CH628632A5 - Verfahren zur herstellung von behensaeureestern von phenothiazinderivaten. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eia Verfahren zur Herstellung neuer Behensäureester von Phenothiazinderivaten der Formel s 5 10n.ch2.ch2.ch2.n

(I)

X

ch2.ch2o.c-(ch2)20.ch3

H

o

60 worin X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist, sowie deren Additionssalze mit nicht-toxischen Säuren. Die neuen Verbindungen können in Arzneimitteln, die eine verlängerte Wirkung besitzen, verwendet werden.

In den letzten Jahren wurden Ester von neuroleptisch 65 wirksamen Phenothiazinverbindungen als Arzneimittel vorgeschlagen und in Arzneimitteln für brauchbar befunden, die eine verlängerte Wirkung besitzen, wenn sie parenteral verabreicht werden. Solche Ester, die als die brauchbarsten be-

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wertet wurden, sind Ester der Oenanthsäure, Decanonsäure und Palmitinsäure des Fluphenazins, die gewöhnlich als sterile Lösungen in pflanzlichen Ölen verabreicht werden, wobei diese Lösungen intramuskulär injiziert werden. Die neuroleptische Wirksamkeit solcher Lösungen kann bis zu 15 Tagen dauern.

Es wurden auch aliphatische Carbonsäureester einiger sehr stark neuroleptisch wirksamer Phenothiazine mit einem Fluoratom in 7-Stellung vorgeschlagen, wozu Ester von aliphatischen Carbonsäuren gehören, die bis zu 17 Kohlenstoffatomen aufweisen, insbesondere die Decanonsäureester und Palmitinsäureester.

Während weiterer Arbeiten bezüglich solcher Ester in pharmakologischen Versuchen wurde gefunden, dass die Decanonsäureester und Palmitinsäureester der sehr stark neuroleptisch wirksamen Verbindungen 2-TrifIuormethyl-7-fluor--10- { 3'- [4-(2-hydroxyäthyl)-1 -piperidyl] propyl }phenothiazin und 2-TrifIuormethyl-7-fluor-10-{3'-[4-(2-hydroxyäthyI)-l--piperazinyl] propyl }phenothiazin bei der Verabreichung in gewöhnlichen Dosierungen in Form öliger Lösungen durch Injektion zu hohe Konzentration bei Behandlungsbeginn erreichen, wodurch eine ausgesprochene Sedierung in der ersten Woche verursacht wurde.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Behensäureester der Formel I nicht nur eine stärker verlängerte Wirksamkeit besitzen, sondern auch einen geringeren sedativen Effekt bei den Versuchstieren zeigen, wenn sie in Form öliger Lösungen verabreicht werden. Es hat auch den Anschein, dass andere Nebenwirkungen, wie extrapyrimidale Symptome, vermieden werden können.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsge-mäss durch Umsetzen einer Verbindung der Formel

CF

N-CH~.CH-.CH~ . N

F

in der X die genannte Bedeutung hat, mit einem reaktiven Derivat der Behensäure, wie einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid, hergestellt, wobei die erhaltene Verbindung der Formel I als freie Base oder als Additionssalz mit einer nicht-toxischen Säure isoliert wird.

Das erfindungsgemässe Veresterungsverfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, wie eines Ketons, vorzugsweise Aceton oder einem Äther, wie Diäthyläther.

Das reaktive Derivat der Behensäure ist vorzugsweise ein Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid oder das Säureanhydrid.

Die nicht-toxischen Additionssalze mit Säuren der Verbindungen der Formel I sind Salze von pharmakologisch unbedenklichen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen, sowie von organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure und dergleichen.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.

Beispiel 1

Behensäureester von 2-T rifluormethyl-7-fluor-10-^3'- [4--(2-hydroxyäthyl)-l-piperidinyl]propyiyphenothiazin

Es wurden 24 Gramm 2-Trif luormethyl-7-fluor-10-{3'-[4--(2-hydroxyäthyl)-l-piperidinyl]propyl}phenothiazin . HCl in üblicher Weise in die entsprechende freie Base überführt. Die Base wurde in 200 cm3 trockenem Aceton gelöst. Hierzu wurden 40 Gramm Behensäurechlorid zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus 200 cm3 Wasser und 200 cm3 Äther behandelt, wonach die Ätherphase abgetrennt wurde. Die Ätherphase wurde dann mit kalter 10%iger wässriger Natriumcarbonat-Lösung bis zur alkalischen Reaktion geschüttelt. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert und bestand aus dem Behensäureester von 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-{3'-[4--(2-hydroxyäthyl)piperidyl]propyl}-phenothiazin, F. 57 bis 58°C.

