FI57410B - Foerfarande foer framstaellning av nya neutroleptiskt aktiva 6-fluor-substituerade tiaxantenfoereningar och dessas salter - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya neutroleptiskt aktiva 6-fluor-substituerade tiaxantenfoereningar och dessas salter Download PDF

Info

Publication number
FI57410B
FI57410B FI3618/73A FI361873A FI57410B FI 57410 B FI57410 B FI 57410B FI 3618/73 A FI3618/73 A FI 3618/73A FI 361873 A FI361873 A FI 361873A FI 57410 B FI57410 B FI 57410B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
color
fluoro
thiaxanthene
Prior art date
Application number
FI3618/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI57410C (fi
Inventor
Joern Lasse Martin Buus
Niels Lassen
Allan Johan Bigler
Original Assignee
Kefalas As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kefalas As filed Critical Kefalas As
Application granted granted Critical
Publication of FI57410B publication Critical patent/FI57410B/fi
Publication of FI57410C publication Critical patent/FI57410C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02Seven-membered rings
    • C07D337/06Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14[b,f]-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

RSF^I [B] (11)kuulutusjulkaisu 574-10 J&jTA l J ' ' UTLAGGN I NGSSKMFT 3 ' * 1 w c (45) “"-·'·41 ^4 -1' :l " ‘ ^ ^ (51) Kv.lk.3/lnt.a.3 C 07 D 409/06 SUOMI —FINLAND (21) Pwenttlhukemu· — PK«ntara6kning 3618/73 (22) Hakumlipilvt — AiMOknlngadtg 23.11 ·73 (23) Alkupiivi—Glltlghuttdag 23.11.73
(41) Tullut |ulklMksl — Bllvlt offwitllg 09 · 06.7U
Patentti· Ja rekisteri hallitut /4« NthtivUuipanon ja kuuLJulkalaun pvm.—
Patent och regitterttyrelMn ' ' AmMom uttagd och utUkrHtM pubiictrad 30.0U.80 (32)(33)(31) Pyydetty etuolkeui—Begird prlorltat 08.12.72
Englanti-England(GB) 56910/72 (71) Kefalas A/S, Ottiliavej 7_9» 2500 Ktfbenhavn-Valby, Tanska-Damnark(DK) (72) J^rn Lasse Martin Buus, Bjaeverskov, Niels Lassen, Gentofte, Allan Johan Bigler, K^benhavn, Tanska-Danmark(DK) (7**) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien neuroleptisesti aktiivisten 6-fluori-substituoitujen tiaksanteeniyhdisteiden ja näiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande for framställning av nya neuroleptiskt aktiva 6-fluor-substituerade tiaxantenföreningar och dessas salter
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien neuroleptisesti aktiivisten 6-fluori-substituoitujen tiaksanteeniyhdisteiden ja näiden suolojen valmistamiseksi, joilla on suhteellisen vähän haitallisia sivuvaikutuksia. Uusien yhdisteiden kaava on /x ö - Öv' w
F
2 57410 jossa X on -Cl, -CF^ tai -SO^CH^),,, R., ja R2 ovat vetyatomeja tai ne muodostavat toisen sidoksen hiiliatomien välillä, ja Y on ^NCH^, > NCHgCH^OH, > CHCHgCHgOH tai >NCH2CH2CAc tai >CHCH2CH2CAc, jossa -Ac on 1-16 hiiliatcmia sisältävän alifaattisen karboksyylihapon asyyliryhmä, ja näiden happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) tiaksantenoli, jonka kaava on ό V-—/ .OH ,_, Γ\/ / \ s c-ch0-ch9-ch -H } (II) 0
V
jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, dehydratoidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1 ja R2 muodostavat toisen sidoksen hiiliatomien välillä, ja saatu yhdiste haluttaessa pelkistetään katalyyttisesti kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1 ja R2 ovat vetyatomeja, tai b) yhdiste, jonka kaava on ύ S C=-CH-CH=CH2 (III)
P
jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on 5741 0 /^λ ΗΝ Υ ν_7 jossa Υ tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa ja Rg muodostavat toisen sidoksen hiiliatomien välillä, ja saatu yhdiste haluttaessa pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ ja R^ merkitsevät vetyatomeja, tai c) yhdiste, jonka kaava on ύ S CHM (IV) ö
F
jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on alkalimetalli, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen reaktiokykyisen esterin kanssa / \ hochpch_chpn Y (V) \_/ jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja valinnanvaraisesti läsnäoleva hydroksi-ryhmä on suojattu, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja Rg ovat vety-atomeja, erotetaan mahdollisesti läsnäolevan suojaryhmän poistamisen jälkeen, tai d) yhdiste, jonka kaava on
S C —CH—CH0 — CH0 — N P
«v- · 5741 0 jossa R^ ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan etyleeni-oksidin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Y on > NCH^CHgOH, tai e) yhdiste, jonka kaava on 0" i C - CH - CH - CH? - hai (VI) V_/\ \ /\R1 R2 μ
F
jossa X, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja hai on kloori, brcmi tai jodi, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on
HN Y
W
jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, tai f) yhdiste, jonka kaava on
X
0 \=ch-ch2-ch2-n(ch3)2 (VII) 0
F
jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on / \
HN Y
W
5 57410 jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R.| ja Rg muodostavat toisen sidoksen hiiliatomien välillä, ja saatu yhdiste haluttaessa hydrataan, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste erotetaan vapaana emäksenä tai myrkyttömänä happoadditiosuolana, että mahdollisesti läsnäoleva hydroksiryhmä esteröidään 1-17 hiiliatomia sisältävän alifaattisen karboksyylihapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, ja että R^:n ja Rgin merkitessä toisen sidoksen hiiliatomien välillä isomeerit haluttaessa erotetaan tavanomaisella tavalla.
Aikaisemmin on useat rakenteeltaan trisykliset lääkkeet havaittu hyödyllisiksi vaikeiden.mielisairauksien, erityisesti skitsofrenian hoidossa· Useimmat näistä johdannaisista ovat fenotiatsiinijohdannaisia, jotka on substituoitu toisen bentseenirenkaan asanassa 2, ja joiden renkaan typpiatomissa on alkyylisivuketju, joka on substituoitu tertiäärisellä aminoryhmällä kolmannen hiiliatomin kohdalla renkaan typpiatcmista lukien. Tertiäärinen aminoryhmä voi myös muodostaa osan heterosyklisestä rengassysteemistä, ja tällainen systeemi, erityisesti piperatsii-nirengas, on useissa hyvin voimakkaissa neuroleptisissä lääkkeissä. Myös sellaiset tiaksanteenit, jotka on substituoitu ekvivalenttisissa asemissa samanlaisilla ryhmillä ja joissa on tyydyttämätön sidos, on havaittu hyödyllisiksi mielisairauksien hoidossa. On tunnettua, että edellä mainitut monosubstituoidut fenotiatsiinit tai tiaksanteenit aiheuttavat vaikeita ekstrapyrimidaalisia oireita monissa potilaissa, ja tällöin hoidon jatkaminen tulee vaikeaksi tai mahdottomaksi.
Nyt on yllättäen havaittu, että eräillä tiaksanteenijohdannaisilla, jotka on substituoitu asemassa 6 fluoriatomi11a ja joiden alkyyli- tai alkylideenisivu-ketjussa on piperatsiini- tai piperidiiniryhmä, on samantasoisia neuroleptisiä ominaisuuksia kuin tunnetuilla neuroleptisillä tiaksanteeneilla, mutta joiden ekstrapyrimidaalisiin oireisiin liittyvät farmakologiset vaikutukset ovat vähäiset, kun arvioinnissa käytetään hyvin tunnettuja luotettavia standardikokeita. Edelleen eräiden substituoitujen alkylideeniyhdisteiden vaikutusaika on havaittu paljon pitemmäksi kuin yhdisteiden, joissa ei ole fluoriatomia asemassa 6, kun näitä yhdisteitä annetaan eläimille.
Kaavan I mukaisten emästen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat myrkyttömien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat, erityisesti dihydrokloridi. Tällaiset suolat voidaan helposti valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Esimerkkejä tällaisista orgaanisista suoloista ovat seuraavien happojen kanssa muodostetut suolat: maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, meripihka-, bismetyleenisalisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, asparagiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutamiini-, bentseenisulfoni- ja teofylliinietikkahappo sekä 8-halogeeniteofylliinit, esimerkiksi 8-bromiteofylliini. Esimerkkejä epäorgaani- 6 57410 sista suoloista ovat seuraavien happojen kanssa muodostetut suolat: kloorivety-, bromi-, vety-, rikki-, sulfamidi-, fosfori- ja typpihappo. Nämä suolat valmistetaan klassillisilla menetelmillä.
