azepin (Hydrochlorid)
Stufe A
S-Methyl-IO-^-N-äthoyycarbonyl-N-methylamino-
äthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin
Man vermischt 32,5 ecm Benzol, 6,5 ecm Chlorameisensäureäthylester und gibt dann eine Lösung von 6,5 g 5-MethyI-10-(/i-d!methylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin (erhalten in Beispiel 1) in 32,5 ecm
Benzol hinzu und erhitzt während 5 Stunden am Rückfluß. Man kühlt ab, gibt Äthylacetal hinzu, rührt mit I n-Chlorwasserstoffsäure, dekantiert die organische Phase, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 5 g 5-Methyl-IO-(//-N-älhoxyearbonyl - N - methylamine) - älhyl) - dibenzo - (b.f)-azepin, das m;'*i, so wie es ist. in der nächsten Stufe verwendet (Ausbeute: 64%).
I. R.-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von Carbonyl bei 16X7 cm '.
Stufe B
5-Methyl-l()-(;/-monomethylaminoäthyD-dibenzo-(h.f)-azepin (Hydrochlorid)
Zu 5 g 5-Methyl-IO-(/(-N-ätho.xycarbonyl-N-mcthylaminoäthyI)-dibenzo-(b.O-azepin gibt man eine Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 50 ecm Butanol. rührt und erhitzt während 20 Stunden am Rückfluß. Man destilliert das Butanol im Vakuum ab. nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mil Äthylacctat und wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 ecm Äther, chromatographicrt die Lösung über Magnesiumsilicat. eluiert mit Äther und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 3.5 g rohes 5-Me-Ihyl-10-(/ >'- monomethylaminoäthyl)- dibenzo -(b.f)-azepin, das man in 30 ecm Älhylaectal löst. Man gibt eine Lösung von wasserfreier Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat hinzu, kühlt während 30 Minuten, saugt ab und trocknet, und erhält 3,5 g der rohen Verbindung, die man durch Auflösen in Benzol am Rücklluß und Einengung reinigt. Nach dem Animpfen der Kristallisation saugt man ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 2,65 g 5-Mcthyl - 10 - (/; - monomethylaminoäthyl) - dibenzo - (b.f)-azcpin-hydroehlorid in Form eines festen gelben Produktes, das in Alkoholen und Methylenchlorid löslich ist, wenig löslich in Benzol und Äthylacetal. unlöslich in Wasser und Äther, und das bei 180 C schmilzt.
Analyse für C1xH21N2CI = 300,83:
Berechnet ... C 71,87, H 7.04, N 9.31, Cl 11,79%: gefunden C 72.1, H 6.7. N 9.2. Cl I 1,8%.
Beispiel 3
8-Chlor-5-methyl-IO-(/i-dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin
Stufe A
Z-Chlor^-cyan-acridin
Man erhitzt in einem verschlossenen Rohr eine Mischung von I g 2,9-Dichlor-acridin (erhalten gemäß dem Verfahren, wie es von M. Bogucka [Roczniki Chem.40, 677, 1966] beschrieben ist), 230 mg Natriumcyanid und 20 ecm Methanol während 4 Stunden auf 1400C; man kühlt ab, filtriert, wäscht den Niederschlag mit Aceton und trocknet ihn; man reinigt das Produkt durch Sublimation im Vakuum bei 0,1 mm Hg und erhält 530 mg l-Chlor^-cyan-acridin in Form eines gelben festen Produktes, das löslich ist in Chloroform, wenig löslich in Alkohol, unlöslich in Wasser, Äther und Benzol, und das bei 208" C schmilzt.
