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Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Hydroxybuttersäureamid-Derivaten
Es wurde bereits vorgeschlagen, B-Hydroxycarbonsäureamide mit narkotischer bzw. analgetischer Wirkung herzustellen.
Es wurde nun gefunden, dass B-Hydroxybuttersäureamid-Derivate der allgemeinen Formel
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worin R Methoxy oder Äthoxy bedeutet und R für den Rest einer aliphatischen Dicarbonsäure, die für sich zur Bildung innerer Anhydride fähig ist und bis zu sechs Kohlenstoffatome enthält, steht, wobei die nicht veresterte Carboxylgruppe auch in Form eines Salzes einer anorganischen oder organischen Base vorliegen kann, wertvolle Heilmittel darstellen und sich bei geringer Toxizität insbesondere durch narkotische Eigenschaften auszeichnen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger ss-Hydroxybuttersäureamid-Derivate, indem man in B-Hydroxybuttersäureamid-Derivaten der Formel
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worin R'und OR2 eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe bedeuten, die phenolische Hydroxygruppe, gegebenenfalls ohne Isolierung, methyliert oder äthyliert und den Rest R in der ss-ständigen Hydroxygruppe mit Hilfe der üblichen Acylierungsmethoden durch einen Dicarbonsäurerest, welcher der für Rl angegebenen Bedeutung entspricht, ersetzt.
Als Dicarbonsäuren, deren beide Carboxylgruppen durch 1 - 4 Kohlenstoffatome verbunden sind, kommen beispielsweise in Frage : Bernsteinsäure, Methylbernsteinsäure, Dimethylbernsteinsäure, Glutarsäure, Methylglutarsäure, Dimethylglutarsäure, Adipinsäure, Acyloxybernsteinsäuren und Acylweinsäuren. Auch ungesättigte Dicarbonsäuren, wie Maleinsäure, sind geeignet. Zur Veresterung verwendet man vorteilhaft molare Mengen der Anhydride der genannten Dicarbonsäuren, die man gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. Pyridin, auf die ss-Hydroxybuttersäureamide einwirken lässt, wobei Erwärmen von Vorteil sein kann. Es ist für die praktische Verwendung der Verfahrenserzeug-
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nisse von Vorteil, die andere freie Carboxygruppe in üblicher Weise zu neutralisieren.
Die so erhaltenen Salze, insbesondere die Alkalisalze, besitzen eine beträchtlich erhöhte Wasserlöslichkeit.
Es ist auch möglich, die einseitige Veresterung mit einer Dicarbonsäure durch Umesterung von ss-Acyloxybuttersäure-N-ss- (m-alkoxyphenyl)-2-äthylbutyl- (l) ]-amiden durchzuführen. Man arbeitet dabei unter üblichen Umesterungsbedingungen.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen bei geringer Toxizität günstige therapeutische Eigenschaften auf. Sie sind je nach der verabreichten Dosis als sehr gute Sedativa, Hypnotika und Narkotika geeignet.
Zur Prüfung auf narkotische Wirksamkeit wurde das Natriumsalz des B-Succinoxybuttersäure-N- - [2- (m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl- (l)]-amids in Form einer Iloigen wässerigen Lösung in einer Dosis von 75 mg/kg intravenös injiziert. Die behandelten Mäuse wurden narkotisiert und blieben ruhig in Rükkenlage liegen. Bei Verabreichung der vorstehend erwähnten Dosis hielt die Narkose etwa 15 Minuten an.
Wurden 150 mg/kg injiziert, dauerte die Narkose etwa 30 Minuten. Bei Verwendung von Ratten als Versuchstiere führte ebenfalls die intravenöse Injektion von 75 mg/kg der genannten Verbindung zu einer 15 Minuten anhaltenden Narkose, in der sich die Tiere in Rückenlage drehen liessen und in ihr verblieben. 150 mg/kg wirkten auch bei Ratten länger, wobei die Narkosedauer etwa 30 Minuten betrug. Auch beim Hund führte die intravenöse Injektion einer zuigen wässerigen Lösung von 40 mg/kg zu einer 5 Minuten nach der Injektion einsetzenden tiefen ruhigen Narkose. Dabei waren die Stellreflexe erloschen, während der Cornealreflex auslösbar war ; die Riickenlage wurde beibehalten. Die grösste Tiefe der Narkose hielt etwa 30 Minuten an. Eine Stunde nach der Injektion liefen die Hunde wieder umher.
