NO138806B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av neuroleptisk aktive 6-fluor-substituert tiaxanten-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av neuroleptisk aktive 6-fluor-substituert tiaxanten-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO138806B
NO138806B NO4693/73A NO469373A NO138806B NO 138806 B NO138806 B NO 138806B NO 4693/73 A NO4693/73 A NO 4693/73A NO 469373 A NO469373 A NO 469373A NO 138806 B NO138806 B NO 138806B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
fluoro
defined above
ether
Prior art date
Application number
NO4693/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO138806C (no
Inventor
Joern Lasse Martin Buus
Niels Lassen
Allan Johan Bigler
Original Assignee
Kefalas As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kefalas As filed Critical Kefalas As
Publication of NO138806B publication Critical patent/NO138806B/no
Publication of NO138806C publication Critical patent/NO138806C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye fluor-substituerte tiaxanten-derivater med utpreget neuroleptiske egenskaper og med relativ lav grad av uonskede bieffekter.
Tidligere har mange droger med tricyklisk struktur blitt fun-
net anvendelige ved behandlingen av alvorlige psykotiske til-stander av den schizofrene type. Mesteparten av disse deriva-
ter er fenotiazin-derivater som er substituert i 2-stillingen i en av benzenringene og har ved ringnitrogenatomet en alkyl-sidekjede som er substituert med en tertiær aminogruppe i en
stilling tre karbonatomer fra ringnitrogenatomet. Den tertiære aminogruppe kan også danne del av et heterocyklisk ringsystem og et slikt system, særlig piperazinringsystemet, er tilstede i mange meget sterke neuroleptiske droger. Også tiaxantener som er substituert i ekvivalente stillinger med lignende grupper og som har en umettet binding er blitt funnet anvendelige ved behandlingen av psykoser. Det er en velkjent kjensgjer-ning at forannevnte mono-substituerte fenotiaziner eller tiaxantener forårsaker alvorlige ekarrapyrimidale symptomer hos mange pasienter, hvilket gjor ytterligere behandling vanskelig eller umulig.
Ifolge nærværende oppfinnelse er det nå overraskende blitt funnet at visse tiaxanten-derivater, som er substituert i 2-stillingen med grupper av den ordinære type, i 6-stillingen med et fluoratom og som inneholder i alkyl- eller alkyliden-sidekjeden en piperazin- eller piperidingruppe, har neuroleptiske egenskaper på samme nivå som de kjente tiaxanten-neuroleptika, men et meget lavere nivå av farmakologiske effekter forbundet med ekstrapyrimidale symptomer når de vurderes i overensstemmelse med pålitelige, publiserte standard prøve-metoder .Dessuten er det blitt vist at særlig noen av de alkyli-den-substituerte forbindelser har en langt lavere virkning når de administreres på provedyr i sammenligning med forbindelser som ikke har noe fluoratom i 6^stillingen.
De nye tiaxantener som fremstilles etter nærværende oppfinnelse kan betegnes med den folgende generelle formel:
hvor X er -Cl, -CF3 eller -S02-N(CH3)2,
Z er >CH"CH2 eller >C=CH-, og
Y er >NH, >N*CH3, > N*CH 2-CH2OH , N-CH2"CH2OAc ,
> CH-C<H>2-CH2OH eller > CH-CH2-CH2OAc, hvor -Ac er et acylradikal av en alifatisk karboksylsyre som har 1 til 17 karbonatomer inklusive.
Foretrukne forbindelser ifolge nærværende oppfinnelse er de
med formelen I, hvor X er ~CF3°9 Y er >N*CH2'CH2OH eller N-CH2-CH2OAc.
Nærværende oppfinnelse omfatter også farmasøytisk aksepter-bare salter av foran definerte baser som dannes med ikke-giftige organiske og uorganiske syrer. Slike salter kan lett fremstilles etter metoder som er kjent på området. Basen omsettes med enten den beregnede mengde organisk eller uorganisk syre i et med vann blandbart opplosningsmiddel, slik som aceton eller etanol, med isolasjon av saltet ved konsentrering og avkjoling eller et overskudd av syren i med vann ikke-blandbart opplosningsmiddel, slik som etyleter eller kloroform, og det onskede salt skiller seg ut direkte. Eksempler på slike organiske salter er de med malein-,fumar- , benzo-, askorbin-, embo-nin-, rav— , bis metylen-salicyl-, metansulfon-, etandisul-fon-, eddik-, propion-, vin-, salicyl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, , mandell-, kanel-, citrakon-, aspartin-, stearin-, palmetin-, itakon-, glykol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzen-sulfon- og teofyllineddiksyrer såvel som 8-halogenfylliner, f.eks. 8-bromteofyllin. Eksempler på slike uorganiske salter er de med salt-, hydrobrom-, svovel-, sulfamin-, fosfor- og salpetersyrer. Selvfolgelig kan disse salter også fremstilles etter den klassiske metode for dobbeltspaltning av egnede salter som er velkjent på området. Forbindelsene med formel I og de ikke-giftige syreaddisjonssalter av disse kan administreres både oralt og parenteralt, f.eks. i form av tabletter, kapsler, pulvere, sirupper eller oppløsninger for injeksjon. Ifølge fremgangsmåten etter nærværende oppfinnelse fremstilles tiaxantenene med formel I ved a) redusere et tiaxanten med formel I, hvor Z er >CH=CH-for å oppnå en forbindelse med formel I hvor Z er >CH-CH2~,
eller
b) omsette en forbindelse med formelen:
hvor X er som foran definert,
med et amin med formelen:
hvor Y er som foran definert,
og hvis onsket redusere den oppnådde forbindelse med formel I, hvor Y er >C=CH- til en forbindelse med formel I hvor Z er >CH-CH-, eller
c) omsette en forbindelse med formelen:
hvor X er som foran definert, og
M er et alkalimetall,
med en reaksjonsdyktig ester av en forbindelse med formelen:
hvor Y er som foran definert,
og en eventuelt tilstedeværende hydroksy-gruppe er beskyttet, og isolere forbindelsen med formel I, hvor Z er >CH-CH2-etter fjerning av enhver beskyttende gruppe, eller
d) omsette en forbindelse med formelen:
hvor X og Z er som foran definert,
med et metyleringsmiddel eller etylenoksyd for å oppnå forbindelser med formel I, hvor Y er >N-CH3 eller >N-CH2-CH2OH, eller
e) omsette en forbindelse med formelen:
hvor X og Z er som foran definert og "hal" er klor,
brom eller jod,
med et amin med formelen:
hvor Y er som foran definert,
eller
f) omsette en forbindelse med formelen:
hvor X er som foran definert,
med et amin med formelen:
hvor Y er som foran definert,
til en forbindelse med formelen I, hvor Z er />C=CH-, og isolere forbindelsen med formel I som den frie base eller et ikke-giftig syreaddisjonssalt av denne, og hvis ønsket forestre en hydroksy-gruppe som er tilstede med et reaksjonsdyktig derivat av en alifatisk karboksylsyre med 1-17 karbonatomer inklusive, og hvis ønsket, når Z er >C=CH- skille de individuelle isomerer av denne på vanlig måte.