Suoritusmuodossa a) vedenpoisto suoritetaan edullisesti kuumentamalla kloorivedyn kanssa orgaanisessa liuottimessa kuten alkoholissa tai kloroformissa. Kuitenkin voidaan käyttää myös muita reagensseja, jotka soveltuvat veden poistamiseen tertiäärisistä alkoholeista, kuten fosforioksikloridia, p-tolueenisulfo-kloridia, rikkihappoa, sinkkikloridia, kaliumbisulsaattia tms., inerteissä orgaanisissa liuottimissa, kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa. Pelkistäminen on sopivinta suorittaa jodivedyllä tai millä ibahansa sen muunnoksella, joka tuottaa jodivetyä in situ. Jos läsnä on jodivedylle herkkä ryhmä, voidaan pelkistys suorittaa pelkistyskatalyytin kuten platinaoksidin tai hiilen pinnalla olevan palladiumin läsnäollessa.
Suoritusmuodossa b) tertiäärisen hydroksyyliyhdisteen pelkistys suoritetaan edullisesti liuottamalla yhdiste esimerkiksi etikkahappoon, lisäämällä pel-kistintä, sopivimmin jodivetyä ja refluksoimalla, kunnes reaktio on tapahtunut täydellisesti. Jodia pelkistävää ainetta, kuten fosforia tai hypofosforihapoketta, voidaan haluttaessa käyttää vapautuneen jodin muuttamiseen takaisin jodivedyksi.
Suoritusmuotoa c) vastaava menetelmävaihtoehto on kuvattu US-patenttijulkaisussa n:o 3 116 291, jossa on myös kuvattu kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistus lähtöaineiksi.
Suoritusmuodossa c) alkalimetalli M on sopivimmin litium, natrium tai kalium ja kaavan V mukaisten yhdisteiden reaktiivinen esteri voi keksinnön mukaisesti olla halogenidi, kuten kloridi tai brcmidi, tai aryylisulfonaatti, kuten p-tosylaatti tai fenyylisulfonaatti, sopivassa inertissä aromaattisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, ksyleenissä tai tolueenissa. Kaavan IV mukainen yhdiste syntyy vastaavasta tiaksanteenista, kun reaktio suoritetaan jonkun seuraavista yhdisteistä ollessa läsnä: butyylilitium, fenyylilitium, natriumamidi, kaliumamidi, natriumhydridi tms.
Suoritusmuotoa f) vastaava menetelmävaihtoehto on kuvattu US-patenttijulkaisussa n:o 3 1^9 103.
Kun valmistetaan kaavan I mukaisten yhdisteiden estereitä, joissa on hydroksyyliryhmä, so. kun Y on ^.CH^-CHgOH tai ^H-CHg-C^OH, on esteröinti-reagenssi sopivimmin kyseessä olevan hapon halogenidi tai anhydridi. Hapoista voidaan mainita etikkahappo, propionihappo, voihappo, valeriaanahappo, enantyyli-happo, kapronihappo ja palmitiinihappo. Samoin voidaan käyttää myös muita happoja.
Kun ja R^ muodostavat toistensa kanssa toisen sidoksen hiiliatomien välillä, saadaan kaavan I mukaiset yhdisteet yleensä geometristen isomeerien seoksena. Useimmiten erillisillä isomeereillä on haluttu vaikutus eri asteisena. Niinpä onkin suositeltavaa, että isomeerit erotetaan keksinnön mukaisesti tavan- ** 7 57410 anaisilla menetelmillä kuten emässeosten fraktiokiteytyksellä tai vastaavana happoadditiosuolana.
Kaavojen II, III, IV ja VII mukaiset lähtöaineet, jotka myös ovat uusia yhdisteitä, on paras valmistaa tällaisten yhdisteiden valmistuksessa normaalisti käytetyillä menetelmillä ja tässä yhteydessä voidaan myös viitata US-patentti-julkaisuihin n:o 2 951 982 ja 3 282 930 sekä kahteen aikaisemmin mainittuun patenttijulkaisuun, joissa on kuvattu yksityiskohtaisesti analogisia menetelmiä lähtöaineiden valmistamiseksi.
Farmakologiset kokeet
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden neuroleptinen vaikutus, tutkittiin kokeella (1), joka on esitetty julkaisussa Pedersen, V. & Christensen, A.V., Methylphenidate antagonism in mice as a rapid screening test for neuroleptic drugs., Acta pharmacol. et toxicol. 1971, 29. suppl. 4, M. Tämä koe perustuu siihen, että aineella on neuroleptista aktiviteettia, jos se vaikuttaa keskushermostoa aktivoivien amfetamiinin ja metyylifenidaatin vastaisesti.
(1) Koe-eläiminä käytettiin koiraspuolisia, 18-25 g:n painoisia NMRI-hiiriä, 3x2 tai 5x2 hiirtä kutakin annostasoa kohden. Tutkittava aine annettiin intraperitoneaalisena ruiskeena. Kun ruiskeen antamisesta oli kulunut 30 min, 1 h, 2 h, 3 h jne. annettiin 60 mg/kg metyylifenidaattia subkutaanisena ruiskeena. Jokaista aikaväliä varten käytettiin eri hiiriryhmiä. Metyylifenidaatin antamisen jälkeen hiiret pantiin tarkkailuhäkkeihin, 2 hiirtä joka häkkiin, jossa ne saivat olla 1 h. Häkit pantiin aaltopahvin päälle, jolloin aallotettu puoli oli ylöspäin. Elleivät hiiret olleet purreet aaltopahvia, oli tutkittavalla aineella metyylifenidaatin vastainen vaikutus. Elleivät myöskään yksi tai useampia kontrolli-pareista ollut purrut pahvia, toistettiin koe uusilla hiirillä. Määritettiin myös useiden tunnettujen neuroleptisten aineiden suurin tehokkuus.
Toisena kokeena (2) tutkittiin ketalepsiaa aiheuttava vaikutus julkaisun Juluo, L., On the interaction between neuroleptics and antiparkinson drugs,
Modern problems of pharmacopsychiatry, vol. 5, s. 50-5^, mukaan.
(2) Koe-eläiminä käytettiin koiraspuolisia, 189-220 g:n painoisia Wistar-rottia, 5 rottaa kutakin annostasoa kohden. Vähintään .6 peräkkäistä annostasoa valittiin seuraavasta geometrisesta sarjasta: 6U0, 320, l60, 80, Uo, 20, 10, 5, 2,5, 1,25, 0,63, 0,32, 0,l6, 0,08, 0,0¾ ja 0,02 mg/kg kehonpainoa.
Tutkittavat aineet ruiskutettiin subkutaanisesti 5 ml/kg kehonpainoa. Kantaja-aineena oli yleensä fysiologinen keittosuolaliuos.
Koe-eläimiä pidettiin laboratoriossa viiden rotan ryhminä vähintään 16 h ennen koetta. Eläimet asetettiin pystysuoran metalli lankaverkon (50 x 1*9 cm) eteen 60, 120, l80, 2^0, 300 ja 360 min sen jälkeen kun niille oli annettu tutkittavaa ainetta.
Eläimien katsottiin olevan ketaleptisiä, jos ne oliv.at liikkumatta 15 s 8 57410 ajan. Ketaleptistä reaktiota merkittiin + (plus). Käsittelemättömät eläimet kiipesivät normaalisti ylösalas verkkoa pitkin. Katalepsian puuttumista merkittiin - (minus). Tulokset on esitetty murto-osina 0/5, 1/5, 2/5, 3/5, U/5 ja 5/5, jolloin 0,l,2,3,bja5 tarkoittaa kataleptisten eläimien lukumäärää 5istä tutkitusta eläimestä.
Molemmat edellä esitetyt kokeet suoritettiin käyttämällä useita kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä ja useita läheisiä tiaksanteenijohdannaisia. Vertailu-yhdisteinä käytettiin tunnettuja neuroleptisesti aktiivisia lääkeaineita tiotik-seeniä, klopentiksolia ja flupentiksolia aktiivisten, puhtaiden 0(-isomeerien muodossa, sekä muita läheisiä yhdisteitä.
Tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta.
9 57410 1¾ "''T -p U\-3· CO oot— OOCT\>— f— t— fH jJQJ es e es es rs e* es es es * ♦* * i cdSCMonnroCMCMcccM'' — o — o o o o — cb w oj — Λ
«„ SS
•H * $ W g) £
m* B CM ON LC\ — C— VO u"\ CM CO
J qJ t— r- VO C\j 1— 'P
£T< 4_3 ·% λ Λ ff» #» * *» es r> rs es r. * ΛΡ0 _p 40 omOJC^-O CM 00000000 O O O ä M o CM CM CM CM >> a P Λ A ^ ^ :t!)
CO -P
^ p CO
s # ά 1 ϊα . a ä ^ ri vo -3· on C— -h > ö .. CO — CM O VO CM > 0 XJ ^ ^ * * * +> β ITc .— O C— LTc O O O O O 00 O O O 0- Φ
g @ 3 ^ * A * Λ Λ ^ ^ I
•5 M
+> I ö en tn a s as 3 2 > -pc·· 10- W ^ 3 3 o ·- 2
fi Jd ft -P I O
• h -H -h en co crc l/v C c/v 00 u"\ co ia vo p -paJ30)— λΛ·ηλ— λ -S- ® a) > Ä Λ O ^ aS a _
•H S
a -g a) 1 3 «H M “* • ιΗ ,-Η-Ρ^-^· LT\ C- ΓΟ ΙΛ CO C—
OmcOO^fO-=tO CO O CM O -=t f— O sw
C- L·^ Q, · ******»#> es rs rs r> rs r> es +J
.p ·Η ·Η O. OOO — OOO-T-d-OOOOOO O O O -H
S 5! ä.H - A * 5 ►jh Sh 55 *«-4 a a aaaaaaoooo a a a O O OOOOOO CMCMCMCM O O Λ CM CM CMCMCMCMCMCMaaaa OJ CM >» a a aaaaaaoooo a a 3
o O OOOOOO·*·* O O H
•h . . ......CMCMCMCM · · ·Η CMOOCMncOCMCMCMCMCMCMaaaa OO CM CM <Ö aaaaaaaaaaaoooo a a a OOOOOOOOOOO···· o O O g
• · · · <D
ssaaaaaaaaaooeoeoa a a > *·ΛνΛ^Λ'\Λ'Λ'Λ'Λ^\''»Λ'<\'\ Λ ", cd •n) m CMCMCMCM CMCMCMCM CM 4-> aaaa aaaa a +3 ooooaaaooooaaoa a a a a; JS) · · · · o o o · · · · o o · o o o o g
a a a a il il il a a a a η il a il n 11 n S
. OOOOOOOOOOOOOOO O O O 3 • H ^ cd ö m en a) ci en g en en o ® +3 ,-1 r-i Pm lii g aaaaaaaooooaaaa h 3 £a a a a ^ 1 «n m CO O CO o CM CM CM CM " en en en en aa aa +> 00 00 0) X ·—-- '—' ·—* * 0) aa aa +-> noro cm cm 00 en on ro on cm 00 on cm 00 m aaHOOa—iaaaaOiaar-l O H a ·Η ooocncooooooocnooo co o o a a x <D — -—' —- —* I *—· ·—* - ·
p X X X X Jd I t-l I H X
tn o ·η ·η 0 0 3 0
• H·· — CM Π 4 in M) t- OOOSO — CMCO-^-Lr\pCr-|lcnHI CQ
röö — — — — — — οαι,χβΛίο-ιβ,χ a ·Η 0) I CU Ή I II Ή >-t Ed w ir pc-p 3· ft -p 10 5741 0
Taulukosta ilmenee, että suhde katalepsia/metyylifenidaatin vastainen vaikutus paranee huomattavasti, kun 6-asemassa on fluorisubstituentti jonkin muun substituentin sijasta, varsinkin kysymyksen ollessa piperatsiinityyppisistä yhdisteistä. Verrattaessa toisiinsa yhdisteitä 1 ja 8, joissa ainoana erona on, että 6-asemassa on eri halogeenisubstituentti, huomataan, että yhdisteen 1 metyy-lifenidaatin vastainen vaikutus on noin 100 kertaa parempi ja suhde kat/met noin ^ kertaa parempi. Tunnettujen neuroleptisten lääkkeiden klopentiksolin ja flu-pentiksolin kat/met suhde on 0,7-1,7^, joka on samaa suuruusluokkaa kuin muilla tunnetuilla neuroleptisillä lääkkeillä. Neuroleptisen lääkkeen klooripromatsiinin kataleptinen aktiviteetti on U,0 ja metyylifenidaatin vastainen vaikutus U,0 ja suhde kat/met = 1,0.
Verrattaessa yhdisteitä 1 ja 6 Cf-flupentiksoliin, huomataan, että vaikka metyylifenidaatin vastaisen vaikutuksen huippu on samaa suuruusluokkaa, on huip-puvaikutuksen kesto paljon suurempi, yhdisteellä 6 oli jopa 2h h kuluttua merkittävä vaikutus. Yllättävin vaikutus oli yhdisteellä 13, jonka vaikutushuipun kesto oli 2-3 d.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden myrkyttömiä happoadditosuoloja voidaan antaa ihmisille sekä eläimille kuten koirille, kissoille, hevosille, lampaille sekä oraalisesti että parenteraalisesti esimerkiksi tabletteina, kapseleina, jauheena, siirappina tai tavanomaisina steriileinä ruiskeliuoksina. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat ihmisten lääkityksessä osoittautuneet erittäin lupaaviksi.
11 5741 0
Seuraavat esimerkit valaisevat tämän keksinnön mukaista menetelmää.
Sbimerkki 1 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-/3-(4-(2-hydroksietyyli)-piperatsin-l-yyli)- propylideeni/-tiaksanteeni, sen isomeerit, näiden dihydrokloridit ja näiden dihydrojohdannainen.
Lähtöaine, 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-4imetyyliaminopropylidee-ni)-tiaksanteeni, valmistettiin seuraavalla tavalla: 104 g 3-fluoritiofenolia ja 50 g natriumstanaattia liuotettiin 500 ml: aan 99 $ etanolia, sen jälkeen lisättiin I65 g 5-trifluorimetyyli-2-kloori-bentsonitriiliä ja seosta refluksoitiin 4 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin - I65 g kaliumhydroksidia ja 30 ml vettä ja refluksointia jatkettiin 4 tuntia.
Reaktioseos liuotettiin 4 litraan vettä ja liuos tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla, suodatettiin ja talteen otettu sakka pestiin ja kuivattiin eksikaattorissa. Saanto: 250 g 2-(3'-fluorifenyylitio)-5-trifluorimetyyli-bentsoehappoa.
25c g 2-(3-fluorifenyylitio)-5-trifluorimetyylibentsoehappoa liuotettiin I5OO ml:aan väkevää suolahappoa ja seos kuumennettiin noin 65°C:een. Jäähdyttyään reaktioseos kaadettiin jäärouheeseen. Sakka suodatettiin talteen ja uudelleenkiteytettiin asetonin ja ammoniakin väkevän vesiliuoksen seoksesta ja pestiin. Sakka liuotettiin kloroformiin ja kloroformiliuos kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Kun kloroformi haihdutettiin, saatiin 101 g 2-trifluorimetyyli-6-fluoritiaksantonia. Sp. 195,5-196,5°C.
100 g 2-trifluorimetyyli-6-fluoritiaksantonia lisättiin seokseen, jossa oli 500 ml 2N dimetyyliaminopropyylimagnesiumkloridia tetrahydrofuraanissa, ja seosta refluksoitiin 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin jäärouheeseen, jossa oli amraoniumkloridia. Syntynyt seos uutettiin eetterillä, eetteriliuos pestiin ja kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Setteri haihdutettiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin petrolieetteristä. Saanto: 10/ g 2-trifluo-rimetyyli-6-fluori-9-(3-4imetyyliaminopropyyli)-tiaksanten-9-olia, sp. 132,5-134°C.