Von besonderer Bedeutung ist das excitationsfreie Einschlafen und Aufwachen der Hunde.
Ein besonderer Vorteil für die Verwendung als Heilmittel ist. die relativ geringe Toxizität der Verfahrenserzeugnisse. Die Toxizität der genannten Verbindung beträgt nach intravenöser Verabreichung bei der Maus wie bei der Ratte 250 mg/kg. Ein bei der praktischen Verwendung stark ins Gewicht fallender Vorteil der Verfahrenserzeugnisse liegt in ihrer grossen Wasserlöslichkeit. Während das 8 -Hydroxybutter- säure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid praktisch wasserunlöslich ist und deshalb für Injektionszwecke in Propylenglykol gelöst werden muss, können die vorliegenden Verfahrenserzeugnisse in Form von wässerigen Lösungen appliziert werden ; somit entfällt die durch das Lösungsmittel verursachte ungünstige Beeinflussung des Kreislaufes.
Die Verfahrensprodukte haben gegenüber dem B-Hydroxybuttersäure-N-[2- (m-methoxyphenyl) - - 2-äthylbutyl- (l)]-amid und z. B. auch gegenüber den Barbituraten den Vorteil, dass die narkotische Wirksamkeit nicht plötzlich, wie bei diesen, sondern allmählich eintritt.
Beispiel 1 : a) ss-Hydroxybuttersäure-N-[2-(m-hydroxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid:
24, 1 g 2- (m-Hydroxyphenyl)-2-äthylbutyl- (l)-amin werden in 100 cm Benzol suspendiert, die Suspension wird bei 30 - 400C tropfenweise mit einer Lösung von 10,5 g Diketen in 30 cm3 Benzol versetzt.
Nach kurzem Erwärmen auf 60 C nach beendetem Zutropfen wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibenden 35, 5 g Acetessigsäure-N-[2-(m-hydroxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]- - amid werden in 150 cm3 Methanol gelöst und die Lösung mit 10 cm3 Wasser und portionsweise mit 4, 5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wird mit Wasser versetzt.
Es kristallisieren 29, 5 g ss-Hydroxybuttersäure-N-[2-(m-hydroxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid aus; Fp = 153 C nach Umkristallisaticn aus Wasser/Alkohol. b) ss-Hydroxybuttersäure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid:
21 g ss-Hydroxybuttersäure-N-[2-(m-hydroxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid werden mit 40 cm3 2n-Natronlauge, 80 cm3 Wasser und 12 g Dimethylsulfat fünf Stunden geschüttelt, wobei sich ein Öl absetzt.
Nach Ausäthern und Waschen des Äthers werden 15 g des öligen B-Hydroxybuttersäure-N- - [2- (m-methoxyphenyl)-2-dthylbutyl- (1)]-amids erhalten. cl) ss-Succinoxybuttersäure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid:
160 g ss-Hydroxybuttersäure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid werden mit 80 g Bernsteinsäureanhydrid in 80 cm3 Pyridin 90 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Abdestillieren des Pyridins wird der Rückstand mit. Wasser und Äther versetzt. Die Ätherschicht wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wässerige, alkalische Lösung wird, nach Filtration über Kohle, angesäuert und mit Äther extrahiert.
Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand (200 g eines farblosen Öls, welches mit Essigester/Petroläther zur Kristallisation gebracht werden kann ; Fp = 86 - 870q mit Wasser und unter Rühren portionsweise mit 27,8 g wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt. Nach Einengen der neutralen Lösung unter ver-
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mindertem Druck wird das Natriumsalz des ss-Succinoxybuttersäure-N- [2- (m-methoxyphenyl)-2-äthyl- butyl- (1) 1-amids als weisses, stark hygroskopisches amorphes Pulver erhalten. c) ss-Succinoxybuttersäure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid:
50 g des nach Beispiel lb erhaltenen Amids werden mit 25 g Bernsteinsäureanhydrid vier Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Aufnehmen in Benzol wird mit Wasser gewaschen.