Ved metode a) utføres reduksjonen av den tertiære forbindelse med fordel ved å oppløse den i et oppløsningsmiddel, slik som eddiksyre, tilsette reduksjonsmidlet, fortrinnsvis hydrogenjodid, og derpå tilbakeløpsbehandle inntil reaksjonen er fer-dig. Et reduksjonsmiddel for jod, slik som fosfor- eller hypo-fosforsyre kan, hvis ønsket, brukes for å gjenomdanne det fri-gjorte jod til hydrogenjodid.
Metode b) er beskrevet i U.S. patent nr. 3.116.291, hvor
også fremstillingen av utgangsmaterialer lignende forbindelsene med formel III er beskrevet.
Ved metode c) er alkalimetallet M fortrinnsvis fra litium, na-trium og kalium, og som reaksjonsdyktige estere av forbindelsene med formel V kan ifolge nærværende oppfinnelse brukes halogenidene, slik som klorider eller bromider, eller et aryl-sulfonat slik som p-tosylat eller fenylsulfonat, i et egnet, inert, aromatisk opplosningsmiddel slik som benzen, xylen eller toluen. Reaksjonen utfores fortrinnsvis i nærvær av butyllitium, fenyllitium, natriumamid, kaliumamxl, natriumhydrid eller lignende, som vil danne forbindelsen med formel IV fra det tilsvarende tiaxanten.
Metyleringsmidlet som brukes ved metode e) er fortrinnsvis valgt fra metyljodid og dimetylsulfat.
Metode f) er beskrevet i U.S. patent nr. 3.149.103 for lignende tiaxantener.
Når estere av forbindelser med formel I, som har en hydroksy-gruppe d.v.s. når Y er >N-CH2-CH2OH eller >CH-CH2-CH 20H , fremstilles, er forestringsmidlet med fordel et syrehalogenid av vedkommende syre eller et anhydrid. Som syrer kan nevnes eddiksyre, propionsyre, smorsyre, valeriansyre, enantinsyre, dekansyre og palmitinsyre. Andre syrer kan imidlertid også brukes på like fot.
Når Z er >C=CH-oppnås forbindelsene med formel I vanligvis
som en blanding av de geometriske isomerer. Mesteparten av de individuelle isomerer har de onskede virkninger i forskjel-lig grad. Fortrinnsvis skilles derfor de individuelle isomerer ifolge nærværende oppfinnelse på vanlig måte, slik som ved frak-sjonert krystallisasjon av en blanding av basene eller et egnet syreaddisjonssalt.
Utgangsmaterialene med formlene II, III, IV, VI og VII kan hensiktsmessig fremstilles etter kjente metoder på området for fremstillingen av slike forbindelser og henvisning gjøres til U.S. patent nr. 2.951.982 og nr. 3.282.930 og de forannevnte patenter, hvor metoder som er egnet for fremstillingen av utgangsmaterialer er beskrevet i detalj. Det skal forstås at selvfolgelige kjemiske ekvivalenter og modifikasjoner av metodene etter nærværende oppfinnelse som er åpenbare for fagmannen på området faller innenfor oppfinnelsens ramme.
Utgangsmaterialene med formlene II, III, IV, VI og VII er nye forbindelser og faller innenfor området av nærværende oppfinnelse .
De folgende eksempler fremlegges for å illustrere metodene og produktene ifolge nærværende oppfinnelse men det skal forstås at de bare er eksempler og skal ikke fortolkes i innsnevrende retning.
EKSEMPEL 1 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl)propyliden)-tiaxanten,
dets isomerer, deres dihydroklorider og dihy-droderivatet av dette.
Utgangsmaterialet, 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-dimetylamino-propyliden)-tiaxanten, ble fremstilt på folgende måte: 104 g 3-fluortiofenol og 50 g natriumetanat ble opplost i 500 ml 99 %'s etanol, hvoretter 165 g 5-trifluormetyl-2-klor-benzonitril ble tilsatt og blandingen ble tilbakelopsbehandlet i 4 timer. Deretter ble 165 g kaliumhydroksyd og 30 ml vann tilsatt og tilbakelopsbehandlingen fortsatt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble opplost i 4 liter vann og oppløsnin-gen gjort sur med konsentrert saltsyre, filtrert, og filter-kaken vasket og torket i en desikkator. Utbytte: 250 g 2- .
(3' - fluorfenyltio)-5-trifluormetylbenzosyre.
250 g 2-(3-fluorfenyltio)-5-trifluormetylbenzosyre ble opplost i 1500 ml konsentrert svovelsyre, og blandingen oppvarmet til ca. 65°C. Etter avkjoling ble reaksjonsblandingen helt på knust is. Fellingen ble filtrert fra og gjenutfelt fra aceton-konsentrert vandig ammoniakk og vasket. Fellin-
gen ble opplost i kloroform, kloroformopplosningen torket over vannfritt kaliumkarbonat. Etter fordampning av klorofor-men ble 101 g 2-trifluormetyl-6-fluortiaxanton oppnådd.
S.p. 195,5 - 196,5°C.
100 g 2-trifluormetyl-6-fluor-tiaxanton ble tilsatt til 500
ml 2 N dimetylaminopropylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran,
og blandingen ble tilbakelopsbehandlet i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt på knust is med ammoniumklorid. Den resulterende blanding ble ekstrahert med eter, eteropplos-ningen vasket og torket over vannfritt kaliumkarbonat. Eteren ble fordampet og resten omkrystallisert fra petroleter. Utbytte: 107 g 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-dimetylaminopropyl)-tiaxanten- 9-ol som smelter ved 132,5 - 134°C.