Ausbeute: 22,5 Gramm.

Beispiel 2

Behensäureester von 2-Trifluormethy l-7-fluor-10-{3'-[4--(2-hydroxyäthyl)-l -piperazinyl] propyl}phenothiazin

Es wurde Beispiel 1 durchgeführt, mit der Abweichung, dass anstelle von 2-Trif luormethyl-7-fluor-10-{ 3 '- [4-hy-droxyäthyl)-l-piperidyl]propyl}phenothiazin . HCl 30 Gramm 2-Trif luormethyl-7-fluor-10-{ 3 '- [4-(2-hydroxyäthyl)-1 -piper-azinyl]propyl}phenoxythiazin . 2 HCl verwendet wurden. Es wurde der Behensäureester von 2-Trifluormethyl-7-fluor-10--{3 '- [4-(2-hydroxyäthyD- 1-piperazinyl] propyl }-phenothiazin als weisse kristalline Substanz vom F. 62-64°C erhalten.

Ausbeute: 25 Gramm.

Arzneimittel mit verlängerter Wirkung enthalten als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder eines der Additionssalze mit nicht-toxischen Säuren zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten.

Diese Arzneimittel können an Tiere sowie Menschen oral, parenteral und rektal verabreicht werden und können in der Form steriler Lösungen oder Suspensionen für Injektionszwecke, Tabletten, Suppositorien, Kapseln oder Sirups beispielsweise verabreicht werden.

Ergebnisse nach der Verabreichung dieser Arzneimittel in der Humanmedizin waren recht vielversprechend.

Vorzugsweise, werden die Arzneimittel in der Form steriler Lösungen oder Suspensionen für Injektionszwecke hergestellt und gemäss einer bevorzugten Ausführungsform können injizierbare Lösungen aus nicht-toxischen injizierbaren Fetten oder Ölen, z.B. leichten Pflanzenölen, Sesamöl, Olivenöl, Arachisöl oder Äthyloleat hergestellt werden und diese können zusätzlich Gelierungsmittel enthalten, z.B. Alumi-niumstearat, um die Absorption im Körper zu verzögern. Solche öligen Lösungen haben eine stark verlängerte Wirksamkeit, wenn sie intramuskulär verabreicht werden und es wurde eine zufriedenstellende neuroleptische Wirkung durch eine einzelne intramuskuläre Injektion von etwa 25 bis 40 mg in der Verbindung der Formel I, gelöst in einem leichten Pflanzenöl, mit einer Wirkungsdauer von 2 bis 6 Wochen erreicht.

Die bevorzugte neue Verbindung der Formel I zur Verwendung in den Arzneimitteln ist der Behensäureester von 2-Trif Iuormethyl-7-f luor-10- {3 '- [4-(2-hydroxyäthyl)- 1-piperi-dyl]propyl}phenothiazin, im folgenden Verbindung A genannt.

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Die folgenden Beispiele erläutern injizierbare ölige Lösungen:

1. Verbindung A

Steriles, leichtes Pflanzenöl

2. Verbindung A Steriles Sesamöl

3. Verbindung A Aluminiummonostearat Steriles, leichtes Pflanzenöl

4. Verbindung A Steriles Olivenöl

16 g ad 1000 cm3

32 g ad 1000 cm3

100 g 20 g ad 1000 cm3

ad

16 g

1000 cm3

Die Lösungen wurden z.B. in Ampullen von je 1 cm3 eingefüllt.

Der Wirkstoff von der Formel I kann auch in Form einer Suspension des Wirkstoffs in Form von Teilchen in der Grösse von um oder eines Salzes davon in steriler physiologischer Kochsalzlösung verabreicht werden.

Weitere pharmazeutische Adjuvantien können verwendet werden, sofern diese mit dem Wirkstoff verträglich sind, wobei weitere Zubereitungen und Dosierungsformen vorliegen können, die ähnlich denjenigen sind, die gegenwärtig bei Neuroleptika verwendet werden. Es können auch Kombinationen einer Verbindung der Formel I oder dessen pharmakologisch unbedenkliche Additionssalze mit Säuren mit anderen aktiven Bestandteilen, insbesondere anderen Neuroleptika, Thymoleptika oder dergleichen verwendet werden.