Die Benzolschicht wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung extrahiert, die wässerig-alkalische Schicht mit verdünnter Salzsäure angesäuert und ausgeäthert. Es werden 59 g öliges ss-Succinoxybuttersäure-N- [2- (m-methoxyphe- nyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid erhalten. Nach Versetzen mit Essigester und wenig Petroläther werden 51 g der kristallinen Säure vom Fp = : 86 - 870C erhalten. Nach Titration mit der berechneten Menge verdünnter Natronlauge wird im Vakuum eingeengt und nach Gefriertrocknung das Natriumsalz der obigen Säure als weisses hygroskopisches Pulver erhalten. c3)ss- [(Methyl-succin)-oxy]-buttersäure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid:
58, 6 g des nach Beispiel lb erhaltenen Amids werden mit 22,8 g Methylbernsteinsäureanhydrid und 40 cm3 Pyridin 90 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt.
Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel lc be-
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braucht. c4) ss-Maleinoxybuttersäure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid:
25 g des nach Beispiel lb erhaltenen Amids werden mit 25 g Maleinsäureanhydrid drei Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel Ic, beschrieben.
Es werden 30, 5 g ss-Maleinoxy buttersäure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid als farbloses Öl erhalten, die bei der Titration die theoretische Menge Natronlauge verbrauchen. c) ss-Glutaroxybuttersaure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid: 58,6 g des nach Beispiel Ib erhaltenen Amids werden mit 22, 8 g Glutarsäureanhydrid und 30 cm3 Pyridin in der in Beispiel lel beschriebenen Weise in das B-Glutaroxybuttersäure-N-[2- (m-methoxyphe- nyl)-2-äthylbutyl- (1)]-amidüberführt.
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2 : 0-Succinoxybuttersäure-N- [2- (m-äthoxyphenyl)-2-äthylbutyl- (l)] -amid :schüttelt, wobei sich ein Öl absetzt.
Nach Ausäthern und Waschen des Äthers werden 10,8 g eines dicken Öls erhalten (Analyse : N : ber. 4, 56 ; gef. 4, 55). b) Aus dem erhaltenen ss-Hydroxybuttersäure-N-[2-(m-äthoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid wird mit Bernsteinsäureanhydrid und Pyridin in der in Beispiel 1cl beschriebenen Weise das Natriumsalzdes ss-Succinoxybuttersäure-[2-(m-äthoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amids als weisses, amorphes Pulver erhalten.
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Process for the preparation of new β-hydroxybutyric acid amide derivatives
It has already been proposed to produce B-hydroxycarboxamides with narcotic or analgesic effects.
It has now been found that B-hydroxybutyric acid amide derivatives of the general formula
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where R denotes methoxy or ethoxy and R denotes the remainder of an aliphatic dicarboxylic acid, which is capable of forming internal anhydrides and contains up to six carbon atoms, wherein the non-esterified carboxyl group can also be in the form of a salt of an inorganic or organic base , represent valuable remedies and are characterized by their low toxicity, especially through narcotic properties.
The present invention relates to the preparation of such ß-hydroxybutyric acid amide derivatives by converting into B-hydroxybutyric acid amide derivatives of the formula
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where R 'and OR2 denote an optionally protected hydroxyl group, the phenolic hydroxyl group, optionally without isolation, methylated or ethylated and the radical R in the ss-hydroxy group is replaced by a dicarboxylic acid radical, which corresponds to the meaning given for R1, using the usual acylation methods .
As dicarboxylic acids, the two carboxyl groups of which are linked by 1-4 carbon atoms, for example: succinic acid, methylsuccinic acid, dimethylsuccinic acid, glutaric acid, methylglutaric acid, dimethylglutaric acid, adipic acid, acyloxysuccinic acids and acyltartaric acids. Unsaturated dicarboxylic acids, such as maleic acid, are also suitable. For the esterification, it is advantageous to use molar amounts of the anhydrides of the dicarboxylic acids mentioned, which are optionally in the presence of an organic solvent, e.g. B. pyridine, can act on the β-hydroxybutyric acid amide, whereby heating can be advantageous. It is for the practical use of the process generating
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It is advantageous to neutralize the other free carboxy group in the usual way.