50 g 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-dimetylaminopropyl)-tiaxanten- 9-ol ble opplost i 150 ml iseddiksyre og 150 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Derpå ble 150 ml destillert av. Resten ble helt på isvann og gjort alkalisk med konsentrert natriumhydroksydopplosning. Blandingen ble ekstrahert med eter, eterfasen torket over vannfritt kaliumkarbonat og eteren fordampet. Resten ble opplost i aceton og 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-dimetylaminopropyliden)-tiaxanten felt ut med torrt hydrogenklorid. Utbytte: 42 g. g-isomeren smelter ved 248 - 250°C og (3-isomeren ved 216 - 218°C. 47 g 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-dimetylaminopropyliden)-tiaxanten, 105 g N-(2-hydroksyetyl)—piperazin og 10 ml 2-propanol ble oppvarmet ved 140 - 150°C i 24 timer. Etter kjoling ble blandingen helt på isopropyleter-metylenklorid (1:1), hvoretter det organiske lag ble vasket med eter, torket over vannfritt kaliumkarbonat og 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl)propyliden)-tiaxanten ble felt ut som dihydrokloridet med torrt hydrogenklorid. Det består av en blanding av de geometriske isomerer. Utbytte: 30 g.. S.p. 236 - 239°C. 15 g av denne blanding ble omkrystallisert to ganger fra 200 ml 99%'s etanol, hvorved 5,5 g av den mest aktive a-form ble oppnådd som hvite krystaller som smelter ved 240 - 242°C. 30 g 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl)propyliden)-tiaxantendihydroklorid ble opplost i metanol og redusert katalytisk med hydrogen ved 110 atmosfærer og 100°C i 2 timer med 6 g 10%'s palladium-på-kull som en katalysator. Katalysatoren ble filtrert fra og 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl)propyl)-tiaxan-tenet krystalliserte ut etter fordampning av metanol og avkjø-ling. Utbytte: 26 g. S.p. 225 - 228°C. EKSEMPEL 2 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksy- etyl ) piperazin-l-yl ) propyl-tiaxanten , dets dihydroklorid og 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-(piperazin-l-yl)propyl)tiaxanten og dets dioksalat. 40 g 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-dimetylaminopropyliden)-tiaxanten, 80 g piperazin og 10 ml 99%'s etanol ble tilbakelopsbehandlet i 24 timer. Blandingen ble opplost i isopropyleter, avkjølt og filtrert og filtratet ekstrahert med vann. Eterfasen ble torket over vannfritt kaliumkarbonat og fordampet. Resten ble blandet med 40 ml 57%'s vandig hydrogenjodid, 80 ml iseddiksyre, 10 ml vann og 8 g rodt fosfor og tilbakelopsbehandlet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet opplost i vann, gjort alkalisk med konsentrert natriumhydroksydopplosning og ekstrahert med eter. Eterfasen ble vasket med vann, torket over vannfritt kaliumkarbonat, eteren fordampet, resten opplost i 200 ml 99%'s etanol, hvorfra dioksalatet av 2-trifLuormetyl-8-fluor-9-(3-(piperazin-l-yl) propyl)-tiaxanten kunne felles ut og smelter ved 181 - 183°C etter omkrystallisasjon fra etanol. Oppløsningen ble kjolt til 10°C og 10 ml etylenoksyd tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk henstå i 4 timer og fordampet.
Dihydrokloridet av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydrok-syetyl )piperazin-l-yl)-tiaxanten ble felt ut med torrt hydrogenklorid i aceton. Utbytte: 36 g. S.p. 225 - 228 °C.
EKSEMPEL 3 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksy-etyl) piperazin-l-yl) propyD -tiaxanten og dets dihydroklorid.
IO g 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl )propyliden)-tiaxanten i form av dioksalatet (s.p. 214 - 216°C), 9 ml 57 %'s vandig hydrogenjodid, 18 ml iseddiksyre, 1 ml vann og 1 g rodt fosfor ble tilbakelopsbehandlet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet opplost i vann, gjort alkalisk med konsentrert natriumhydroksydopplosning og ekstrahert med eter. Eterfasen ble vasket med vann, torket over vannfritt kaliumkarbonat og eteren fordampet. Fra resten ble dihydrokloridet av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl)propyl-tiaxanten oppnådd som hvite krystaller ved felling med torrt hydrogenklorid i aceton. Utbytte: 5 g. S.p.: 225 - 228°C.
EKSEMPEL 4 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksy-etyl) piperazin-l-yl) propyl) -tiaxanten og dets dihydroklorid. 4 g Li AlH^ ble opplost i 100 ml eter og 13,3 g Alcl3 tilsatt i en nitrogenatmosfære. Derpå ble en oppløsning av 10,9 g AlCl^ og 24 g 2-trifluormetyl-6-fluor-9-tiaxanton i tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Etter henstand i 30 minutter ble 150 ml vann tilsatt dråpevis fulgt av 100 ml 6 N svovelsyre. Eterfasen ble skilt fra, vasket med vann, torket over vannfritt kaliumkarbonat og fordampet. Resten ble omkrystallisert fra eter-petroleter (1:1) og 17 g 2-trifluormetyl-6-fluor-tiaxanten ble oppnådd som hvite krystaller som smeltet ved 60 - 62°C. 15 g 2-trifluormetyl-6-fluor-tiaxanten ble opplost i 100 ml eter, avkjølt til 0°C, og 40 ml 15 %'s butyllitium i heksan tilsatt dråpevis i en nitrogenatmosfære, hvoretter blandingen fikk henstå i 30 minutter. Derpå ble oppløsningen av litium-saltet tilsatt dråpevis til en oppløsning av 39 g 3-brom-l-klorpropan i 100 ml eter og fikk henstå i ytterligere 30 minutter og derpå tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter. Vann ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen, eterfasen skilt fra, vasle et med vann og torket. Eteren ble fordampet og resten destillert ved redusert trykk (0,01 mm Hg). 16 g 2-trifluorme-tyl-6-fluor-9-(3-klorpropan)-tiaxanten ble således oppnådd som en gul olje.
16 g 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-klorpropan)-tiaxanten og
48 g N-(2-hydroksyetyl)-piperazin i 300 ml toluen ble tilbakelopsbehandlet i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet, resten opplost i vann og isopropyleter tilsatt. Isopropyleter-fasen ble skilt fra, vasket med vann, torket og fordampet.
Resten ble opplost i aceton og dihydrokloridet av 2-trifluor-metyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-yl)-propyli-den) -tiaxanten ble felt ut med torrt hydrogenklorid. Utbytte: 6 g. S.p.: 225 - 228°C.
EKSEMPEL 5 2-trifluormety1-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksy-etyl)piperazin-l-yl)propyl)-tiaxanten og dets dihydroklorid.
144 gN-(2-metoksyetyl)-piperazin og 157,5 g 3-brom-l-klor-propan ble opplost i 500 ml etanol og tilbakelopsbehandlet i 2 timer. Etanolen ble fordampet, resten opplost i vann, den
vandige oppløsning gjort alkalisk med natriumhydroksydopplosning, oppløsningen ekstrahert med eter, eteroppløsningen- skilt fra, vasket med vann, tørket og fordampet. 110 g 4-(2-metoksy-etyl) -1- ( 3-klorpropyl) -piperazin ble således oppnådd som en gul olje.