Stufe B
2-Chlor-9-carbo.xy-acridin
Man erhitzt eine Mischung von 19,8 g2-Chlor-eyanacridin und 120 ecm 9()%iger Schwefelsäure 3 Stunden auf KK) C. kühlt auf 15 20 C ab, gibt eine Lösung von 15 g Natriumnilrit und 30 ecm Wasser hinzu und erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf KM) C. Man kühlt ab, gießt in eine Eis/Wasser-Mischung, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und extrahiert mit einer 10%igen wäßrigen Nalriumcarbonatlösung, säuert durch Zugabe von 6n-Chlorwassersloffsäure an, saugt ab und wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 10.6 g 2-Chlor-9-carho.\\-acridin. das man so. wie es ist. in der folgenden Stufe verwendet.
Stufe C
2-Chlor-9-mclhoxycarbonyl-acridin
Man suspendiert 4,9 g 2-Chlor-9-carboxy-acridin in 5 ecm Methylcnchlorid bei Raumtemperatur, fügt 60 ecm einer Lösung von Diazomethan in Melhylenchlorid hinzu, die 17,9 g pro Liter enthält, rührt während einer Stunde und 30 Minuten unter Einleiten von Stickstoff, um überschüssiges [Diazomethan zu entfernen. Man wäscht die Methylenchloridlösung mit einer wäßrigen 10% igen Natriumcarbonat lösung, dan n mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand in siedendem Methanol um und erhält 3.2 g 2-Chlor-9-melhoxycarbonyl-acridin in Form eines festen schwach gelben Produktes, das in Chloroform löslich ist, wenig löslich in Äther und Alkohol, unlöslich in Wasser und das bei 130 C schmilzt.
Stufe D
2-Chlor-9-methoxycarbonyl-l0-methyl-acridiniummethylsulfat
Man löst 5 g 2-Chlor-9-methoxycarbonyl-acridin in 25 ecm Toluol, gibt 25 ecm Methylsulfat hinzu und erhitzt die Lösung während 3 Stunden auf 100 C, kühlt ab, fügt 50 ecm Toluol hinzu, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Toluol, dann mit Äther und trocknet ihn. Man erhält 5,4 g 2-Chlor-9-methoxycarbonyI-10-methyl-acridinium-methylsulfat, das man, so wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Stufe E
2-Chlor-9-methoxycarbony I-10-methyl-acridan
Man bringt 5,4 g 2-Chlor-9-methoxycarbonyl-10-methyl-acridinium-methylsulfat in 50 ecm Methanol und 2,5 ecm Wasser in Suspension, gibt 5 g KaIiumborhydrid hinzu, hält die Temperatur bei 35—40° C, rührt dann während 30 Minuten bei Raumtemperatur; gießt in eine Mischung von Eis/Wasser, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und mit gekühltem Methanol und trocknet ihn. Man erhält 3,45 g 2 - Chlor - 9 - methoxycarbonyl - 10 - methyl - acridan in Form eines festen farblosen Produktes, das in Alkohol und Chloroform löslich ist, wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser und das bei I66CC schmilzt.
Stille !'
Stufe H
2-Ciilor-9-mcthoxyearbonyl-9-(/>-dimethylaminoiilhyl)-l O-mcihyl-acridan
Man löst 3,9g 2-C'hlor-9-mclhoxycarbonyl-IO-methyl-iicridan in IO com Tetrahydrofuran und 5 ecm Hexametliylphosphortriamid, wärmt die Lösung auf 45 C und gibt 3,4 g Kalium-terl.-biilylat hinzu und rührt wahrend einer Stunde bei 45 bis 47 C. Man gibt m 4.5 g /f-Dimethylaminoiithyl-chlorid hinzu, rührt während Id Stunden bei 46 bis 4X C. kühlt ab und gibt
1 50 CLiii Wasser hin/u, extrahiert mit Äther, wuscht die omanischen Phasen mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat, ι-, behandelt mit Aktivkohle und filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 4.2 g rohes 2-Chlor-9-methoxycarhonyl - 9 - [,I - dimelhylaminoäthyl) - 10 - mclhyl-:ii-riil:in
Man li'si die 4.2 g des rohen Produktes in I 5 ecm ;<, Methan I. gibt eine Lösung von 1.24 t Fumarsäure in 50 ecm Methanol hin/u, erhitzt zum Rückfluß und destilliert das Methanol ab. indem man es durch Allylacetat ersetzt.