50 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-dimetyyliaminopropyyli)-tiaksan-ten-9-olia liuotettiin 150 ml:aan jääetikkaa ja liuokseen lisättiin 150 ml väkevää suolahappoa. Nestettä haihdutettiin pois 150 ml. Jäännös kaadettiin jääveteen ja tehtiin alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella. Seos uutettiin eetterillä, eetterifaasi kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja eetteri haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin asetoniin ja 2-trifluori- 12 5741 0 aetyyli-6-fluori-9-(3-dimetyyliaminopropylideeni)-tiaksanteeni saostettiin kuivalla kloorivedyllä. Saanto 42 g.
cr-isomeerin sp. oli 248-250°C ja t-'-isomeerin 216-218°C.
Seosta, jossa oli 47 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-dimetyyli-aminopropylideeni)-tiaksanteenia, 105 g N-(2-hydroksietyyli)-piperatsiinia ja 1C ml 2-propanolia, kuumennettiin 140-150°C:ssa 24 tuntia. Jäähdyttyään seos kaadettiin isopropyylieetterin ja metyleenikloridin seokseen (l:l), orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-/3-(4-(2-hydroksietyyli)-piperatsin-l-yyli)-propylideeniJ7-tiaksanteeni saostettiin dihydrokloridina käyttämällä kuivaa kloorivetyä. Tuote koostui geometristen isomeerien seoksesta. Saanto 30 g. Sp. 236-259°C. Kun 15 g tätä seosta uudelleenkiteytettiin kahdesti 200 ml: sta 99 io etanolia, saatiin 5»5 g aktiivisinta α-muotoa valkoisina kiteinä, joiden sp. oli 240-242°C.
3C g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-/3-(4- (2-hydroksietyyli)piperat-sin-l-yyli)propylideeni7-tiaksanteenidihydrokloridia liuotettiin metanoliin ja pelkistettiin katalyyttisesti vedyllä 110 ilmakehän paineessa ja 100°C lämpötilassa 2 tunnissa käyttämällä katalyyttinä hiilen pinnalla olevaa palladiumia (6 g, 10 °β>). Katalyytti suodatettiin pois ja 2-trifluorimetyyli- 6-fluori-9- /3-( 4-(2-hydroksietyyli)piperatsin-l-yyli)propyyliJtiaksanteeni kiteytyi, kun metanoli haihdutettiin ja jäähdytettiin. Saanto 26 g. Sp. 225-228°C.
Esimerkki 2 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9- /3-(4-(2-hydroksietyyli)piperatsin-l-yyli^propyylitiaksanteeni, sen dihydrokloridi ja 2-trifluorimetyyli-6-fluori- 9-(3-(piperatsin-l-yyli)propyyli)tiaksanteeni ja sen dioksalaatti.
Seosta, jossa oli 40 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-dimetyyli-aminopropylideeni)-tiaksanteenia, 80 g piperatsiinia ja 10 ml 99 i etanolia, refluksoitiin 24 tuntia. Seos liuotettiin isopropyylieetteriin, jäähdytettiin ja suodatettiin ja suodos uutettiin vedellä. Eetterifaasi kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin seokseen, jossa oli 40 ml jodivedyn 57^ veeiliuosta, 80 ml jääetikkaa, 10 ml vettä ja 8 g punaista fosforia, ja refluksoitiin 18 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, suodos liuotettiin veteen, tehtiin alkamiseksi väkevällä natriumhydroksidilla ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, eetteri haihdutettiin, jäännös liuotettiin 200 ml: aan 99-i° etanolia, josta 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(piperatsin-l-yyli)-propyyli)-tiaksanteenin dioksalaatti (sp. 181-183°C kun uudelleenkiteytetään 13 5741 0 etanolista) voitiin kiteyttää siten, että liuos jäähdytettiin 10°C:een ja lisättiin 10 ml etyleenioksidia. Reaktioseos jätettiin 4 tunniksi seisomaan ja haihdutettiin.
2-trifluorimetyyli-6-f luori-9- /3~( ^-*(2-hydroksietyyli)piperatsin-l-yyli)propyyli7~tiaksanteenin dihydrokloridi saostettiin kuivalla kloori-vedyllä asetonissa. Saanto 36 g. Sp. 225-228°C.
Esimerkki 3 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(4- (2-hydroksietyyli)piperatsin-l-yyli)propyyliJ-tiaksanteeni ja sen dihydrokloridi
Seosta, jossa oli 10 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-/3-(k-(2-hydroksi etyyli)piperatsin-l-yyli)propylideeni7-tiaksanteenidioksalaattia (sp. 214-2l6°C), 9 oi jodivedyn 57~% vesiliuosta, 18 ml jääetikkaa, 1 ml vettä ja 1 g " punaista fosforia, refluksoitiin 18 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, suo- dos liuotettiin veteen, tehtiin alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja eetteri haihdutettiin. Jäännöksestä saatiin 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-4-(2-hydroksietyyli)piperatsin-l-yyli)-propyylij-tiaksanteeni-dihydrokloridia valkoisina kiteinä, kun saostettiin kuivalla kloorivedyllä asetonissa, saanto 5 g· Sp. 225-228°C.
Esimerkki 4 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-/3-(4-(2-hydroksietyyli)piperatsin-l-yyli)propyyliJ-tiaksanteeni ja sen dihydrokloridi 4 g LiAlH^ liuotettiin 100 ml:aan eetteriä ja liuokseen lisättiin 13,3 g AlCl^ typpiatmosfäärissä. Tämän jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 10,9 g AlClj ja 24 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-tiaksantonia tetrahydrofuraanissa. Annettiin seisoa 30 minuuttia ja lisättiin tipoittain ISO ml vettä ja sen jälkeen 100 ml 6N rikkihappoa. Eetterifaasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Kun jäännös uudelleenkiteytettiin eetteri-petrolieetteriseoksesta (l:l), saatiin 17 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-tiaksanteenia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 60-62°C.
15 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-tiaksanteenia liuotettiin 100 mlraan eetteriä, jäähdytettiin 0°C:een, lisättiin tipoittain 40 ml butyylilitiumin 15*96 heksaaniliuosta typpiatmosfäärissä ja seos jätettiin seisomaan 30 minuutiksi. Tämän litiumsuolan liuos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 39 g 3-bromi-l-klooripropaania 100 ml:ssa eetteriä, ja näin saatu seos jätettiin seisomaan vielä 30 minuutiksi ja sen jälkeen sitä refluksoitiin n 57410 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin tipoittain vettä, eetterifaasi erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Eetteri haihdutettiin ja jäännös tislattiin alipaineessa (0,01 mm Hg). Näin saatiin 16 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-klooripropaani)-tiaksanteenia keltaisena öljynä.
Seosta, jossa oli 16 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-klooripro-paani)-tiaksanteenia ja 48 g N-(2-hydroksietyyli)-piperatsiinia 300 mlsssa tolueenia, refluksoitiin 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen ja lisättiin isopropyylieetteriä. Isopropyylieetterifaasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin asetoniin ja 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-f3-(4-(2-hydroksietyyli)pipe-ratsin-l-yyli) -propyyli^-tiaksanteenidihydrokleridi seostettiin kuivalla kloorivedyllä. Saanto 6 g. Sp. 225-228*0.
Esimerkki 5 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-^5-(4-(2-hydroksietyyli)piperatsin-l-yyli)propyyli7-tiaksanteeni ja sen dihydrokloridi 144 g N-(2-metoksietyyli)-piperatsiinia ja 157»5 g 3-bromi-l-kloori-propaania liuotettiin 500 ml:aan etanolia ja liuosta refluksoitiin 2 tuntia. Etanoli haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen, vesiliuos tehtiin alka-liseksi natriumhydroksidiliuoksella, liuos uutettiin eetterillä, eetteriliuos erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Näin saatiin 110 g 4-(2-metoksietyyli)-1-(3-klooripropyyli)-piperatsiinia keltaisena öljynä.
15 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-tiaksanteenia liuotettiin 100 ml:aan eetteriä, sekoitettiin edellisessä kohdassa saadun öljymäisen tuotteen kanssa, saatu liuos jäähdytettiin 0°C:een, lisättiin tipoittain 40 ml butyylilitiumin 15~% hek-saaniliuosta typpiatmosfäärissä, jätettiin seisomaan 30 minuutiksi ja sen jälkeen refluksoitiin 30 minuuttia. Lisättiin vettä tipoittain, orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Öljymäinen jäännös sisälsi pääasiassa 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-^3-(4-(2-metok-pietyyli)piperatsin-l-yyli)propyyliJ-tiaksanteenia. Saanto 22 g.