15 g 2-trifluormetyl-6-fluor-tiaxanten ble oppløst i lOO ml eter, avkjølt til 0°C og 40 ml 15%'s butyllitium i heksan tilsatt dråpevis i en nitrogenatmosfære og fikk derpå henstå i 30 minutter, hvoretter reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbe-handlet i 30 minutter. Vann ble tilsatt dråpevis og den organiske fase skilt fra og vasket med vann, tørket over vannfritt kaliumkarbonat og fordampet. Resten var en olje og besto hovedsakelig av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-metoksyetyl)-piperazin-l-yl)propyliden)-tiaxanten. Utbytte: 22 g. 22 g 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-metoksyetyl)-piperazin-l-yl )propyliden) -tiaxanten og 150 ml konsentrert hydrobromsyre ble blandet og destillert ved 120°C. Etter 1 time ble ytterligere 50 ml konsentrert hydrobromsyre tilsatt og destillert og etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt, gjort alkalisk med konsentrert natriumhydroksydopplosning, ekstrahert med eter, eterfasen skilt fra, vasket med vann og torket over vannfritt kaliumkarbonat. Opparbeidelsen av eter-opplosningen var som i eksempel 3. 15 g 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl)propyl)-tiaxan-tendihydroklorid ble oppnådd som hvite krystaller som smeltet ved 225 - 228°C.
På samme måte ble fremstilt: 2-klor-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl)propyl)-tiaxantendihydroklorid. S.p.: 232 - 235°C.
2-dimetylsulfamoyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl )propyl)-tiaxantendihydroklorid.
EKSEMPEL 6 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl)tiaxanten og dets dihydroklorid. 17 g 2-trifluormetyl-6-fluortiaxanten ble opplost i 250 ml i torr eter og avkjblt til 0°C, hvoretter 40 ml 20%'s butyllitium i heksan ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk henstå i 30 minutter ved 0°C, hvoretter 12 g l-metyl-4-(3-klorpropyl)-piperazin ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen fikk henstå i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble derpå helt i vann og den organiske fase skilt fra, vasket med vann, ekstrahert med fortynnet eddiksyre, eddiksyreopplosnin-gen gjort alkalisk med natriumhydroksydopplosning, ekstrahert med eter, eterfasen separert, vasket med vann, torket over vannfritt kaliumkarbonat og fordampet. Resten ble opplost i aceton og dihydrokloridet av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl-tiaxanten felt ut med torrt hydrogenklorid som hvite krystaller som smeltet ved 270 - 272°C. Utbytte: 8,7 g.
EKSEMPEL 7 2-klor-6-fluor-9- ( 3-(4-2-hydroksyetyl)-1-piperazinyl)propyl)tiaxanten og dets dihydroklorider.
2-klor-6-fluortiaxanton (s.p.: 215 - 218°C) ble fremstilt ifolge metoden beskrevet i eksempel 1.
Fra 15 g 2-klor-6-fluortiaxanton og 3-dimetylaminopropylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran ble oppnådd på kjent måte 15,5 g 2-klor-6-fluor-9-(3-dimetylaminopropyl)-tiaxanten-9-
ol (s.p.: 154 - 156°C).
Dette karbinol spalter fra vann på kjent måte når behandlet med iseddiksyre/konsentrert saltsyre (1:1) fulgt av fordampning av det halve volum. Resten ble gjort alkalisk med natriumhydroksydopplosning, ekstraheres med eter, eterfasen vaskes med vann, tørkes og fordampes. 2-klor-6-fluor-9-(3-dimetylamino-propyliden) -tiaxanten ble isolert som hydrokloridet som smelter ved 192 - 194°C.
60 2-klor-6-fluor-9-(3-dimetylaminopropyliden)-tiaxanten, 180 g piperazin og 10 g 2-propanol ble oppvarmet sammen ved 140°C
i 18 timer. Etter kjøling ble blandingen oppløst i eter, eterfasen ekstrahert med vann, torket over vannfritt kaliumkarbonat og fordampet. Resten besto hovedsakelig av 2-klor-6-fluor-<g_>(3_(l-piperazinyl)propyliden)-tiaxanten og veidde 55 g.
50 g av resten ble blandet med 50g57 %'s vanndig hydrogenjodid, 100 g iseddiksyré og 8 g rødt fosfor og tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, gjort alkalisk med hatriumhydroksydoppløsning og ekstrahert, med eter. Eterfasen ble vasket med vann, torket over vannfritt kaliumkarbonat, fordampet, oppløst i 99%'s etanol og behandlet med 10%'s overskudd av etylenoksyd ved 10°C i 2 1/2 time. Derpå ble blandingen fordampet, resten oppløst i aceton og tørrt hydrogenklorid tilsatt, hvilket resulterte i utfellingen av 45 g av dihydrokloridet av 2-klor-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinyl)propyl)-tiaxanten som hvite krystaller, som smeltet ved 232-235 °C. EKSEMPEL 8 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksy- etyl) -piperazin-l-yl) propyl) -tiaxantenpalmi-tinsyreester. 21,6 g 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksyetyl)-piperazin-l-yl)propyl)-tiaxanten ble opplost i 200 ml aceton. 25 g palmitinsyreklorid ble tilsatt og blandingen tilbakelopsbehandlet i 1 time. 20 g av esteren ble fjernet som enolje.
IR absorpsjon viser:
1170 cm<-1> s, 1129 cm<-1> s, 1090 cm-1 s
920 cm<-1> s, 858 cm-1 m, 823 cm<-1> m
UV spektrum: Maks. 280 nm
lem
Et/o = 1550.
På samme måte ble dekansyreesteren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl)propyl)-tiaxanten fremstilt.
IR absorpsjon: 1171 cm<-1> s, 1130 cm"<1> s, 1091 cm<-1> s
901 cm<-1> m, 855 cm<-1> m, 821 cm<-1> m UV spektrum: Maks. 28 2 nm
Et = 1765
lem
EKSEMPEL 9 2-dimetylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-metyl-piperazinyl)propyl-tiaxanten og dets dihydroklorid.
Mellomproduktet, 2r-dimetylsulfamoyl-6-f luor-9- ( 3- ( 4-metyl-piperazin-l-yl)propyliden)-tiaxanten,. ble fremstilt på fbl-gende måte:
\
tV? g 3-dimetylsulfamoyl-6-brom-benzosyre, 31 g 3-fluortiofenol, 24 g natriumkarbonat, 3 50 ml dimetylformamid pg 1 g : Adam1s kobberkatalysator ble oppvarmet under omroring under tilb\s^cel6psbehandling i 1 time. Blandingen ble helt i 2 1
isvann, filtrert, filtratet ble vasket med eter og gjort surt med konsentrert saltsyre. Fellingen ble filtrert fra og opplost i 2,5 1 kloroform og oppløsningen tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til et volum på ca. 300 ml. Derpå ble 500 ml eter tilsatt og blandingen kjølt. 67 g 2-(3-fluorfenylmerkapto)-5-dimetylsulfamoyl-benzosyre krystalli-serer derpå som et hvitt krystallinsk stoff som smelter ved
220 - 223°C. Denne substans ble tilsatt under omrøring til 500 ml konsentrert svovelsyre og blandingen oppvarmet ved 60 - 65°G inntil fullstendig oppløsning av det faste materiale, hvoretter blandingen ble helt på knust is. Fellingen ble filtrert fra og vasket med vann. Etter omkrystallisasjon fra 500 ml pyridin ble 41,5 g 2-dimetylsulfamoyl-6-fluor-tiaxanton oppnådd som en svakt gul substans som smelter ved 213 - 216°C.