Man dampft das Äthylacelal ab bis zum Beginn der :, Kristallisation, kühlt wählend einer Stunde, saugt ab. wäscht den Niederschlag mit gekühltem Allylacetat und trocknet ihn. Man erhält 4,1 g 2-Chlor-9-methoxycarbonyl - 9 - (,; - dimeihvlaminoälhyll -Kl- mcthyl-acridan (Fumarat). Durch Einengung der Mut- m lerlauge gewinnt man nochmals 0.2 g des Produktes.
Man bringt die 4.3 g des Fumaratcs in 20 ecm Wasser in Suspension, bringt die Lösung während 15 Minuten unter Rühren auf pH 8 bis 9 durch Zugabe von Natronlauge, extrahiert mit Äther, wäscht die organi- ;-, sehe Phase mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein und erhält 3,3 g 2-Chlor-9-methox\- carbonyl - 9 - (/i - dimethvlaminoäth} Il - 10 - metlislacridan (Ausbeute: 67%). ■,,
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt in Isopropvläther um.
Die Verbindung liegt vor in Form eines farblosen festen Produktes, das in Alkohol. Äther und Chloroform löslich ist. unlöslich in Wasser ist und das bei .>-, 106 C schmilzt.
Stufe Ci
2-Chlor-9-hydroxymcth>l-9-(/;-dimethvlamiiioäth>li- ·■ 10-methyl-acridan
Man kühlt 14 ecm Tetrahydrofuran auf 0 C ab. gibt 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid hinzu und dann eine Lösung von 1,4 g l-Chlor^-methoxycarbonyl- v 9-(/<-dimethylaminoäthyl)-IO-methyI-acridan in 14ccm Tetrahydrofuran, hält die Temperatur unterhalb + 10C. erhitzt die Reaktionsmischung während
2 Stunden und 30 Minuten am Rückfluß, kühlt auf 0 bis 5 C ab und gibt 10 ecm Tetrahydrofuran mit 20% „, Wasser hinzu und dann 50 ecm Wasser. Man extrahiert mit Methyienchlorid, filtriert und wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 1.15 g 2-Chlor- b 9 - hydroxymethyl - 9 - (;■'- dimethy!aminoäthyl)-!0-methyl-acridan, das man. so wie es ist. in der nächsten Stufe verwendet.
X-Chlor-5-methyl-10-(/i-dimclhvlaminoäthvl)-dibcnzo-(b,f)-azepin
Man erhitzt eine Mischung von 5 g 2-Chlor-9-hydroxymcthyl - 9 - (;>' - dimethylaminoäthyl) - 10 - mc· thyl-acridan. 150 ecm Xylol und 25 g Phosphorsäureanhydrid während 3 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß. Man kühlt ab. gießt die Reaktionsmischung in eine Eis/Wasser-Mischung. macht durch Zugabe von 35 ecm Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Allylacetat, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, nitriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 3.9 g des rohen N - Chlor - 5 - nielhv I- 10 -1,.' - dimcth) la. linoät h > 1 l-ili benzo-! b.f)-a ze pins.
Man löst die 3.9 g des rollen Produktes in 15 ecm Methaiv.i!. gib! eine !.nsisrsi: vr.;·, 1.2 g Fumarsäure in 45 ecm Methanol hinzu, destilliert das Methanol ;ih. indem man es durch Allylacetat ersetzt und läßt im Eisschrank während 4S Stunden auskristallisieren. Man saugt ab. wäscht ilen Niederschlag mit Aihvlacetat und trocknet ihn. Man erhält 2.S g S-( 'hlor-5-meih;, I- 1 (>-(,·' -dimelhvlamitioäthv 11- dibenzo -(b.O- ;izepin (F'umaral). das bei 150 C schmilzt und dann bei 164 C. Durch Abkühlen der Mutterlauge gewinnt man eine zweite Phase von 0.25 g ties Produktes.
