DE1966948C2 - Derivate der 5-Thiazolcarbonsäure enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Derivate der 5-Thiazolcarbonsäure enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
Description
10
,CH-COOR"
H —
in der R' den Methyl- oder Äthylrest bedeutet und R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetaliatom, den
Alkylrest eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, den 2,3-Dihydroxypropylrest oder
den Pyrldylmethylrest bedeutet.
20
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer
Verbindung der allgemeinen Formel
COOR
30
In der R' den Methyl- oder Äthylrest bedeutet und R ein
Wasserstoffatom, ein Alkallmetallatom, den Alkylrest eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
den 2,3-Dlhydroxypropylrest oder den Pyrldylmethylrest
bedeutet.
Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel
besitzen bemerkenswerte pharmakologlsche Eigenschaften.
Sie zeigen hypollpämlsche Eigenschaften in verschiedenen Graden sowie eine sehr verlängerte vasodilatatorlsche
Wirkung und eine sehr deutliche antllnflammatorlsche Wirkung.
Die Verbindungen der vorstehenden Formel unterscheiden
sich jedoch von den Salzen und Estern der 5-Thiazolcarbonsäure, die In der DE-OS 19 36 751 vorgeschlagen
sind, durch eine gewisse Steigerung der antllnfiammatorlschen
Aktivität und der hypollpämlschen Eigenschaften und darüber hinaus durch eine Verstärkung
der vasodllatatorlschen Eigenschaften. Während die Salze oder Ester der In der oben genannten DE-OS
vorgeschlagenen 5-Thlazolcarbonsäure nur eine unregelmäßige
vasodllatatorlsche Wirkung zeigen, verursachen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine
raschere Vasodilatatlon oder eine Vasodllatatlon von deutlich verlängerter Dauer je nach der Länge der Alkylkette.
Von den Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel selen Insbesondere genannt:
die 2-Methyl-5-thiazolcarbonsäure, die bereits von Schöberl
und Stock, Berichte 73 B (1940) 1240, beschrieben wurde, und die 2-Äthyl-5-thlazolcarbonsäure.
Gleichfalls sei genannt der 2-Glycerlnester der
2-Meihyl- oder 2-Äthylthlazolcarbonsäuren.
Die erflndungsgemäß eingesetzten Verbindungen werden
durch ein Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet Ist, daß man ein Alkylthloamld der Formel
in der Hai ein anderes Halogenatom als Fluor bezeichnet
und R" einen Niedrigalkylrest bedeutet, kondensiert, dann den gebildeten Ester der 2-Alkyl-5-thiazolcarbonsäure
zur 2-Alkyl-5-thlazolcarbonsäure verseift oder hydrolysiert, die man gewünschtenfalls mit einer Alkallbase
in das Salz überführt oder mit dem entsprechenden substituierten oder nlcht-substituierten Alkohol verestert.
In einer bevorzugten Ausführungsform Ist das Verfahren
durch die folgenden Punkte gekennzeichnet:
a) der 2-Halogen-3-oxoproplonsäurealkylester Ist vorzugsweise
der 2-Chlor-3-oxoproplonsäureäthylester;
b) die Kondensation zwischen dem Alkylthloamld und dem 2-Halogen-3-oxoproplonsäurealkylester vollzieht
sich In einem organischen Lösungsmittel wie z. B. einem aromatischen oder cyclischen Kohlenwasserstoff
oder einem Alkohol;
c) die Kondensation zwischen dem Alkylthloamid und dem 2-Halogen-3-oxopropionsäurealkylester vollzieht
sich unter Rückfluß des Lösungsmittels;
d) die Verseifung des Esters der 2-Alkyl-5-thiazolcarbonsäure
wird mit einem alkalischen Mittel wie z. B. einem Alkallmetallhydroxyd durchgeführt;
e) die Salzbildung der 2-Alkyl-5-thlozolcarbonsäure wird durch Zugabe einer Lösung einer Alkallbase In
wäßrigem Milieu durchgeführt;
f) die Veresterung der 2-Alkyl-5-thlazolcarbonsäure wird mit einem Alkenol In Gegenwart eines sauren
Katalysators oder mit einem Dlazoalkan durchgeführt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird bukal,
rektal oder transkutan angewendet. Sie kann In Form von Injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, von Tabletten,
überzogenen Tabletten, Beutelchen, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirups und Suppositorlen vorliegen.