Til en oppløsning av allylmagnesiumbromid i 500 ml eter fremstilt fra 60 g allylbromid ble under omrøring og avkjøling tilsatt 41 g 2-dimetylsulfamoyl-6-fluor-tiaxanton. Blandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling og omrøring, hvoretter den ble helt på isvann. Blandingen ble gjort sur med fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter. Fra eterfasen ble oppnådd 39 g 2-dimetylsulfamoyl-6-fluor-9-(2-propenyliden-tiaxanten-ol-9 som en hvit substans som smelter ved 150 - 154°C. 39 g 2-dimetylsulfamoyl-6-fluor-9-(2-propenyliden)-tiaxanten-ol-9 ble oppløst i 100 ml benzen og 11 ml eddiksyreanhydrid og 0,5 ml acetylklorid tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 55°C og en dråpe konsentrert svovelsyre tilsatt. I løpet av noen få minutter begynte en reaksjon som forårsaket at tempe-raturen steg til ca. 65°C. Blandingen ble oppvarmet i 5 minutter på et dampbad, helt på is, ekstrahert med eter, eterfasen skilt fra, vasket med en kold fortynnet natriumhydroksydopp-løsning, tørket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og fordampet. 35 g 2-dimetylsulfamoyl-6-fluor-9-(propen-3-yliden-1)-tiaxanten ble således oppnådd som en gul olje.
De 35 g gul olje ble blandet med 50 g N-metyl-piperazin og oppvarmet på et dampbad i 18 timer. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med eter. Eterfasen ble ekstrahert med fortynnet vandig eddiksyre, den vandige fase ble skilt fra, gjort alkalisk med natriumhydroksydopplosning og ekstrahert med eter. Eterfasen ble skilt fra, torket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og fordampet. 40 g 2-dimetylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propyliden)-tiaxanten ble oppnådd som en gul olje. Den er en blanding av de to geometriske isomerer. 20 g av denne blanding ble opplost i 150 ml dietyleter, kjølt og fikk henstå. Det hvite krystallinske bunnfall ble suget av og torket. Utbytte: 7 g av a-formen, som etter omkrystallisasjon fra etanol smelter ved 165-167°C. Det tilsvarende hydro-klorid smelter ved 245 - 250°C etter krystallisasjon fra etanol. «-formen var den mest aktive ved de farmakologiske prover. Fra moderluten oppnådd fra krystallisasjonen av a-formen var det mulig å utvinne j3-formen i form av hydroklorrdet som smelter ved 270 - 275°C.
15 g av blandingen av isomerer ble opplost i 250 ml etanol og
3 g 10%'s palladium-på-kull ble tilsatt, og blandingen hydro-genert ved 100°C og 120 atmosfærer i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble kjolt og filtrert, og en oppløsning av tørrt hydrogenklorid i eter ble tilsatt til pH 4. Etter henstand skilte 10 g av dihydrokloridet av 2-dimetylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl)-tiaxanten seg ut som en hvit krystallinsk substans som smelter ved 265 - 270°C.
EKSEMPEL 10 Eddiksyreesteren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksyetyl)-piperazin-l-yl)pro-pyl ) -tiaxanten og dets dihydroklorid. 5 g 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksyetyl)-piperazin-l-yl) propyl) -tiaxanten ble oppløst i 100 ml aceton, hvoretter 5 ml acetylklorid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i 30 minutter på et dampbad.. Etter kjøling ble blandingen helt i vann, gjort alkalisk med natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med eter. Eterfasen ble vasket med vann, tørket over vannfritt kaliumkarbonat og fordampet. 4,5 g av eddiksyreesteren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroksyetyl)-piperazin-l-yl ) propyl ) -tiaxanten ble således oppnådd som en gul olje. Dihydrokloridet ble fremstilt på vanlig måte og smeltet ved
208 - 211°C.
EKSEMPEL 11 2-dimetylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroksyetyl)-l-piperidyl)propyliden)-tiaxanten og dets oksalat.
Når eksempel 9 ble utfort ved å bruke 4-(2-hydroksyetyl)-piperidin i stedet for N-metyl-piperazin ble det oppnådd 2-dimetyl-sulf amoyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidyl)propy-liden)-tiaxanten som en gul olje som består av en blanding av isomerene. En isomer ble isolert i form av oksalatet ved krystallisasjon fra etanol og smelter ved 171 - 173°C.
EKSEMPEL 12- 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroksy-etyl) -1-piperidyl)propyliden ) -tiaxanten,dets isomerer, samt oksalat og hydrogenklorider derav.
Utgangsmaterialet, 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(2-propenyliden)-tioxanten ble fremstilt på følgende måte: 100 g 2-trifluor-metyl-6-fluortioxanton ble satt til en Grignard-oppløsning fremstilt av 80 g allylbromid og 95 g magnesiumspon i 500 ml eter. Blandingen ble holdt under tilbakeløp i 15 min og etter avkjøling helles reaksjonsblandingen i en ammoniumkloridoppløs-ning. Eterfasen ble fraskilt, ekstrahert tre ganger med 200 ml vann og deretter inndampet under vakuum. Resten ble oppløst i 300 ml benzen og en blanding av 35 ml eddiksyreanhydrid, 2 ml acetylklorid og 1 dråpe konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad ved ca. 6 5°C inntil de-hydratiseringen begynte og deretter i ytterligere 15 min. Den erholdte blanding ble helt på knust is og gjort alkalisk med natriumhydroksydoppløsning og deretter ekstrahert med 500 ml eter. Eterfasen ble vasket 3 ganger med 100 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Resten som var en gul olje, besto av svakt forurenset 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(2-propenyliden)-tioxanten. Utbytte: 105 g.
150 g 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(2-propyliden)-tiaxanten og 300 g 3-(2-hydroksyetyl)-piperidin ble oppvarmet ved 90°C i 17 timer. Blandingen ble helt i 2 liter vann, som deretter ble ekstrahert med 2 liter eter. Eterfasen ble fraskilt og vasket 3 ganger med 500 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Oksalatet ble utfelt og omkrystallisert fra aceton, utbytte: 118 g 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-(4- (2-hydroksyetyl)-1-piperidyl)propyliden)tiaxantenoksalat i form av en blanding av isomerer som smeltet ved 142-144°C.