Man löst 3.05 g des Fumarats in 20 ecm Wasser, macht durch Zugabe von Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mil einer wäßrigen Lösung \on Natriumchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur !rocknc ein. Durch I .^kristallisation des Rückstandes in Penlan in tier Wärme erhält man 1.72 g N-Chlor-5-methyl-10 - (;■ - dimelhvlaminoätliv Il - dibenzo - IbJl - a/epin in Form eines festen gelben Produktes, das πι Alkohol. Äther und Chloroform löslich, in Wasser unlöslich ist und bei X2 C schmilzt
Analyse für C1Jl21NrCl 3I2.S3:
Berechnet. . . C 72.95. Il 6.76. N S.l>5. Cl I 1.34%:
gefunden ... C 73.2. 116.1L N s.S. CM 1.3%.
I. R.-Spektrum lChloroforml:
Anwesenheit von C C hei 1627 cm ' und Aromaien bei 1593 und 1573 cm '.
I'. V.-Spektrum (Athanoll:
; Max. bei 217 nv,.: .· = 2S 200.
; Ma\. bei 25" irw: . 32 > >o.
Beispiel 4
2-Chlor-5-methyl-10-(,;-dimeth\laminoäth\lldibenzo-lb.n-azepin
Die Mutterlaugen der Lmkristallisation des Fumarats von Beispiel 3 (Stufe Hl werden zur Trockne eingedampft und dann durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gemacht. Man laugt zweimal mil Äther aus. trennt die Ätherphasen ab. vereinigt sie. wäscht sie mit Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man gewinnt so 1.7 g eines rohen Produktes, das. wie sich dünnschichtchromatographisch zeigen läßt, verschieden ist von der Verbindung des Beispiels 3.
; Durch Chromatographie über eine Siliciumdioxydkolonne und durch Elution mit einer Mischung von Cyclohexan/Chloroform/Triäthylamin trennt man erneut 0.4 g der Verbindung von Beispiel 3 ab. die bei
79 C schmilzt und dann 0,5 g einer Stellungsisomerenverbindung der Verbindung des Beispiels 3, nämlich 2 - Chlor - 5 - methyl - 10 -(/■/- dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin, dessen physikalische Fialen im folgenden angegeben sind.
U. V.-Spektrum (Äthanol):
;. Max. 217 πΐμ; , =26 500.
;. Max. 257 m<±; , = 34 000.
Inflexion bei etwa 285 m,u
/. Max. 337 πΐμ.
NMR-Spektrum
Es zeigen sich Veränderungen in der Gegend der ätliylenischen und aromatischen Protonen im Vergleich zum NMR-Spektrum der Verbindung des Beispiels 3.
Analyse für C19H21N2CI = 312,83:
Berechnet ... CI 11.34, N 8,95%:
gefunden Cl 10,7, N 8.6%.
Beispiel 5
7-Chlor-5-meihyl-IO-(/i-dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin
Stufe A
3-Chlor-9-methoxycarbonyl-acridin
Man bringt 5,7 g S-Chlor^-carboxy-acridin (erhalten gemäß dem Verfahren, wie es von G r a i g und KoII.. J. Org. Chem. Soc. 26, 135. 1961 beschrieben ist) in 50 ecm Methylenchlorid in Suspension, kühlt ab. gibt 200 ecm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid hinzu und rührt während 15 Minuten bei OC. Man filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 200 ecm Methanol am Rückfluß, filtriert ab. engt auf etwa 50 ecm ein. kühlt während einer Stunde, saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 4.75 g 3-Chlor-9-methoxycarbonyl-acridin in Form eines festen gelben in Methanol schwach löslichen, in Wasser unlöslichen Produktes, das bei 148 C schmilzt.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt in Methanol durch Erwärmen und Abkühlen um. wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.