Beim Testen der Behensäureester der Formel I wurde es für vorteilhaft befunden, einen gut untersuchten Test anzuwenden, der auf der Tatsache basiert, dass starke Neuroleptika als Antagonisten für das Brechen bei Hunden, das durch Apomorphin induziert ist, wirken. Der Test ist von P.A.J. Janssen, C.J.E Niemegeers und K.H.L. Schellehaus in Arz-neimittel-Forschung, Bd. 15, Seiten 1196-1206, (1965) beschrieben. Um Ester der Verbindungen von Formel I zu bewerten, ist ein modifiziertes Verfahren von M. Nymark u.a. in Acta pharmacol. et toxicol., Band 33, Seiten 363-376, (1973) beschrieben worden.

Der Test kann kurz wie folgt beschrieben werden:

Apomorphin-Antagonismus bei Hunden

5 Als Tiere wurden erwachsene, reinrassige Beagles beider Geschlechter verwendet. Die Schwellwert-Dosis von Apo-morphin-Hydrochlorid bei der Einleitung des Brechens bei den Hunden wurde als 0,025 mg/kg intravenös bestimmt. Nach Verabreichung dieser Dosis trat innerhalb einiger Milo nuten nach der Injektion das Brechen auf. Vier Hunde wurden für jede Dosierung des Mittels verwendet, welches subkutan am rückseitigen Nacken injiziert wurde. Nach unterschiedlichen Zeiten nach der Verabreichung des Wirkstoffs wurden die Hunde mit Apomorphin gereizt, gemäss einem 15 «auf-und-nieder»-Plan unter Verwendung eines Dosierungsbereichs von 0,025 bis 0,400 mg/kg intravenös in geometrischen Abständen. Wenn z.B. ein Hund nach 0,1 mg/kg erbrach, wurde dem nächsten Hund 0,05 mg/kg oder 0,2 mg/kg verabreicht, falls der erste Hund nicht erbrach, usw. 20 In dieser Weise war es möglich, abzuschätzen, bei welcher Apomorphin-Dosis die Hunde eine vorgegebene Zeit lang geschützt waren. Die Hunde wurden Y% Stunde vor dem Versuch gefüttert, um das leichte Erbrechen sicherzustellen.

Es wurden Ester, wie die Oenanthsäureester und Deca-25 nonsäureester starker Neuroleptika bereits vorgeschlagen und der Oenanthsäureester von Fluphenazin hat tatsächlich Anwendung innerhalb der letzten Jahre in Form öliger Lösungen für Injektionszwecke mit retardierter Wirkung gefunden. Es wurde nun gefunden, dass die Verbindung A günstiger zu 30 sein scheint als der entsprechende Palmitinsäureester und erheblich günstiger ist, als der Oenanthsäurester von Fluphenazin. Die Verbindung A (auf 1,6 mg/kg subkutan) schützte die Hunde gegen das Erbrechen für die Dauer bis zu 21 Tagen, wenn sie als Lösung in leichtem Pflanzenöl 35 injiziert wurde, ohne Störung der Sedierung, und ergab einen Maximalschutz (auf 12 x Schwellendosis) während der entsprechende Palmitinsäureester die Hunde bis zu 16 Tagen schützte und eine erhebliche Sedierung in der ersten Woche verursachte. Der Oenanthsäureester von Fluphenazin schützte 40 die Hunde bis zu 14 Tagen und ergab nur eine maximale Schutzwirkung von 3mal dem Schwellenwert ohne merkliche Sedierung in der ersten Woche.

Claims (4)

1. 628632

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   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Behensäureester von Phenothiazinderivaten der Formel

   ^ ^-ch2»CH2«CH2« N

   x*ch2.ch2o c.

   K

   o

   (CH2)2o'CH3

   (I)

   in der X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet, und deren Additionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   3-CH-,.CH0.CH-.N X.CH-..CH-,OH

   ii in der X die genannte Bedeutung hat, mit einem reaktiven Derivat der Behensäure umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I als freie Base oder als Additionssalz mit einer nicht-toxischen Säure isoliert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives Derivat der Behensäure das Säurechlorid einsetzt.
3. 3. Verfahrennach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-25 zeichnet, dass man 2-Trifluormethyl-7-fIuor-10-{3'-[4-(2-hy-

   droxyäthyl)-l-piperidyl]propyl}-phenoxythiazin mit Behen-säurechlorid umsetzt und den gebildeten Ester als freie Base oder als Additionssalz mit einer nicht-toxischen Säure isoliert.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-30 zeichnet, dass man 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-{3'-[4-(2-hy-

   droxyäthyl)-l-piperazinyl]propyl}-phenoxythiazin mit Behen-säurechlorid umsetzt und den gebildeten Ester in Form der freien Base oder als Additionssalz mit einer nicht-toxischen Säure isoliert.

   35 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den gebildeten Ester in Form der freien Base isoliert.

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