Den farmakologisk uaktive beta-isomer ble isolert i form av sitt oksalat ved 5 gangers omkrystallisering fra 2-propanol:metanol (1:1) og smeltet ved 150-153°C.
Den farmakologisk aktive a-isomeren ble isolert ved koking av blandingen av oksalat med aceton. Ved inndampning av acetonopp-løsningen under vakuum ble erholdt en blanding som inneholder ca. 80 % av den aktive isomer. Basen ble utfelt ved hjelp av en fortynnet natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med 200 ml eter, som ble vasket 3 ganger med 50 ml vann, og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Resten ble oppløst i aceton og utfelt med en oppløsning av tørt hydrogenklorid i eter. Hydrogenkloridet av den aktive a-isomer ble erholdt i form av en krystallinsk forbindelse som smeltet ved 166-168°C. Den inaktive isomer kan delvis omdannes til den aktive isomer ved kokning med en oppløsning inneholdende en sterkt alkalisk bestanddel, såsom natriumetylat, og den aktive isomer kan isoleres som beskrevet ovenfor.
Basen av den aktive a-isomer ble isolert på konvensjonell måte og smeltet ved 128-129°C.
• EKSEMPEL 13 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroksy-etyl) -1-piperidyl) propyl) -tiaxanten, dets oksalat og hydrogenklorid
25 g 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroksymetyl)-1-piperi-dyl) propyliden) tiaxantenoksalat i form av en blanding av isomerer som smeltet ved 142-144°C, ble oppløst i metanol og redusert katalytisk med hydrogen ved et trykk på 110 kp/cm^ ved 100°C i 3 timer med 5 g 10%-ig palladium på trekull som katalysator. Katalysatoren ble filtrert fra og oksalatet av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidyl)propyl)-tiaxanten ble krystallisert ut etter inndampning av metanol og avkjøling. Utbytte: 20 g. Smp 182-184°C.
Det tilsvarnede hydrogenklorid ble erholdt fja etanolisk hydrogenklorid og smeltet ved 113-120°C.
EKSEMPEL 14 2-dimetylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-metylpiperi-din-l-yl)propyliden)-tiaxanten, dets isomerer og hydrogenklorider samt dets dihydroderivat og hydroklorider derav.
Når eksempel 9 utføres under anvendelse av 4-metyl-piperidin i stedet for N-metyl-piperazin erholdes to isomerer av 2-dimetyl-sulf amoyl-6-f luor-9- (3-(4-metylpiperidin-l-yl)propyliden)-tiaxanten i form av deres hydroklorider, som smeltet ved henh. 2 20-222°C og 188-191°C og ved hydrogenering av hydrokloridene ble erholdt 2-dimetylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-metylpiperidin-l-yl)-propyl)tiaxanten, som smeltet ved 232-234°C.
EKSEMPEL 15 2-klor-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroksyetyl)piperidin-l-yl)propyliden)-tiaxanten, isomerer og hydrogenklorider derav
En blanding av 60 g 2-klor-6-fluor-9-(3-dimetylamino-propyliden)-tiaxanten, 159 g 4-(2-hydroksyetyl)-piperidin og 20 g 2-propanol ble oppvarmet ved 140°C i 24 timer. Etter avkjøling ble blandingen oppløst i eter, og eterfasen ekstrahert med vann, tørket over vannfritt kaliumkarbonat og inndampet. Resten besto i det vesentlige av en blanding av isomeren av 2-klor-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroksyetyl)piperidin-l-yl)porpyliden)tiaxanten. Utbytte 50 g.
25 g av denne blanding ble omkrystallisert 2 ganger fra 250 ml 99%-ig etanol, hvorved det ble erholdt 7 g av (3-isomeren, som smeltet ved 143-146°C. Fra moderluten ble det ved felning med hydrogenklorid i etanol og gjentatte omkrystalliseringer fra etanolisk hydrogenklorid erholdt a-isomeren, som smeltet ved 220-222°C.
EKSEMPEL 16 Palmintinsyreesteren av a-isomeren av 2-tri-fluormetyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidyl)propyliden)-tiaxanten
Når eksempel 8 utføres under anvendelse av a-isomeren av 2-tri-fluormetyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidyl)propyl-iden) -tiaxanten i stedet for 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-l-yl)propyl)-tiaxanten ble palmitin-syreesteren av a-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidyl)propyliden)-tiaxanten erholdt i form av en vokslignende masse.
Analyse: C4oH55F4N02S"
Beregnet' %: C, 69,60; N, 2,03
Funnet, %: C, 68,73; N, 1,7 7
Farmakologiske forsøk
Den farmakologiske undersøkelse av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse omfattet (1) en standardisert og pålite-lig publisert bestemmelse, som viste den neurøleptiske aktivitet av forbindelsene, ved at de antagoniserer forbindelser som sti-mulerer sentralnervesystemet, eksempelvis såsom amfetamin og metylfenidat. Metylfenidatbestemmelsen ble valgt etter at det hadde vist seg at den er den mest pålitelige prøvemetoden for flere kjente neuroleptika og i denne forbindelse henvises det til Pedersen, V. och Christensen, A.V.: "Methylphenidate anta-gonism in mice as a rapid screening test for neuroleptic drugs." Acta pharmacol. et toxicol, 1971, 29, suppl. 4, 44.
Bestemmelsen kan kort beskrives på følgende måte:
(1) Som forsøksdyr anvendes NMRI-hannmus med en vekt på 18-25. 3x2 eller 5x2 mus anvendes for hvert dosenivå. 30 min, 1 time, 2 timer, 3 timer etc. etter i.p.-injeksjon av forsøks-forbindelsen, injiseres subkukant metylfenidat i en dose på 60 mg/kg. For hvert tidsintervall ble anvendt en separat gruppe mus. Etter administrasjon av metylfenidat ble musene plasert i obser-vasjonsbur, 2 mus i hvert bur, hvor de forble i 1 time. Burene ble plasert på korrugert papir, hvor korrugeringene vendte opp-over. Man undersøkte om musen hadde bitt i det korrugerte papir eller ikke. Hvis musen ikke hadde bitt hadde forsøksforbindelsen utvist en antagonistisk effekt. Om ett eller flere av kontroll-parene heller ikke hadde bitt i det korrugerte papir må forsøket gjentas med en ny gruppe mus. Toppeffekten ble bestemt for forsøks-forbindelsene og også for et antall kjente neuroleptika.