The salts obtained in this way, especially the alkali salts, have a considerably increased solubility in water.
It is also possible to carry out the one-sided esterification with a dicarboxylic acid by transesterification of ß-acyloxybutyric acid-N-ss- (m-alkoxyphenyl) -2-ethylbutyl- (l)] amides. It works under the usual transesterification conditions.
The products of the process are valuable remedies and have beneficial therapeutic properties with low toxicity. Depending on the dose administered, they are suitable as very good sedatives, hypnotics and narcotics.
To test for narcotic activity, the sodium salt of B-succinoxybutyric acid N- [2- (m-methoxyphenyl) -2-ethylbutyl- (l)] amide was given intravenously in the form of an Iloigen aqueous solution at a dose of 75 mg / kg injected. The treated mice were anesthetized and rested on their backs. When the above dose was administered, the anesthesia lasted for about 15 minutes.
When 150 mg / kg were injected, the anesthesia lasted about 30 minutes. When rats were used as test animals, the intravenous injection of 75 mg / kg of the compound mentioned also led to an anesthesia lasting 15 minutes, in which the animals could be turned in their supine position and remained in it. 150 mg / kg also worked longer in rats, the duration of anesthesia being around 30 minutes. In the dog, too, the intravenous injection of an aqueous solution of 40 mg / kg led to a deep, calm anesthetic which began 5 minutes after the injection. The righting reflexes were extinguished, while the corneal reflex could be triggered; the back position was retained. The greatest depth of anesthesia lasted about 30 minutes. The dogs started walking again an hour after the injection.
It is particularly important that the dogs fall asleep and wake up without excitation.
There is one particular benefit to using it as a remedy. the relatively low toxicity of the process products. The toxicity of the compound mentioned after intravenous administration in the mouse as in the rat is 250 mg / kg. An advantage of the process products which is very important in practical use is their high solubility in water. While the 8-hydroxybutyric acid-N- [2- (m-methoxyphenyl) -2-ethylbutyl- (1)] - amide is practically insoluble in water and must therefore be dissolved in propylene glycol for injection purposes, the present process products can be in the form of aqueous ones Solutions are applied; This eliminates the adverse effects on the circuit caused by the solvent.
The process products have compared to the B-hydroxybutyric acid-N- [2- (m-methoxyphenyl) - - 2-ethylbutyl- (l)] - amide and z. B. also has the advantage over barbiturates that the narcotic effectiveness does not occur suddenly, as with these, but gradually.
Example 1: a) ß-Hydroxybutyric acid-N- [2- (m-hydroxyphenyl) -2-ethylbutyl- (1)] - amide:
24.1 g of 2- (m-hydroxyphenyl) -2-ethylbutyl- (l) -amine are suspended in 100 cm of benzene, and a solution of 10.5 g of diketene in 30 cm3 of benzene is added dropwise to the suspension at 30-400C .
After brief heating to 60 ° C. after the dropwise addition has ended, the benzene is distilled off under reduced pressure. The remaining 35.5 g of acetoacetic acid-N- [2- (m-hydroxyphenyl) -2-ethylbutyl- (1)] - - amide are dissolved in 150 cm3 of methanol and the solution with 10 cm3 of water and in portions with 4.5 g Sodium borohydride added. After acidification with dilute hydrochloric acid, water is added.
29.5 g of β-hydroxybutyric acid-N- [2- (m-hydroxyphenyl) -2-ethylbutyl- (1)] amide crystallize out; Mp = 153 ° C. after recrystallization from water / alcohol. b) ß-Hydroxybutyric acid-N- [2- (m-methoxyphenyl) -2-ethylbutyl- (1)] - amide:
21 g of β-hydroxybutyric acid-N- [2- (m-hydroxyphenyl) -2-ethylbutyl- (1)] - amide are shaken with 40 cm3 of 2N sodium hydroxide solution, 80 cm3 of water and 12 g of dimethyl sulfate for five hours, whereby an oil settles.