Stufe B
3-Chlor-9-mcthoxycarbonyl-l0-mcth\lacridinium-meth) !sulfat
Man erhitzt eine Mischung von 21 g 3-Chlor-9-methoxycarbonyl-acridin und K)O ecm Methylsulfat während 3 Stunden unter Rühren auf HX) C. Man kühlt ab, gibt 20 ecm Toluol hinzu und dann 4(X) ecm Äther, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Äther und trocknet im Vakuum. Man erhält 28.1 g 3-Chlor-9 - methoxycarbonyl - 10 - methyl - acridinium - mcthylsulfat, das man, so wie es ist. in der nächsten Stufe verwendet.
Die Verbindung liegt vor in Form eines festen gelben Produktes, das löslich ist in Methanol, wenig löslich in Toluol und unlöslich in Wasser und Äther, und das bei ungefähr 250'C schmilzt.
Stufe C
3-Ch Ior-9-methoxycarbonyI-10-methyl-acridan
Man vermischt 5,3 g 3-Chlor-9-methoxycarbonyl lO-methyl-acridinium-methylsulfat mit 50 ecm Atha nol, 2,5 ecm Wasser, gibt 5,3 g Kaliumborhydrid hin zu, während man die Temperatur bei 25" C hält um rührt während 30 Minuten. Man gießt die Reaktion* mischung in Wasser, rührt 30 Minuten, extrahiert mi
in Äther, wäscht die organischen Phasen mit Wassei trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert in Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand ii 30 ecm Isopropyläther am Rückfluß, filtriert, eng auf 20 ecm ein, kühlt während 30 Minuten ab, saug ab, wäscht den Niederschlag mit gekühltem Isopropyl äther und trocknet im Vakuum. Man erhäJt 3,18 j 3 - Chlor - 9 - methoxycarbonyl -10 - methyl - acridan das man, so wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet
2(i Stufe D
3-Chlor-9-methoxycarbonyl-9-(/f-dimethylaminoäthylH0-methyl-acridan (Fumarat)
Man vermischt 10 g 3-Chlor-9-methoxy-carbonyi·
r> 10-methyl-acridan mit 75 ecm Tetrahydrofuran und 25 ecm Hexamethylphosphortriamid, gibt 4,6 g Kalium-teit.-butylat bei Raumtemperatur hinzu und rührt während 30 Minuten. Man kühlt ab, gibt 15 ecm /i-Dimelhylaminoäthylchlorid bei einer Temperatur
so unterhalb 10'C hinzu und bringt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur. Man läßt während 16 Stunden stehen, gibt Wasser hinzu, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im
j, Vakuum zur Trockne.
Man löst den Rückstand in 25 ecm Methanol, gibt eine Lösung von 4 g Fumarsäure in 150 ecm Methanol hinzu und destilliert das Methanol ab, indem man es durch Älhylacetat ersetzt. Man engt das Äthylacetat
.in auf 25 ecm ein, impft die Kristallisation an, kühlt während 30 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 10.1 g3-Chlor-9-methoxycarbonyl-9-(/i-dimethylaminoäthylHO-methyl-acridan (Fumarat. das man, so wie es ist. in der nächsten Stufe verwendet.
Stufe E
.i-Chlor^-hydroxymethyl^-i/i-dimethylaniinoäthyl)-10-mcthyl-acridan
Man bringt 25.7 g 3-Chlor-9-mcthoxycdrbonyl-9-(/;-dimeth>1aminoäthyl)-10-methyl-acridan (Fumarat) in 250 ecm Wasser in Suspension, kühlt ab und gibt 25 ecm Natronlauge hinzu. Man extrahiert mit
τ, Methylcnchlorid. wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 20 g 3-Chlor-9 - methoxycarbonyl - 9 - (// - dimethylaminoälhyl)-lO-mcthyl-acridan.