Den andre bestemmelse (2), som ble anvendt for sammenligning er den katalepsiinduserende effekt, som av mange fagmenn på det neuroleptiske farmakologiske område anses å være ansvarlig for de ekstra-pyrimidale symptomer som man finner ved anvendelse av de kjente neuroleptiske medisiner. Det henvises i denne forbindelse til L. Juluo: "on the Interaction between Neuroleptics and Antiparkinson Drugs." Modern Problems of Pharmacopsychiatry, bind 5, s. 50-54. Bestemmelsen kan beskrives som følger:
(2) Som dyr anvendes Wistar-hannrotter med en vekt på 189-
220 g. 5 dyr ble anvendt for hvert dosenivå. Minst 6 konsekuti-
ve dosenivåer ble valgt fra den følgende geometriske rekke:
640, 320, 160, 80, 40, 20, 10, 5, 2.5, 1.25, 0.63, 0.16, 0.08, 0.04 og 0.02 mg/kg kroppsvekt.
Forsøksforbindelsene ble injisert subkutant (s.c). Injeksjons-volumet var 5 ml bærer pr. kg kroppsvekt. Om ikke annet er an-gitt ble det anvendt en fysikalsk kokesaltoppløsning som bærer.
Forsøksdyrene ble ført til laboratoriet og holdt i grupper på
5 i det minste i 16 timer før forsøkets begynnelse. Dyrene ble plasert i midten av et vertikalt trådnett (50 x 49 cm) 60, 120, 180, 240, 300 og 360 min etter injisering av forsøksforbindel-sene .
Dyrene ble ansett som katalytiske når de forble urørlige i en periode på 15 s. Denne katalytiske reaksjon betegnes +(plus). Ubehandlete dyr klatrer normalt opp og ned i trådnettet. Fravær av katalepsi betegnes -(minus). Resultatene uttrykkes som frak-sjoner på følgende: 0/5, 1/5, 2/5, 3/5, 4/5 og 5/5, i hvilke 0, 1, 2, 3, 4 og 5 betegner antallet kataleptiske dyr blant fem undersøkte dyr.
H<y>er maksimaldoseeffekt, dvs. den sterkeste effekt av hver dose
uten hensyntagen til den tid ved hvilken effekten oppstår - ned-tegnes på et dataark i henhold til standardinstruksjoner og dan-ner grunnlaget for beregning av ED^q maks. som er basert på hver maksimaleffekt og defineres som den dose som gir katalepsi hos 50 % av forsøksdyrene.
De to prøver ble gjennomført for et antall av de nye forbindelser av formel I og et antall nærbeslektede tiaxantenderivater. Som referansemedisiner ble anvendt de tre kjente neuroleptika "Tiotixen", "Clopentixol" og "Flupentixol" i form av deres rene a-isomerer, som er de mest aktive isomerer, og hvor [3-isomerene er mindre effektive. Videre ble det undersøkt nærbeslektede forbindelser som er nummerert "med 9, 10 og 11 i den etterfølgen-de tabell.
De undersøkte forbindelser kan betegnes med den generelle for-
og de erholdte resultater fremgår av den etterfølgende tabell.
Av tabellen fremgår det at forholdet katalepsi/metylfenidat-antagonismen forbedres i høy grad når man går fra andre 6-substituerte derivater til 6-fluorsubstitusjon, særskilt for forbindelser av piperazintypen. Ved sammenligning av forbindelsene 1 og 8, hvor den eneste forskjell er den anvendte halogensubsti-tusjon i 6-stillingen, er metylfenidat-antagonismen ca. 100 ganger bedre for forbindelsen 1, og for forbindelsen 0 er forholdet ca. 4 ganger bedre. De to velkjente neuroleptika "Clopentixol"
og "Flupentixol" har forholdene 0,7 - 1,74, hvilket ligger vel innenfor området for andre kjente neuroleptika. Det kan nevnes at det neuroleptiske klorpromazin har en kataleptisk effekt på 4,0 og en metylfenidatantagonisme på 4,0, hvilket gir et forhold på 1,0.
Ved en sammenligning av forbindelsene 1 og 6 med "a-flupentixol" er det tydelig at mens toppeffekten for metylfenidat-antagonismen ér av samme størrelsesorden er toppeffektens varighet meget bedre og t.o.m. etter 24 timer forefinnes fortsatt en høy antagonisme for forbindelse 6. Den mest overraskende effekt fremgår imidlertid for forbindelse nr. 13, hvor toppeffektens varighet er ca. 2-3 dager, og hvor toppeffekten fremdeles er uforandret 24 timer etter injeksjon.
Forbindelsene med formel I og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter kan administreres til dyr, såsom hunder, katter, hester, sau o-l., inklusive mennesker, såvel oralt som parenteralt, og kan anvendes eksempelvis i form av tabletter, kapsler, pulvere, sirup eller i form av de vanlige sterile opp-løsninger for injisering. Forsøksresultatet etter administrasjon til mennesker har vært meget lovende.
Passende administreres forbindelsene med formd I oralt i form
av enhetsdoser, såsom tabletter eller kapsler, hvorved hver dose-enhet inneholder et ugiftig syreaddisjonssalt av forbindelsene i en mengde på 0,05 - 50 mg, fortrinnsvis 0,5 - 25 mg, regnet som den frie base. Hensiktsmessig ligger de daglige doser innen området 0,5 - 300 mg. De eksakte individuelle doser såvel som de daglige doser fastlegges ifølge anerkjente medisinske prin-sipper under en leges veiledning.

Claims (1)

  1. <!>• Analogifremgangsmåte for fremstilling av neurolep- tisk aktive 6-fluor-substituerte tiaxantener med formelen
    hvor X er -Cl, -CF3 eller -S02-N(CH3)2, Z er
    >CH-CH2- eller >C=CH-og Y er > NH, >N-CH3,
    > N-CH2-CH2OH, >N-CH2-CH2OAc, > CH-CH^CH^H
    eller >CH.CH2•CH2OAc, hvor -Ac er et acylradikal
    av en alifatisk karboksylsyre med 1 til 17 karbon
    atomer inklusive, bg syreaddisjonssalter av disse, karakterisertved at man a) reduserer et tiaxanten med formelen I hvor Z er >CH=CH- til en forbindelse med formelen I, hvor Z er >CH'CH2-, eller b) omsetter en forbindelse med formelen:
    hvor X er som foran definert, med et amin med formelen:
    hvor Y er som foran definert,
    og hvis onsket reduserer den resulterende forbindelse med formel I, hvor Z er >C=CH- til en forbindelse med formel I hvor Z er >CH.CH2-, eller c) omsetter en forbindelse med formelen:
    hvor X er som foran definert og M er et alkalimetall,
    med en reaksjonsdyktig ester av en forbindelse med formelen:
    hvor Y er som foran foran definert og en eventuelt tilstedeværende hydroksygruppe i denne er beskyttet, og isolerer forbindelsen med formelen I, hvor Z er >CH-CH2-etter fjerning av en beskyttende gruppe, eller d) omsetter en forbindelse med formelen:
    hvor X og Z er som foran definert,
    med et metyleringsmiddel eller etylenoksyd for å oppnå en forbindelse med formelen I, hvor Y er >N-CH3 eller >N«CH2CH2OH, ellere) omsetter en forbindelse med formelen:
    hvor X og Z er som foran definert og "hal" er klor, brom eller jod,
    med et amin med formelen:
    hvor Y er som foran definert, eller f) omsetter en forbindelse med formelen:
    hvor X er som foran definert, med et amin med formelen:
    hvor Y er som foran definert,
    for å oppnå en forbindelse med formelen I, hvor Z er >C=CH-, og isolerer forbindelsen med formel I som den frie base eller et ikke-giftig syreaddisjonssalt av denne, og hvis onsket forestrer en tilstedeværende hydroksygruppe med et
    reaksjonsdyktig derivat av en alifatisk karboksylsyre med 1-17 karbonatomer inklusive, og hvis onsket, hvis Z er
    > C=CH-, skillerde individuelle isomerer på vanlig måte.