After etherification and washing of the ether, 15 g of the oily B-hydroxybutyric acid N- - [2- (m-methoxyphenyl) -2-dthylbutyl- (1)] amide are obtained. cl) s-succinoxybutyric acid-N- [2- (m-methoxyphenyl) -2-ethylbutyl- (1)] - amide:
160 g of β-hydroxybutyric acid-N- [2- (m-methoxyphenyl) -2-ethylbutyl- (1)] - amide are heated with 80 g of succinic anhydride in 80 cm3 of pyridine on the steam bath for 90 minutes. After the pyridine has been distilled off, the residue is with. Water and ether added. The ether layer is washed with dilute hydrochloric acid and water, then extracted with dilute sodium carbonate solution. The aqueous, alkaline solution is, after filtration through charcoal, acidified and extracted with ether.
After drying and distilling off the ether, the residue (200 g of a colorless oil, which can be crystallized with ethyl acetate / petroleum ether; mp = 86-870q) is added with water and, with stirring, in portions with 27.8 g of anhydrous sodium carbonate neutral solution under different
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Under reduced pressure, the sodium salt of β-succinoxybutyric acid-N- [2- (m-methoxyphenyl) -2-ethyl-butyl- (1) 1-amide is obtained as a white, strongly hygroscopic amorphous powder. c) ss-succinoxybutyric acid-N- [2- (m-methoxyphenyl) -2-ethylbutyl- (1)] - amide:
50 g of the amide obtained according to Example Ib are heated with 25 g of succinic anhydride for four hours on the steam bath. After taking up in benzene, washing is carried out with water.
The benzene layer is extracted with dilute sodium carbonate solution, the aqueous-alkaline layer is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. 59 g of oily s-succinoxybutyric acid N- [2- (m-methoxyphenyl) -2-ethylbutyl- (1)] amide are obtained. After adding ethyl acetate and a little petroleum ether, 51 g of the crystalline acid with a melting point of 86-870 ° C. are obtained. After titration with the calculated amount of dilute sodium hydroxide solution, the mixture is concentrated in vacuo and, after freeze-drying, the sodium salt of the above acid is obtained as a white, hygroscopic powder. c3) ss- [(methyl-succin) -oxy] -butyric acid-N- [2- (m-methoxyphenyl) -2-ethylbutyl- (1)] - amide:
58.6 g of the amide obtained according to Example 1b are heated on the steam bath for 90 minutes with 22.8 g of methylsuccinic anhydride and 40 cm3 of pyridine.
The work-up is carried out as in Example lc
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needs. c4) ß-Maleoxybutyric acid-N- [2- (m-methoxyphenyl) -2-ethylbutyl- (1)] - amide:
25 g of the amide obtained according to Example Ib are heated with 25 g of maleic anhydride for three hours on the steam bath. Working up is carried out as described in Example Ic.
30.5 g of s-maleinoxy butyric acid-N- [2- (m-methoxyphenyl) -2-ethylbutyl- (1)] - amide are obtained as a colorless oil, which consume the theoretical amount of sodium hydroxide solution in the titration. c) ß-glutaroxybutyric acid-N- [2- (m-methoxyphenyl) -2-ethylbutyl- (1)] - amide: 58.6 g of the amide obtained according to Example Ib are mixed with 22.8 g of glutaric anhydride and 30 cm3 of pyridine in in the manner described in Example lel in the B-glutaroxybutyric acid N- [2- (m-methoxyphenyl) -2-ethylbutyl- (1)] - converted.
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2: 0-Succinoxybutyric acid-N- [2- (m-ethoxyphenyl) -2-ethylbutyl- (l)] -amide: shake, whereby an oil settles.
After etherification and washing of the ether, 10.8 g of a thick oil are obtained (analysis: N: calc. 4, 56; found. 4, 55). b) From the obtained ß-hydroxybutyric acid-N- [2- (m-ethoxyphenyl) -2-ethylbutyl- (1)] - amide with succinic anhydride and pyridine in the manner described in Example 1cl the sodium salt of ss-succinoxybutyric acid [2 - (m-äthoxyphenyl) -2-äthylbutyl- (1)] - amide obtained as a white, amorphous powder.