22 g 2-trif luorimetyyli-6-f luori-9-/3-(*t-( 2-metoksietyyli )-piperatsin-l-yylijpropyjrli^-tiaksanteenia ja 150 ml väkevää bromivetyhappoa sekoi tettiin keskenään ja tislattiin 120°Csssa. Tunnin kuluttua lisättiin vielä 50 ml väkevää bromivetyhappoa ja tislattiin ja 2 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin, tehtiin alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella, uutettiin eetterillä, eetterifaasi eritettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Eetteriliuos käsiteltiin kuten esimerkissä 3. Näin saatiin 15 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-/3_(1*-fc(2-hydroksietyyli)-piperatsin-l-yyli Tpropyyli^-tiaksanteenidihydrokloridia valkoisina kiteinä. Sp. 225-228°C.
5741 0
Esimerkki 6 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-^3-(U-metyyli-1-piperatsinyyli)propyyli7~ tiaksanteeni ja sen dihydrokloridi.
17 g 2-trifluorimetyyli-6-fluoritiaksanteenia liuotettiin 250 ml:aan kuivaa eetteriä ja liuos jäähdytettiin 0°C:een ja sen jälkeen lisättiin tipoittain ^0 ml butyylilitiumin 20 % heksaaniliuosta. Reaktioseos jätettiin seisomaan 30 minuutiksi 0°C:een ja sen jälkeen lisättiin 12 g 1-metyyli-l+-(3-klooripropyyli)-piperatsiinia tipoittain ja reaktioseos jätettiin seisomaan 15 minuutiksi. Reak-" tioseos kaadettiin sitten veteen ja orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, uutettiin laimealla etikkahapolla, etikkahappoliuos tehtiin alkaliseksi natrium-hydroksidiliuoksella, uutettiin eetterillä, eetterifaasi erotettiin, pestiin ve--· dellä, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin asetoniin ja 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-£3-(U-metyyli-1-piperatsinyyli )propyyliJ-tiaksanteenidihydrokloridi seostettiin valkoisina kiteinä käyttämällä kuivaa kloorivetyä. Sp. 270-272°C. Saanto 8,7 g.
Esimerkki 7 2-kloori-6-fluori-9-/*3-( H-( 2-hydroksi etyyli )-1 -piperatsinyyli )-propyylijf-tiaksanteeni ja sen dihydrokloridi 2-kloori-6-fluoritiaksantoni (sp. 215-218°C) valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Seoksesta, jossa oli 15 g 2-kloori-6-fluoritiaksantonia ja 3-dimetyyli-aminopropyylimagnesiumkloridia tetrahydrofuraanissa, saatiin tunnetulla tavalla 15)5 g 2-kloori-6-fluori-9-(3-'dimetyyliaminopropyyli)-tiaksanten-9-olia (sp.
15^-156°G).
Tästä karbinolista lohkeaa vettä tunnetulla tavalla, kun käsitellään jääetikan ja väkevän suolahapon seoksella (1:1) ja haihdutetaan puoleen tilavuuteen. Jäännös tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidiliuoksella, uutettiin eetterillä, eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. 2-kloori- 6-fluori-9~(3-dimetyyliaminopropylideeni)-tiaksanteeni erotettiin hydrokloridina, jonka sp. oli 192-19^°C.
Seosta, jossa oli 60 g 2-kloori-6-fluori-9~(3-dimetyyliaminopropylideeni )-tiaksanteenia, 180 g piperatsiinia ja 10 g 2-propanolia, kuumennet- "6 5741 0 tiin 14C°C:ssa 18 tuntia. Jäähdyttyään seos liuotettiin eetteriin, eetteri-faasi uutettiin vedellä, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös, joka painoi 55 g» sisälsi pääasiassa 2-kloori-6-f luori-9-£3-(l-piperatsinyyli)-propylideenijf-tiaksanteenia.
50 g jäännöstä sekoitettiin liuokseen, jossa oli 5° g jodivedyn 57 vesiliuosta, ICO g jääetikkaa ja 8 g punaista fosforia, ja refluksoitiin 18 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidi-liuoksella ja uutettiin eetterillä. Betterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, liuotettiin 99 $ etanoliin ja käsiteltiin 10 u/o ylimäärällä etyleenioksidia 10°C:ssa 2 l/2 tunnin ajan. Sitten seos haihdutettiin, jäännös liuotettiin asetoniin ja lisättiin kuivaa kloorivetyä, jolloin saostui 45 g 2-kloori-6-fluori-9-f3-(4-(2-hydroksietyyli)-l-piperat-sinyyli)propyyliJ-tiaksanteenidihydrokloridia valkoisina kiteinä, joiden sp.
011 252-235°C.
Esimerkki 8 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-/~3-(4-(2-hydroksietyyli)-piperatsin-l- yyli)propyyliJ-tiaksanteenipalmitiinihappoesteri.
21,6 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-£3-(1+- (2-hydroksietyyli)-pipe-ratsin-l-yyli)propyyli}-tiaksanteenia liuotettiin 200 ml:aan asetonia, lisättiin 25 g palmitiinihappokloridia ja seosta refluksoitiin 1 tunti. Näin saatiin 20 g öljymäistä esteriä.
IE absorptio: 1170 cm**^s, 1129 cm’\ 1090 cm”*s 902 cm ^m, 858 cnf^m, 832 cm”^m UV spektri: Max 280 nm; = *550
Samalla tavalla valmistettiin 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-^3-(U-(2-hydroksietyyli)piperatsin-l-yyli)propyylij^-tiaksanteenikapronihapon esteri.
IR absorptio 1171 cm λβ, 1130 cm”*s, 1091 cnT^s 901 cm ^m, 855 cm ^m, 821 cm”^m UV spektri: Max 282 nm; = 1765
Esimerkki 9 2-dimetyylisulfamoyyli-6-fluori-9-£3-(4-metyyli-piperatsinyyli)-pro-pyylO-tiaksanteeni ja sen dihydrokloridi.
Välituote, 2-dimetyylisulfamoyyli-6-fluori-9-/3-(4-metyylipiperatsin-l-yylijpropylideeni^-tiaksanteeni, valmistettiin seuraavalla tavalla: 17 5741 0
Seosta, jossa oli 69 g 3-dimetyylisulfamoyyli-6-bromi-bentsoehappoa, 31 g 3-fluorifenolia, 24 g natriumkarbonaattia, 350 ml dimetyyliformamidia ja 1 g Adam'in kuparikatalyyttiä, refluksoitiin samalla sekoittaen 1 tunti. Seos kaadettiin 2 litraan jäävettä, suodatettiin, suodos pestiin eetterillä ja tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla. Sakka suodatettiin talteen ja liuotettiin 2,5 litraan kloroformia ja liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin noin 300 ml tilavuuteen. Lisättiin 500 ml eetteriä ja seos jäähdytettiin. Tällöin kiteytyi 6'J g 2-(3-fluorifenyylimerkapto)-5-dimetyylisuli'amoyylibentsoehappoa valkoisina kiteinä, joiden sp. oli 220-223°C. Tämä aine sekoitettiin 500 ml saan väkevää rikkihappoa ja seosta kuumennettiin 60-65°C:ssa kunnes tapahtui täydellinen liukeneminen ja sen jälkeen seos kaadettiin jäärouheeseen. Sakka suodatettiin talteen ja pestiin vedellä. Kun uudelleenkiteytettiin 500 ml:sta pyri-diiniä, saatiin 41»5 g 2-dimetyylisulfamoyyli-6-fluoritiaksantonia vaaleankeltaisena aineena, jonka sp. oli 213-2l6°C.
Liuokseen, jossa oli allyylimagnesiumbromidia 500 ral;ssa eetteriä, ja joka oli valmistettu 60 g:sta allyylibromidia, lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen 41 g 2-dimetyylisulfamoyyli-6-fluori-tiaksantonia. Seosta refluksoitiin sekoittaen 1 tunti ja sitten se kaadettiin jääveteen. Seos tehtiin happameksi laimealla suolahapolla ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasista saatiin 39 g 2-dimetyylisulfamoyyli-6-fluori-9-(2-propylideeni)-tiaksanten- 9-olia valkoisena aineena, jonka sp. oli 150-154°C.