mi Man kühlt 2(X) ecm Tetrahydrofuran, gibt IO g Lithiumaluminiumhydrid, darm 20 g 3-Chlor-9-mclh= o\yearbonyl-9-(//-dimethylaminoälhyl)- lO-mcthylacridan. gelöst in 200 ecm Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unterhalb + IO C. hinzu. Man rührt
μ während 10 Minuten bei 0 C und erhitzt dann 15 Minuten am Rückfluß. Man kühlt ab, zersetzt das überschüssige Reagenz durch 2(X) ecm Tetrahydrofuran mit 20% Wasser bei einer Temperatur unterhalb
909 512/66
+10°C, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in Meihylenchlorid, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 80 ecm Äthylacetat, filtriert, konzentriert ihn auf 50 ecm, impft die Kristallisation an, kühlt während 30 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Äthylacetat, dann mit Äther und trocknet im Vakuum. Man erhält 14,35 g 3-Chlor-9 - hydroxymethy 1 - 9 - (ß- dimethylamin JäthyI)-10-methyl-acridan.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt durch Erhitzen und Abkühlen in Äthylacetat um.
Die Verbindung liegt vor in Form eines festen farblosen Produktes, das in Methanol löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, und das bei 120° C schmilzt.
Stufe F
7-Chlor-5-methyl-10-(//-dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin
Man erhitzt eine Mischung von 5 g 3-Chlor-9-hydroxymethyl - 9 - (ß - dimethylaminoäthyl) - 10 - methyl-acridan, 200 ecm Xylol und 25 g Phosphorsäureanhydrid unter Rühren 3 Std. am Rückfluß, kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung auf Eis, macht durch Zugabe von 50 ecm Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äihylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man Chromatographien den Rückstand über Kieselsäuregel und eluiert eine Mischung von Cyclohexan/Chloroform/Triäthylamin (6/ 3/1). Nach der Verdampfung des Lösungsmittels erhäJt man 4,15 g 7-ChIor-5-methyI-l0-(/tJ-dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin in Form eines amorphen, in Alkoholen, chlorierten Lösungsmitteln, in Äther und Benzol löslichen und in Wasser unlöslichen Produktes.
Analyse für C19H21N2Cl = 312,85:
Berechnet ... N 8,95, Cl 11,33%;
gefunden N 9,0, Cl I !,6%.
I. R.-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von Aromaten,
Heteroatome und von
substituiert durch
CHj
CH3
7 - Chlor - 5 - methyl - 10 - (ft - dimethylaminoäthyl)-dibenzo-tb.O-azepin in 40 ecm Benzol hinzu und erhitzt 5 Stunden am Rückfluß. Man kühlt ab, wäscht die Benzollösung mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 9 g 7-Chlor-5-methyl-lO-(/i-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin, das man, so wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Das NMR-Spektrum deutet auf die angegebene Struktur hin.
Beispiel 6
7-Chlor-5-methyl-10-(//-monomethylaminoäthyI)-dibenzo-(b,0-azepin (Fumarat)
Stufe A μ
T-Chiöf-S-methyl-lO-i/f-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin
Man vermischt 40 ecm Benzol und 8 ecm Chlorameisensäureäthylester, gibt eine Lösung von 8 g Stufe B
7-Chlor-5-methyl-10-(/i-monomethylaminoätnyl)-dibenzo-(b,0-azepin (Fumarat)
Man erhitzt 10 g 7-ChIor-5-methyl-10-(/i-N-äthoxycarbonyl - N - methylaminoäthyl) - dibenzo - (b,f) - azepin mit einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 100 ecm n-Butanol 20 Stunden am Rückfluß. Man destilliert das Butanol im Vakuum ab. nimmt den Rückstand mit Äther auf, wäscht die Ätherpaste mit Wasser und extrahiert mit 2n-ChIorwasserstoffsäure. Man wäscht die Chiorwasserstofllösungen mit Äther, macht durch Zugabe unter Rühren von Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 6,8 g 7 - Chlor - 5 - methyl - 10 - (ft - monomethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin, das man durch Chromatographie über Kieselsäuregel und Eluierung mit einer Mischung Chloroform/Aceton/Triäthylamin (6/3/1) reinigt.