NO4693/73A 1972-12-08 1973-12-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av neuroleptisk aktive 6-fluor-substituert tiaxanten-derivater NO138806C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5691072A GB1453828A (en) 1972-12-08 1972-12-08 Fluoro-substituted thiaxanthene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO138806B true NO138806B (no) 1978-08-07
NO138806C NO138806C (no) 1978-11-15

Family

ID=10477876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4693/73A NO138806C (no) 1972-12-08 1973-12-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av neuroleptisk aktive 6-fluor-substituert tiaxanten-derivater

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS594436B2 (no)
AR (2) AR202805A1 (no)
AT (1) AT332395B (no)
BE (1) BE808347A (no)
CH (2) CH592085A5 (no)
CS (1) CS176259B2 (no)
DE (1) DE2359359C3 (no)
DK (1) DK145576C (no)
ES (2) ES421098A1 (no)
FI (1) FI57410C (no)
FR (1) FR2209573B1 (no)
GB (1) GB1453828A (no)
HU (1) HU167778B (no)
IE (1) IE38554B1 (no)
NL (1) NL7316035A (no)
NO (1) NO138806C (no)
PL (1) PL95266B1 (no)
SE (1) SE400287B (no)
ZA (1) ZA738990B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ189108A (en) * 1977-12-29 1982-02-23 Kefalas As 2-methylthio-6-fluoro-9-(1-methyl-4-piperidylidene)-thioxanthene and pharmaceutical compositions intermediate 2-methylthio-6-fluoro-9-(1-methyl-4-piperidyl)-thioxanthen-9-ol
US5173489A (en) * 1986-04-10 1992-12-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers
GB8628903D0 (en) * 1986-12-03 1987-01-07 Lunbeck A S H Neuroleptic compounds
US6395752B1 (en) * 1999-03-04 2002-05-28 Pharmaquest Limited Method of treating depression using 1-threo-methylphenidate
US6127385A (en) * 1999-03-04 2000-10-03 Pharmaquest Limited Method of treating depression using l-threo-methylphenidate
MX2009007235A (es) * 2007-01-05 2009-10-16 Bkg Pharma Aps "derivados de tioxanteno utiles para el tratamiento de enfermedades infecciosas.".

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE585338A (no) * 1958-12-04
FR1463787A (fr) * 1963-10-14 1966-07-22 Pfizer & Co C Composés de phosphonium aminoalcoyl-trisubstitués, dérivés de tels composés, et procédés pour leur préparation

Also Published As

Publication number Publication date
FI57410C (fi) 1980-08-11
DK145576B (da) 1982-12-13
JPS4994691A (no) 1974-09-09
DE2359359C3 (de) 1978-11-02
DE2359359B2 (de) 1978-02-16
NO138806C (no) 1978-11-15
JPS594436B2 (ja) 1984-01-30
ES421098A1 (es) 1976-08-01
BE808347A (fr) 1974-03-29
FI57410B (fi) 1980-04-30
CH590272A5 (no) 1977-07-29
GB1453828A (en) 1976-10-27
CS176259B2 (no) 1977-06-30
FR2209573B1 (no) 1977-12-09
ZA738990B (en) 1974-11-27
HU167778B (no) 1975-12-25
IE38554L (en) 1974-06-08
AR202672A1 (es) 1975-06-30
CH592085A5 (no) 1977-10-14
DE2359359A1 (de) 1974-06-27
AR202805A1 (es) 1975-07-24
PL95266B1 (pl) 1977-10-31
IE38554B1 (en) 1978-04-12
AT332395B (de) 1976-09-27
SE400287B (sv) 1978-03-20
DK145576C (da) 1983-06-13
ES444294A1 (es) 1977-10-01
ATA1000373A (de) 1976-01-15
FR2209573A1 (no) 1974-07-05
NL7316035A (no) 1974-06-11
AU6296673A (en) 1975-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO124073B (no)
US4929621A (en) 1-1[(2-pyrimidinyl)amino-alkyl]piperidines, their preparation and their application in therapy
NO162965B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater.
US3480624A (en) Dibenzocycloheptatriene derivatives
US4086350A (en) Pharmaceutical compositions and method of producing anti-psychotic activity without extrapyramidal symptoms
CA1055945A (en) Pharmaceutical compositions and method of producing antipsychotic activity without extrapyramidal symptoms
JPS6126782B2 (no)
US3491103A (en) Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes
NO138806B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av neuroleptisk aktive 6-fluor-substituert tiaxanten-derivater
US4042695A (en) Thiaxanthene derivatives, compositions thereof and methods of treating therewith
DE1695132A1 (de) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
US3463774A (en) Novel 4,1-benzothiazepin-2-(1h)-ones and 4,1-benzothiazepines
Kaiser et al. Analogs of phenothiazines. 5. Synthesis and neuropharmacological activity of some piperidylidene derivatives of thioxanthenes, xanthenes, dibenzoxepins, and acridans
CA1102807A (en) Piperidylidene derivatives of benzo-fused xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins
US2957870A (en) Phenothiazinealkylpiperidine-carboxamides
US3951961A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
PL69663B1 (no)
US4044024A (en) Thiaxanthene derivatives
US3649644A (en) 1 2 3 4 4a 5 6 6a-octahydrobenzofuro (3 2-c)indoles
US3635983A (en) 11h-dibenzo(1,2,5)triaz 2 nes and their salts
DE1090667B (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Phenthiazinderivaten
DK153843B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf
DE68907845T2 (de) Verbrückte bicyclische 4-(4-(3-Benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)-butylimide mit antipsychotischer Wirkung.
DE2707072C2 (de) Derivate des Dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrols, ihre Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen
US3772348A (en) Derivatives of dibenzo(b,f)pyrrolo(3,4-d)azepine as cns-depressants