Verfahren zur Herstellung von N-alkylsubstituierten 3-Methoxy-4-carbamidomethoxyphenylessigsäurealkyl-und alkenylestern
Es wurde gefunden, dass N-alkylierte 3-Methoxy 4-carbamidomethoxyphenylessigsäurealkyl- und alkenylester intravenös anwendbare, überraschend kurz wirkende Narkotika darstellen, die sich gegenüber den für diesen Zweck bisher ausschliesslich verwandten Barbitursäurederivaten im Tierversuch durch einen sehr schnellen Wirkungsabfall und durch das Fehlen des sogenannten overhang auszeichnen.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man Homovanillinsäurealkyl- oder alkenylester mit reaktionsfähigen Estern N-alkylierter Glykolsäureamide, z. B. mit N-mono- oder N,N-dialkylierten Halogenacetamiden in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel umsetzt. Als Ausgangsstoffe verwendet man vorzugsweise niedere Ester der Homovanillinsäure, wie z. B. den Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl- oder Allylester, sowie Chloracetamide, deren Stickstoffatom durch einen oder zwei Alkylreste substituiert sein kann, wobei letztere zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können. Als Beispiele seien N-Propylchloracetamid, N,N-Diäthylchloracetamid, Chloracetylpyrrolidin, -piperidin und -morpholin genannt.
Um eine Umesterung zu vermeiden, verwendet man zweckmässig als Lösungsmittel den dem Ester entsprechenden Alkohol. Als Kondensationsmittel eignet sich vorzugsweise Natriumalkoholat. Man kann aber auch in hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, wie z. B. Toluol, arbeiten. In diesem Falle stellt man zunächst die Natriumverbindung des als Ausgangsmaterial verwendeten Esters her. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel für die Umetzung dieser Natriumphenolate ist Dimethylformamid, in dem die Natriumverbindungen gut löslich sind.
Der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy- phenylessigsäure-n-propylester wurde mit dem bekannten 5-Methyl-5-cyclohexenyl-N-methylbarbitursauren Natrium verglichen. Dabei ergaben sich beim Hund bei intravenöser Anwendung folgende Resultate:
Verfahrensprodukt Vergleichsprodukt a) Dosis 40 mg/kg 40 mg/kg b) Narkose-Stadium * VI VI c) Gesamt-Narkosezeit 17 Minuten 166 Minuten d) Narkosezeit von VI-IV in % 47 % 17 % der Gesamt-Narkosezeit*
Beim Kaninchen liegen gleichsinnige Ergebnisse vor.
* Narkose-Stadium VI entspricht nach Magnus-Girndt tiefer Narkose mit völliger Reflexlosigkeit; Narkose-Stadium IV entspricht Seitenlage bei erhaltenem Corneal- und Kneif-Reflex. Die Zeit von Narkose-Stadium VI bis IV ist etwa ein Massstab für die für operative Eingriffe zur Verfügung stehende Zeitspanne.
Es zeigte sich demnach, dass bei gleicher Dosierung das nach dem erfindungsgemässen Verfahren gewonnene Produkt dieselbe Narkosetiefe zu erreichen erlaubt wie das Vergleichsprodukt, jedoch bei ganz wesentlich kürzerer Gesamt-Narkosedauer.
(Hierbei wird unter Gesamt-Narkosedauer die Zeit vom Eintritt der Narkose bis zum Verschwinden jeglicher narkotischer Symptome verstanden, also bis zu dem Zeitpunkt, zu dem das Tier sich wieder vollkommen normal verhält. Auf den Menschen übertragen, gibt dieser Zeitpunkt einen Anhalt für die Strassenfähigkeit des narkotisierten Individuums.)
Demzufolge führt das erfindungsgemäss erhältliche Produkt zu einer ganz wesentlich rascheren Strassenfähigkeit als das Vergleichsprodukt, ein Vorteil, der sich besonders in der kleinen Chirurgie, bei der nur sehr kurze Narkosezeiten erforderlich sind, von ausschlaggebender Bedeutung ist. Abgesehen von dem Vergleichsprodukt sind auch bei den übrigen eingeführten, intravenös anzuwendenden Narkotica solche kurze Narkosezeiten - bei Erreichung des vollen Toleranzstadiums-nicht bekanntgeworden.