I. R.-Spektrum:
Anwesenheit von NH bei 3303 cm""1, von Aromaten bei 1588 cm"1 und von C = C bei 1563 und 1630 cm-1.
Man löst 4 g 7-ChIor-5-methyI-10-(/i-monomethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin in 10 ecm Methanol, gibt eine Lösung von 1,55 g Fumarsäure in 40 ecm Methanol hinzu, filtriert, destilliert das Methanol ab und ersetzt es durch Athylacetat bis zur Bildung einer schwachen Trübung. Man impft die Kristallisation
4> durch Kratzen an, kühlt während 30 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Äthylacetat mit 20% Methanol und trocknet im Vakuum. Man erhält 4g 7-Chlor- 5-methyl- 10-(/f-monomethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin (Fumarat).
so Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung in Methanol um, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleitt.
Das Produkt liegt vor in Form von gelben Kristallen, die löslich sind in Methanol und Äthanol,
5Ί wenig löslich in Wasser und chlorierten Lösungsmitteln und die bei 1800C schmelzen.
Analyse für C22H23O4N2CI = 414,89:
Berechnet... C 63,69, H 5,59, N 6,75, Cl 8,54%;
gefunden ... C 63,7, H 5,6, N 6,4, Cl 8,5%.
U. V.-Spektrum (Äthanol):
/ Max. bei 214 ιπμ; f = 37 000.
/ Max. bei 255 — 256 ηΐμ; f = 32 600.
Inflexion bei etwa 326 ιπμ E!*„ = 39.

Claims (8)

Patentansprüche:
1. 5-Methyl-IO-(fi-alkylaminoäthyi)-dibenzo-(b,f)-azepine der allgemeinen Formel
R.
CH2CH2N
CH,
15
R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- 2"
rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X und X' ein Wasserstoff- oder Chloratom
bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen mit Mineralsäuren oder organischen Säuren. '>
2. 5 - Methyl - 10 - (/* - dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Hydrochlorid.
3. 5- Methyl- 10-(/>'-monomethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Hydrochlorid.
4. 2-Chlor-5-methyl- 10-(/i-dimethylamine- jo äthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Fumarat.
5. 7 - Chlor - 5 - methyl - 10 - (/< - dimethylaminoäthyl)-dibeiizo-(b,i)-azepin und sein Fumarat.
6. 7-Chlor-5-methyl-10-(/i-monomethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Fumarat. π
7. 8 - Chlor - 5 - methyl -10 - (fi - dimethylaminoäthyl)-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Fumarat.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen 4n Formel
(II)
wobei X und X' die obengenannte Bedeutung haben und »alc« einen niederen Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
COOaIc
(III)
reduziert, diese in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit einem 2-Halogcn-l-dialkylaminoäthan
der allgemeinen Formel
HaI-CH2CH2N
R.
(VI)
wobei Hai ein Halogenatom bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
i \
N-H1C-H1C COOaIc
/vSa
\ΛνΛ/
CH3
umsetzt, diese Verbindung mit Hilfe eines Hydrids zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1
N—H,C—H,C CH1OH
X' (V)
reduziert, diese Verbindung unter Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
(la)
umsetzt und diese Verbindung gcwünschtenfalls der Einwirkung eines Desalkylierungsmittels, gefolgt von einer alkalischen Behandlung, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2CH2NHR1
x-l- Yli 4-x'
VV
(IH)
CH.,
unterwirft und man gewünschtenfalls durch Hinwirkung einer Mineralsäure oder einer organischen Säure die gebildeten Verbindungen in ihre Salze überführt.
DE2026080A 1969-05-28 1970-05-27 5-Methyl-10-( ß -alkylaminoäthyl)- dibenzothiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2026080C3 (de)

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