39 g 2-dimetyylisulfamoyyli-6-fluori-9-(2-propylideeni)-tiaksanten-9-olia liuotettiin 1('G ml:aan bentseeniä ja liuokseen lisättiin 11 ml etikka-happoanhydridiä ja 0,5 ml asetyylikloridia. Seos kuumennettiin 55°C:een ja lisättiin tippa väkevää rikkihappoa. Reaktio alkoi muutamassa minuutissa ja tästä aiheutui lämpötilan nousu noin 65°Cseen. Seosta kuumennettiin 5 minuuttia höyryhauteessa, kaadettiin jäähän, uutettiin eetterillä, eetterifaasi erotettiin, pestiin kylmällä, laimealla natriumhydroksidiliuoksella, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Näin saatiin 35 g 2-dimetyylisulfamoyyli-6-fluori-9-(propen-3-yylideeni-l)-tiaksanteenia keltaisena öljynä.
35 g keltaista öljyä sekoitettiin 5C grammaan N-metyyli-piperatsiinia ja seosta kuumennettiin vesihauteessa 18 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi uutettiin laimealla etikkahapon vesiliuoksella, vesifaasi erotettiin, tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä 18 5741 0 kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Näin saatiin 1*0 g 2-di-metyylisulfamoyyli-6-fluori-9-/3“( l+-metyylipiperatsin-1-yyli)-propylideeniJ-tiaksanteenia keltaisena öljynä. Se on kahden geometrisen isomeerin seos.
20 g tätä seosta liuotettiin 150 ml:aan dietyylieetteriä, jäähdytettiin ja jätettiin seisomaan. Valkoinen kiteinen sakka erotettiin imulla ja kuivattiin. Näin saatiin 7 g cy-muotoa, jonka sp. etanolista uudelleenkiteytettäessä oli 165-167°C. Vastaavan hydrokloridin sulamispiste oli 2i+5-250°C. kun uudelleenki-teytettiin etanolista. Oi-muoto, jolla oli aktiivisin farmakologisissa kokeissa, erotettiin kiteyttämällä, ja jäljelle jääneestä emäliuoksesta saatiin /3-muoto hydrokloridina^ sp. 270-275°C.
15 g isameeriseosta liuotettiin 250 ml:aan etanolia ja lisättiin palladium-hiiltä (3 g, 10-%) ja seosta hydrattiin 100°C:ssa 120 atmosfäärin paineessa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin ja lisättiin kuivan kloorivedyn eetteriliuosta, kunnes pH oli U. Seisomisen aikana erottui 10 g 2-dimetyylisulfamoyyli-6-fluori~9-/3-(U-metyylipiperatsin-1-yyli)propyyliJ-tiaksanteenidihydrokloridia valkoisina kiteinä, joiden sp. oli 265-270°C.
Esimerkki 10 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-/3-(1+-(2-hydroksietyyli)-piperatsin-1-yyli)-propyylij-tiaksanteenietikkaesteri ja sen dihydrokloridi 5 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-/5-(U-(2-hydroksietyyli)-piperatsin-1-yyli)propyyli_7~tiaksanteenia liuotettiin 100 ml:aan asetonia ja sen jälkeen lisättiin 5 ml asetyylikloridia. Seosta kuumennettiin 30 minuuttia höyryhautees-sa. Jäähdyttyään seos kaadettiin veteen, tehtiin alkaliseksi natriumhydroksid i -liuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Näin saatiin l+,5 g 2-trifluori-metyyli-6-fluori-9-/3-(U-(2-hydroksietyyli)-piperatsin-1-yyli)propyyliy-tiar ksanteenietikkaesteriä keltaisena öljynä. Dihydrokloridi valmistettiin normaaliin tapaan ja sen sp. oli 208-211°C.
Esimerkki 11 2-dimetyylisulfamoyyli-6-fluori-9-/3-(i*-(2-hydroksietyyli)-1-piperidyyli)-propylideenij-tiaksanteeni ja sen oksalaatti.
Kun meneteltiin esimerkissä 9 kuvatulla tavalla käyttäen l+-(2-hydroksietyyli )-piperidiiniä N-metyyli-piperatsiinin tilalla, saatiin 2-dimetyyli-sulfamoyyli-6-fluori-9-/3-(U-(2-hydroksietyyli)-1-piperidyyli)propylideeni_/-tiaksanteenia keltaisena öljynä, joka sisälsi isomeeriseoksen. Toinen isomeeri erotettiin oksalaattina etanolista kiteyttämällä ja sen sp. oli 171 — 173°C. Myös toinen isomeeri erotettiin emäliuoksesta oksalaattina, sp. oli etanolista uudel-leenkiteyttämisen jälkeen 11+9-1 52°C.
19 5741 0
Esimerkki 12 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-/3~(U-(2-hydroksietyyli )-1-piperidyyli )-propylideeni/tiaksanteeni, sen isomeerit, oksalaatti ja hydrokloridit 150 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(propen-2-ylideeni-l)tiaksanteenia ja 300 g 4-(2-hydroksietyyli)piperidiiniä kuumennettiin 90°C:ssa 17 tuntia. Seos kaadettiin 2 l:aan vettä ja uutettiin 2 1:11a eetteriä, Eetterifaasi erotettiin, pestiin 3 kertaa kulloinkin 500 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Oksalaatti kiteytettiin uudelleen asetonista. Saanto oli 118 g 2-trifluorimetyy1i-6-fluori-9-/3-(^-(2-hydroksi-etyyli )-1-piperidyyli)propylideeni/tiaksanteenioksalaattia isomeeriseoksena, sp. lU2-ll+l+°C.
Farmakologisesti aktiivinen of -isomeeri erotettiin keittämällä oksalaat-ti-isomeeriseosta asetonin kanssa. Asetoni haihdutettiin pois tyhjössä, jolloin saatiin seos, joka sisälsi noin 80 % aktiivista isomeeriä. Qjiäs saostettiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin 200 ml:11a eetteriä. Eetterifaasi pestiin 3 kertaa kulloinkin 50 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin asetoniin ja saostettiin eetteriin liuotetulla vedettömällä kloorivedyllä. Aktiivisen o(-iso-meerin hydrokloridi saatiin valkoisena kiteisenä aineena, sp. l66-l68°C.
β -isomeeri, joka oli farmakologisesti inaktiivinen, erotettiin oksalaattina; kiteytettiin uudestaan 1+ kertaa 2-propanolin ja metanolin (1:1) seoksesta, sp. 150-153°C.
Inaktiivinen isomeeri voidaan muuttaa osittain aktiiviseksi isomeeriksi keittämällä liuoksessa, joka sisältää voimakkaasti emäksistä ainetta, kuten natriumetylaattia ja erottaa aktiivinen isomeeri kuten edellä.
Aktiivisen 01-isomeerin emäs erotettiin tavanomaisella tavalla, sp. 128- 129°C.
Lähtöaine, 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9_(propen-2-ylideeni-l)tiaksantee-ni valmistettiin seuraavasti: 100 g 2-trifluorimetyyli-6-fluoritiaksantonia lisättiin Grignard-liuokseen, joka oli valmistettu 80 g:sta allyylibromidia ja 95 g:sta 500 ml:aan eetteriä liuotettuja magnesiumlastuja. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 15 min ja jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadettiin smmo-niumkloridiliuokseen. Eetterifaasi erotettiin ja uutettiin 3 kertaa kulloinkin 200 ml:Ha vettä ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan bentseeniä ja lisättiin seos, jossa oli 35 ml etikkahappoanhydridiä, 2 ml asetyy-likloridia ja tippa väkevää rikkihappoa. Seosta kuumennettiin höyryhauteella noin 65°C:ssa, kunnes dehydratointi alkoi ja sitten vielä 15 min. Seos kaadettiin murskattuihin jäihin, tehtiin happameksi natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin 500 ml :11a eetteriä. Eetterifaasi pestiin 3 kertaa kulloinkin 100 ml :11a 20 5741 0 vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös, joka oli keltaista öljyä, käsitti 105 g hieman epäpuhdasta 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(2-propenylideeni)tiaksanteenia.
Esimerkki 13 2-trif luorimetyyli-6-fluori-9_,/3-( b-{ 2-hydroksietyyli)-1-piperidyyli )-propyyli^tiaksanteeni, sen oksalaatti ja hydrokloridi 25 g 2-( trifluorimetyyli-ö-fluori^-^B^i 2-hydroksietyyli )-1-piperidyy li )propylideeni/tiaks£inteenioksalaattia isomeeriseoksena, sp. lU2-l4U°C, liuotettiin metanoliin ja pelkistettiin katalyyttisesti vedyllä paineessa 110 atm. ja lämpötilassa 100°C käyttämällä katalysaattorina 5 g 10-$:ista puuhiilellä olevaa palladiumia. Katalysaattori suodatettiin pois ja metanoli haihdutettiin pois ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 20 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-/3-(U—(2-hydroksietyyli )-l-piperidyyliJpropyyli/tiaksanteenioksalaattia, sp. l82-l81°C.