Beispiel 1
21 g Homovanillinsäureäthylester gibt man zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 100 ml Alkohol.
Nach Verjagen des Alkohols im Vakuum löst man den Kolbenrückstand in 100 ml Dimethylformamid.
Nach Zugabe von 0,5 g Natriumjodid tropft man unter Rühren in die auf 1300 erhitzte Lösung 15 g Chloressigsäure-N, N-diäthylamid und erhitzt so lange weiter, bis die alkalische Reaktion verschwunden ist. Dies ist nach etwa dreistündigem Erhitzen der Fall. Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch entfernt man die ausgeschiedenen Salze durch Absaugen.
Nach Verjagen des Dimethylformamids im Vakuum fraktioniert man im Vakuum und erhält 22,5 g
3 -Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy- phenyle ssigsäureäthylester vom Kp. 2042070 als gelbliches, in Wasser unlösliches Ö1.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 4 g Natrium in 200 ml n-Propanol gibt man 39 g Homovanillinsäure-n-propylester (Kp.4 1601620) und dampft im Vakuum ein. Nach Lösen des Rückstandes in 200 ml Dimethylformamid und Zugabe von 0,5 g Natriumjodid tropft man unter Rühren bei 1300 Innentemperatur 26,2 g Chloressigsäure-N, N-diäthylamid ein und erhitzt weitere drei Stunden auf 1300. Die nach Beispiel 1 durchgeführte Aufarbeitung des Reaktionsgemisches liefert 44,3 g
3-Methoxy-GN, N-diäthylcarbamidomethoxy- phenyles sigsäure-n-propylester als gelbliches Öl vom Kp. 07 210-212 .
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 3,2 g Natrium in 200 ml Methanol gibt man 26 g Homovanillinsäuremethylester (Kp.6 1490), dampft im Vakuum ein und löst den Rückstand in 200 ml Dimethylformamid. Nach Zugabe von 0,5 g Natriumjodid tropft man bei 1300 19,7 g Chloressigsäure-N,N-diäthylamid ein und verfährt weiter, wie im Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 18 g
3 -Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy phenylessigsäuremethylester vom Kr. 06 199-2010 als schwach gelb gefärbtes Ö1.
Der erhaltene Methylester kann zur Herstellung höherer Ester durch Umesterung verwendet werden.
Eine Umesterung mit Propylalkohol kann z. B. wie folgt durchgeführt werden:
50 g des 3 -Methoxy -4- N,N - diäthylcarbamido methoxy-phenylessigsäuremethylesters werden in 3001 ml n-Propanol gelöst und nach Zugabe von 0,1 g Natrium-n-propylat an einer wirksamen Ko tonne so lange erhitzt, bis kein Methanol mehr übergeht. Nach Verjagen des überschüssigen Propylalkohols destilliert man im Vakuum und erhält 46 g des im Beispiel 2 beschriebenen
3 -Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy- phenylessigsäure-n-propylesters vom Kp.0'7 210-2120.
Auch eine Umesterung des Methylesters mit einem ungesättigten Alkohol lässt sich durchführen.
Hierzu werden beispielsweise 50 g 3-MeCoxy-4-N, N-diäthylcarbamidomethoxy- phenylessigsäuremethylester in 300 ml Allylalkohol gelöst und nach Zugabe von 0,1 g Natrium am Intensivkühler erhitzt, bis kein Methanol mehr übergeht. Nachdem der überschüssige Allylalkohol entfernt ist, wird das Produkt unter Vakuum destilliert, und man erhält 43 g
3 -Methoxy-N,N-diäthylcarbamidomethoxy phenylessigsäureallylester vom Kp.08 208-2100.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 100 ml Alkohol gibt man 21 g Homovanillinsäureäthylester und 0,5 g Natriumjodid. Man erhitzt unter Rühren am Rückflusskühler und tropft 15 g Chloressigsäure N,N-diäthylamid ein. Nach weiterem 8stündigem Kochen verjagt man den Alkohol im Vakuum und nimmt den Rückstand in Wasser und Benzol auf.
Die abgetrennte Benzolschicht wird mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Verjagen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 21 g des in Beispiel 1 beschriebenen
3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy- phenylessigsäureäthylesters vom Kp. o 6 2042070.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 5,2 g Natrium in 200 ml n-Butanol gibt man 54,4 g Homovanillinsäure-nbutylester (Kp. 05 145-146 ) und 0,5 g Natriumjodid. Man erhitzt am Rückflusskühler und tropft
33,8 g Chloressigsäure-N, N-diäthylamid ein. Nach weiterem 8stündigem Kochen lässt man erkalten, saugt ab und wäscht mit n-Butanol nach. Das n-Butanol wird im Vakuum verjagt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und die Benzollösung mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen.
Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Verjagen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 52 g
3 -Methoxy-4-N,N-diäthylcarb amidomethoxy phenylessigsäure-n-butylester vom Kp.o,l 1940.
Process for the preparation of N-alkyl-substituted 3-methoxy-4-carbamidomethoxyphenylacetic acid alkyl and alkenyl esters
It has been found that N-alkylated 3-methoxy 4-carbamidomethoxyphenyl acetic acid alkyl and alkenyl esters are surprisingly short-acting narcotics that can be used intravenously overhang.
According to the invention, these compounds are prepared by using alkyl or alkenyl homovanillates with reactive esters of N-alkylated glycolic acid amides, e.g. B. with N-mono- or N, N-dialkylated haloacetamides in the presence of basic condensing agents. The starting materials used are preferably lower esters of homovanillic acid, such as. B. the methyl, ethyl, propyl, butyl or allyl esters, and chloroacetamides, the nitrogen atom of which can be substituted by one or two alkyl radicals, the latter being able to form a saturated heterocyclic ring together with the nitrogen atom and optionally a further heteroatom. Examples are N-propyl chloroacetamide, N, N-diethyl chloroacetamide, chloroacetylpyrrolidine, piperidine and morpholine.
In order to avoid transesterification, it is expedient to use the alcohol corresponding to the ester as the solvent. Sodium alcoholate is preferably suitable as the condensing agent. But you can also use hydroxyl-free solvents, such as. B. toluene, work. In this case, the sodium compound of the ester used as the starting material is first prepared. A particularly preferred solvent for the reaction of these sodium phenates is dimethylformamide, in which the sodium compounds are readily soluble.
The 3-methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenylacetic acid-n-propyl ester obtainable by the process according to the invention was compared with the known 5-methyl-5-cyclohexenyl-N-methylbarbiturate sodium. The following results were obtained in the dog when administered intravenously:
Process product Comparative product a) Dose 40 mg / kg 40 mg / kg b) Stage of anesthesia * VI VI c) Total anesthetic time 17 minutes 166 minutes d) Anesthesia time of VI-IV in% 47% 17% of the total anesthetic time *
Similar results were obtained for rabbits.
* According to Magnus-Girndt, stage VI anesthesia corresponds to deep anesthesia with complete lack of reflexes; Stage IV anesthesia corresponds to lying on the side with the corneal and pinching reflexes preserved. The time from anesthesia stage VI to IV is roughly a measure of the time available for surgical interventions.
It was accordingly found that with the same dosage, the product obtained by the method according to the invention allows the same depth of anesthesia to be achieved as the comparison product, but with a significantly shorter total anesthetic duration.
(Here, the total anesthetic duration is understood to mean the time from the onset of anesthesia to the disappearance of any narcotic symptoms, i.e. until the point in time at which the animal behaves completely normally again. Transferred to humans, this point in time provides an indication of roadworthiness of the anesthetized individual.)
As a result, the product obtainable according to the invention leads to a considerably faster roadworthiness than the comparative product, an advantage which is of decisive importance, especially in minor surgery, where only very short anesthetic times are required. Apart from the comparative product, such short anesthesia times - when the full tolerance stage is reached - have not become known for the other introduced anesthetics to be administered intravenously.
example 1
21 g of ethyl homovanillate are added to a solution of 2.3 g of sodium in 100 ml of alcohol.
After driving off the alcohol in vacuo, the residue in the flask is dissolved in 100 ml of dimethylformamide.