Vastaava hydrokloridi saatiin kloorivedyn etanoliliuoksesta, sp. ll8-120°C.
Esimerkki lU
2-kl00ri-6-fluori-9-/3-( l*-(2-hydroksietyyli)piperidin-l-yyli)propylideeni/-tiaksanteeni, sen isomeerit ja niiden hydrokloridit.
60 g 2-kloori-6-fluori-9~( 3-dimetyyliaminopropylideeni)tiaksanteenia ja 159 g b-{2-hydroksietyyli)piperidiiniä ja 20 g 2-propanolia sekoitettiin keskenään ja seosta kuumennettiin ll+0°C:ssa 2b tuntia. Seos jäähdytettiin ja liuotettiin eetteriin. Eetterifaasi uutettiin vedellä, kuivattiin vedettömällä kalium-karbonaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös oli pääasiassa 2-kloori-6-fluori- 9-/3-(U-(2-hydroksietyyli )piperidin-l-yyli)propylideeni/tiaksanteenin /J-isomeeria, saanto 50 g.
25 g tätä tuotetta kiteytettiin uudelleen 2 kertaa 250 ml:sta 99-$:ista etanolia, jolloin saatiin 7 g /^-isomeeriä, sp. ll+3-1^6°C. Emäliuoksesta saatiin saostamalla etanoliin liuotetulla kloorivedyllä ja kiteyttämällä uudelleen etanolista useita kertoja o( -isomeerin hydrokloridi, sp. 220-222°C.
Esimerkki 15 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-/3-(^-( 2-hydroksietyyli)-l-piperidyyli)-propylideeni/tiaksanteenin οί-isomeerin palmitiinihappoesteri
Esimerkki 8 toistettiin käyttämällä 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9~(3-(U-( 2-hydroksietyyli)-l-piperidyyli)propylideeni)tiaksanteenin C<-isomeeriä 2-tri-fluorimetyyli-6-fluori-9-(3-( l-(2-hydroksietyyli)piperatsin-l-yyli)propyyli)-tiaksantoenin asemesta, jolloin saatiin 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-( 3-(l-(2-hydroksietyyli )-l-piperidyyli)propylideeni)tiaksanteenin o( -isomeerin palmitiinihappoesteri vahamaisena massana.
Analyysi: ^0Η55^Ν°25
Laskettu %: C 69,60·, N 2,03 Saatu %: C 68,73; N 1,77.
21 5741 0
Esimerkki 16 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9_/3_( l+-metyylipiperatsinyyli )propylideeni/-tiaksanteeni ja sen dihydrokloridi 20 g 2-trifluorimetyyii-6-fluori~9-(3-(U-metyylipiperatsinyyli)propyyli)-tiaksanten-9-olia lisättiin Uo ml:aan 37~/S:ista kloorivetyhappoa ja seosta sekoitettiin 1+ tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin sitten seokseen, jossa oli 200 ml vettä ja 500 ml dietyylieetteriä ja seos tehtiin emäksiseksi 25-#:isella amnoniakkivesiliuoksella pH-arvoon 10. Eetterifaasi pestiin 3 kertaa kulloinkin 100 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin kuumennushauteella. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan asetonia ja saostettiin dietyylieetteriin liuotetulla vedettömällä kloorivedyllä. Annettiin seistä yli yön 9°C:ssa, jolloin erottunut öljy kiteytyi. Kiteet imusuodatettiin ja pestiin 100 ml:11a asetonia, jolloin saatiin lU,5 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-/3-( ^-metyylipiperatsinyyli)-propy-lideeni/tiaksanteenin dihydrokloridia, sp. 2k2-2k5°C.
Lähtöaine, 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-/3-(^t-metyylipiperatsinyyli)-propyyli/tiaksanten-9-oli valmistettiin seuraavasti: 15 g:aan magnesium!astuja liuotettuna vedettömään tetrahydrofuraaniin lisättiin 1 ml bromietaania ja sen jälkeen 30 min aikana 53 g l-(3-klooripropyy-li)-^-metyylipiperatsiinia samalla keittäen ja palautusjäähdyttäen. Seosta sekoitettiin 2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin 60 g 2-trifluorimetyyli-6-fluoritiaksan-tonia 15 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin 30 min ja se kaadettiin sitten 500 ml:aan murskattuja jäitä. Lisättiin 500 ml tolueenia ja sitten jää-etikkaa (noin 75 ml), kunnes pH oli 3. Vesifaasi poistettiin ja orgaaninen faasi pestiin 500 ml: 11a vettä. Yhdistetyt vesifaasit pestiin 100 ml:11a tolueenia ja tehtiin sitten emäksiseksi 80 ml:11a 25~#:ista ammoniakkivesiliuosta pH-arvoon noin 10. Seos uutettiin 500 ml:11a metyleenikloridia, metyleenikloridifaasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin kuumennushauteella. Jäännöstä käsiteltiin 300 ml:11a heksaania ja annettiin seistä yli yön. Kiteet imusuodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin U0,2 g jonkin verran epäpuhdasta 2-trifluorimetyy-li-6-fluori-9-^3-( ^-metyylipiperatsinyyli )propyyliJtiaksanten-9-olia, sp. 151-153°C . Kiteytettäessä uudelleen 99-fcisesta etanolista nousi sulamispiste 155-157°C:een.

Claims (1)

  1. 22 5741 0 Patenttivaatimus: Menetelmä uusien neuroleptisesti aktiivisten 6-fluori-substituoitujen tiaksanteeniyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on /X e / \ S C - CH - CH_ - CEL - N Y (I) VV M F jossa X on -Cl, -CF^ tai -SOgNfCHg),,, R1 ja R2 ovat vetyatomeja tai ne muodostavat toisen sidoksen hiiliatomien välillä, ja Y on >Ν0Η^9 >NCHgCHgOH, >CHCH2CH2OH tai >NCH2CH20Ac tai SCHCHgCHgQAc, jossa -Ac on 1-16 hiiliatomia sisältävän alifaattisen karboksyylihapon asyyliryhmä, ja näiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) tiaksantenoli, jonka kaava on .X 0 / \/H / \ ^ C-CH2-CH2-CH2-S Ϊ (II) P w F jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, dehydratoidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ ja R2 muodostavat toisen sidoksen hiiliatomien välillä, ja saatu yhdiste haluttaessa pelkistetään katalyyttisesti kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1 ja R2 ovat vetyatomeja, tai b) yhdiste, jonka kaava on X 5741 O 23 0 / \ S C=CH-CH=CH0 (III) 0 F ✓ jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on Hl/ \ \_/ jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ ja R2 muodostavat toisen sidoksen hiiliatomien välillä, ja saatu yhdiste haluttaessa pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1 ja R^ merkitsevät vetyatomeja, tai c) yhdiste, jonka kaava on 0' S CHM (IV) O / F jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on alkalimetalli, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen reaktiokykyisen esterin kanssa hoch2ch2ch2n q, (V) 2,1 5741 0 jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja valinnanvaraisesti läsnäoleva hydroksi-ryhmä on suojattu, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja ovat vety-atomeja, erotetaan mahdollisesti läsnäolevan suojaryhmän poistamisen jälkeen, tai d) yhdiste, jonka kaava on X ό /\ / \ νΛ \ w jossa X, R-j ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan etyleeni-oksidin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Y on >HC^CHgOH, tai e) yhdiste, jonka kaava on X 0 \ - CH - CH0 - CH_ - hai (VI) t/\ \ 2 2 ' / F jossa X, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja hai on kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on / \ HN Y \__y jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, tai f) yhdiste, jonka kaava on ' * * 25 5741 0 0 _^=ch-ch2-ch2-n(ch3)2 (VII) o / F jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on / \ HN Y W jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R.| ja Rg muodostavat toisen sidoksen hiiliatomien välillä, ja saatu yhdiste haluttaessa hydrataan, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste erotetaan vapaana emäksenä tai myrkyttömänä happoadditiosuolana, että mahdollisesti läsnäoleva hydroksiryhmä esteröidään 1-17 hiiliatomia sisältävän alifaattisen karboksyylihapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, ja että R^rn ja R2:n merkitessä toisen sidoksen hiiliatomien välillä isomeerit haluttaessa erotetaan tavanomaisella tavalla. 26 5741 0 Förfarande för framställning av nya neuroleptiskt aktiva 6-fluor-substi-tuerade tiaxantenföreningar med formeln / C - CH-CH -CH_-N \ (I) F väri X är -Cl, -CF^ eller -SOgNiCH^g, R1 och R2 är väteatomer eller de bildar en ytterligare bindning mellan kolatcmerna, och Y är >NCH^, >NCH2CH20H, >CHCH2CH2OH eller > NCHgCI^QAc eller > CHCH^HgQAc, väri -Ac är en l-l6 kol-atomer innehällande acylgrupp av en alifatisk karboxylsyra, och deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) en tiaxantenol med formeln X 0 Π /0H /"Λ Ö:-ch2-ch2-ch2-n y (ii) / F väri X och Y har ovan angiven betydelse, dehydratiseras för erhällande av en förening med formeln I, väri R^ och R2 bildar en ytterligare bindning mellan kolatcmerna, och cm sä önskas, den erhällna föreningen reduceras katalytiskt för erhällande av en förening med formeln I, väri R1 och R2 är väteatcmer, eller b) en förening med formeln 27 5741 0 X Ö J \ s C=CH-CH=CH2 (III) 0 F väri X har ovan angiven betydelse, omsättes med en amin med formeln HN^ \ väri Y har ovan angiven betydelse, för erhällande av en förening med formeln I, väri R och R2 bildar en ytterligare bindning mellon kolatomerna, och om sa önskas, den erhallna föreningen reduceras för erhällande av en förening, väri R^ och Rg betecknar väteatcmer, eller c) en förening med formeln S CHM (IV) F väri X har ovan angiven betydelse och M är en alkalimetall, omsättes med en reaktiv ester av en förening med formeln V / \ H0CHoCHoCHoN Y (V) Y_/ 2β 5741 0 väri Υ har ovan angiven betydelse och den eventuellt närvarande hydroxigruppen är skyddad, och den erhällna föreningen med formeln I, väri R1 och R2 är väte-atcmer , separeras efter det att den eventuellt närvarande hydroxigruppen avlägsnats, eller d ) en förening med formeln X /1 /\ / \ / väri X, R1 och har ovan angiven betydelse, omsättes med etylenoxid för erhällande av en förening med formeln I, väri Y är >NCH2CH20H, eller e) en förening med formeln X 0 S C - CH-CH_-CH0-hal (VI) \ / ' ' 22 0" F väri X, och R2 har ovan angiven betydelse, och hai är klor, brom eller jod, omsättes med en amin med formeln /—\ HN Y w väri Y har ovan angiven betydelse, eller f) en förening med formeln
FI3618/73A 1972-12-08 1973-11-23 Foerfarande foer framstaellning av nya neuroleptiskt aktiva 6-fluor-substituerade tiaxantenfoereningar och dessas salter FI57410C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5691072 1972-12-08
GB5691072A GB1453828A (en) 1972-12-08 1972-12-08 Fluoro-substituted thiaxanthene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI57410B true FI57410B (fi) 1980-04-30
FI57410C FI57410C (fi) 1980-08-11

Family

ID=10477876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3618/73A FI57410C (fi) 1972-12-08 1973-11-23 Foerfarande foer framstaellning av nya neuroleptiskt aktiva 6-fluor-substituerade tiaxantenfoereningar och dessas salter

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS594436B2 (fi)
AR (2) AR202805A1 (fi)
AT (1) AT332395B (fi)
BE (1) BE808347A (fi)
CH (2) CH590272A5 (fi)
CS (1) CS176259B2 (fi)
DE (1) DE2359359C3 (fi)
DK (1) DK145576C (fi)
ES (2) ES421098A1 (fi)
FI (1) FI57410C (fi)
FR (1) FR2209573B1 (fi)
GB (1) GB1453828A (fi)
HU (1) HU167778B (fi)
IE (1) IE38554B1 (fi)
NL (1) NL7316035A (fi)
NO (1) NO138806C (fi)
PL (1) PL95266B1 (fi)
SE (1) SE400287B (fi)
ZA (1) ZA738990B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ189108A (en) * 1977-12-29 1982-02-23 Kefalas As 2-methylthio-6-fluoro-9-(1-methyl-4-piperidylidene)-thioxanthene and pharmaceutical compositions intermediate 2-methylthio-6-fluoro-9-(1-methyl-4-piperidyl)-thioxanthen-9-ol
US5173489A (en) * 1986-04-10 1992-12-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers
GB8628903D0 (en) * 1986-12-03 1987-01-07 Lunbeck A S H Neuroleptic compounds
US6395752B1 (en) * 1999-03-04 2002-05-28 Pharmaquest Limited Method of treating depression using 1-threo-methylphenidate
US6127385A (en) * 1999-03-04 2000-10-03 Pharmaquest Limited Method of treating depression using l-threo-methylphenidate
WO2008080398A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-10 Bkg Pharma Aps Anti - infective agents such as phenothiazine and thioxanthene derivates to treat infectious diseases

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE585338A (fi) * 1958-12-04
FR1463787A (fr) * 1963-10-14 1966-07-22 Pfizer & Co C Composés de phosphonium aminoalcoyl-trisubstitués, dérivés de tels composés, et procédés pour leur préparation

Also Published As

Publication number Publication date
CS176259B2 (fi) 1977-06-30
ES444294A1 (es) 1977-10-01
AT332395B (de) 1976-09-27
NL7316035A (fi) 1974-06-11
ATA1000373A (de) 1976-01-15
JPS4994691A (fi) 1974-09-09
PL95266B1 (pl) 1977-10-31
CH592085A5 (fi) 1977-10-14
AR202672A1 (es) 1975-06-30
FR2209573A1 (fi) 1974-07-05
NO138806C (no) 1978-11-15
JPS594436B2 (ja) 1984-01-30
AR202805A1 (es) 1975-07-24
DE2359359A1 (de) 1974-06-27
NO138806B (no) 1978-08-07
FI57410C (fi) 1980-08-11
BE808347A (fr) 1974-03-29
SE400287B (sv) 1978-03-20
IE38554L (en) 1974-06-08
DE2359359B2 (de) 1978-02-16
HU167778B (fi) 1975-12-25
CH590272A5 (fi) 1977-07-29
GB1453828A (en) 1976-10-27
IE38554B1 (en) 1978-04-12
DE2359359C3 (de) 1978-11-02
ZA738990B (en) 1974-11-27
DK145576B (da) 1982-12-13
ES421098A1 (es) 1976-08-01
FR2209573B1 (fi) 1977-12-09
DK145576C (da) 1983-06-13
AU6296673A (en) 1975-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6172229B1 (en) 1-phenyl-4-benzylpiperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
US6316470B1 (en) Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
EP1417206B1 (en) Novel 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient
US6175015B1 (en) Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
US4022791A (en) 2-Aminomethyl-3,4-dihydronaphthalenes
GB2071088A (en) Indane derivatives
WO1998006717A9 (en) Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
US5910586A (en) Tricyclic aminoalkylcarboxamides; dopamine D3 receptor subtype specific ligands
FI57410B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya neutroleptiskt aktiva 6-fluor-substituerade tiaxantenfoereningar och dessas salter
US4042695A (en) Thiaxanthene derivatives, compositions thereof and methods of treating therewith
AU2881499A (en) Benzylpiperazinyl- and benzylpiperidinyl ethanone derivatives, their preparationand their use as dopamine d4 receptor antagonists
EP0254955B1 (de) Substituierte Pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3951961A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
US4044024A (en) Thiaxanthene derivatives
US6025493A (en) N-piperazinylalkyl-2-anthracenecarboxamides
CN112047962A (zh) 2H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-3,7-二酮类衍生物及应用
WO1997038989A1 (en) N-aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
DE2707072C2 (de) Derivate des Dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrols, ihre Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen
US3635983A (en) 11h-dibenzo(1,2,5)triaz 2 nes and their salts
US3557098A (en) Substituted-7,12-dihydropleiadene derivatives
US3454582A (en) Xanthene-9-ol-9-carboxylic acid esters
US4022896A (en) Xanthene and thioxanthene compositions and method of treating
US4035503A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
MXPA98008541A (en) N-aminoalquil-2-antraquinoncarboxamidas; new specific ligands of the dopam receiver subtype