After adding 0.5 g of sodium iodide, 15 g of chloroacetic acid-N, N-diethylamide are added dropwise, with stirring, to the solution heated to 1300 and heating is continued until the alkaline reaction has disappeared. This is the case after about three hours of heating. The salts which have separated out are removed from the cooled reaction mixture by suction.
After driving off the dimethylformamide in vacuo, fractionation is carried out in vacuo and 22.5 g are obtained
3 -Methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenyl ethyl acetate of bp. 2042070 as a yellowish, water-insoluble oil.
Example 2
39 g of homovanillic acid n-propyl ester (boiling point 4 1601620) are added to a solution of 4 g of sodium in 200 ml of n-propanol and the mixture is evaporated in vacuo. After dissolving the residue in 200 ml of dimethylformamide and adding 0.5 g of sodium iodide, 26.2 g of chloroacetic acid-N, N-diethylamide are instilled with stirring at an internal temperature of 1300, and the mixture is heated to 1300 for a further three hours The reaction mixture provides 44.3 g
3-methoxy-GN, N-diethylcarbamidomethoxyphenylsetic acid n-propyl ester as a yellowish oil of bp 07 210-212.
Example 3
26 g of methyl homovanillate (boiling point 6 1490) are added to a solution of 3.2 g of sodium in 200 ml of methanol, the mixture is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in 200 ml of dimethylformamide. After adding 0.5 g of sodium iodide, 19.7 g of chloroacetic acid-N, N-diethylamide are added dropwise at 1300, and the procedure is continued as described in Example 1. 18 g are obtained
3 -Methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxy phenylacetic acid methyl ester from Kr. 06 199-2010 as a pale yellow colored oil.
The methyl ester obtained can be used for the production of higher esters by transesterification.
A transesterification with propyl alcohol can, for. B. be carried out as follows:
50 g of the 3-methoxy -4- N, N - diethylcarbamido methoxy-phenylacetic acid methyl ester are dissolved in 3001 ml of n-propanol and, after adding 0.1 g of sodium n-propoxide, heated on an effective Kon until no methanol more passes. After driving off the excess propyl alcohol, the mixture is distilled in vacuo and 46 g of that described in Example 2 are obtained
3 -Methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenylacetic acid-n-propyl ester of boiling point 07 210-2120.
A transesterification of the methyl ester with an unsaturated alcohol can also be carried out.
For this purpose, for example, 50 g of 3-MeCoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenylacetic acid methyl ester are dissolved in 300 ml of allyl alcohol and, after the addition of 0.1 g of sodium, heated in the intensive condenser until no more methanol passes over. After the excess allyl alcohol has been removed, the product is distilled under vacuum and 43 g are obtained
3 -Methoxy-N, N-diethylcarbamidomethoxy phenylacetic acid allyl ester of bp 08 208-2100.
Example 4
21 g of ethyl homovanillate and 0.5 g of sodium iodide are added to a solution of 2.3 g of sodium in 100 ml of alcohol. The mixture is heated on the reflux condenser with stirring and 15 g of chloroacetic acid N, N-diethylamide are added dropwise. After boiling for a further 8 hours, the alcohol is driven off in vacuo and the residue is taken up in water and benzene.
The separated benzene layer is washed with dilute sodium hydroxide solution and water and dried with sodium sulfate. After the solvent has been driven off, the residue is distilled in vacuo and 21 g of that described in Example 1 are obtained
3-Methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenyl acetic acid ethyl ester of b.p. o 6 2042070.
Example 5
54.4 g of n-butyl homovanillate (boiling point 05 145-146) and 0.5 g of sodium iodide are added to a solution of 5.2 g of sodium in 200 ml of n-butanol. The mixture is heated on the reflux condenser and added dropwise
33.8 g of chloroacetic acid-N, N-diethylamide. After boiling for a further 8 hours, the mixture is left to cool, filtered off with suction and washed with n-butanol. The n-butanol is driven off in vacuo, the residue is taken up in benzene and the benzene solution is washed with dilute sodium hydroxide solution and water.
After drying with sodium sulfate and driving off the solvent, the residue is distilled in vacuo and 52 g are obtained
3 -Methoxy-4-N, N-diethylcarb amidomethoxy phenyl acetic acid n-butyl ester from Bp.o.1 1940.