Diese pharmazeutischen Formen werden nach den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Techniken hergestellt.
Diese Zusammensetzung dient zur Behandlung von akuter oder chronischer Hyperlipämie, Atheromatose,
hepatischer oder toxischer Steatosen und von Llpoidnephrosen. Sie findet gleichfalls Verwendung für die
Behandlung von Kreislaufstörungen wie Arteritis oder Gefäßplasmen. Die brauchbare Dosierung liegt zwischen
0,1 g und 0,5 g pro Einnahme und 0,5 g und 2,5 g pro Tag beim Erwachsenen je nach Verabreichungsart.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
2-Äthyl-5-thiazolcarbonsäure (R' = CH2CH, und R = H)
Man vermischt eine Lösung von 26 g Thloproplonamld
3 4
in 100 ecm Äthanol und eine Lösung von 36,5 g 2-Chlcr- 1 fertiges Gelkügelchen von 525 mg
3-oxoproplonsäureäthylester In 50 ecm Äthanol. Man läßt (Exciplent:
die Reaktloasmlschung eine Nacht lang stehen und ver- Talkum, Magneslumstearat, Aerosil O)
dampft dann den Alkohol. Man löst den Rückstand in
Äther, wäscht die Ätherphase mit einer 20*lgen wäßri- 5 Pharmakologische Untersucnungen
gen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser. Man ° °
destilliert das erhaltene Öl und fangt die bei 80° C bis I. Hypolipämische Aktivität an der Ratte
90° C unter 0 5 mm Druck übergehende Fraktion auf. Wirk f den ^ an fre,en Fettsäuren
Man verseift diese Fraktion mit einer alkoholischen Kaliumhydroxydlösung,
säuert dann an und kristallisiert aus 10 Die Untersuchung wurde an Gruppen von 8 männ-Toluol
um. Man erhält die 2-Äthyl-5-thiazolcarbonsäure liehen Raxten vom Stamm Sprague Dawley S.P.F. mit
in Form farbloser Kristalle, löslich in Äthanol und Natri- einem Gewicht von etwa 200 g, die während 24 Stunden
umhydroxyd; unlöslich In Wasser, Schmelzpunkt 157° C. nicht gefüttert wurden, durchgeführt.
Ai r η Mn ς - 1V7 IQ Dle Vert>lndungen wurden oral in Form einer wäßrigen
b\Set:cS:H4,49%;N8,9.%;S20,40%. 15 ^6"5'011 mit °'25* Carboxymethy.cel.ulose verabgefunden:
C 46,1*; H 4,5*; N 8,7*; S 20,0*. ,L·^ nach der Verabreichung der Verbindungen
IR-Spektrum In KBr: wurden die Tiere durch Durchschneiden der Schlagader
Banden bei 3.Π5; 2.450; 1.850; i.700; 1.280; 1.160; getötet, und es wurde an den entnommenen Blutproben
760 und 480 cm"1. 20 der Gehalt an freien Fettsäuren bestimmt.
,,,,-,. . v.u 1 Die Extraktion der fielen Fettsäuren wurde gemäß der
μ Γ> ,T ' Technlk von VP- DoIe MCHn.invest.«, Jg, 1544-1554,
wax. oei ou mμ. (1959)], modifiziert durch D. L. Tront, E. H. Estes jr. und
Den 2-Chlor-3-oxoproplonsäureäthylester erhält man S. J. Friedberg (»J.Lipld.Res.«, 1960, 1, 199-202), durchnach
dem von Elina und Majldson, CA., 45, 953Ie, 25 geführt.
beschriebenen Verfahren. Der von Phospholipolden befreite plasmatische Extrakt
Die aliphatischen Thioamlde von denen man ausgeht, wurde kolorimetrisch nach der Methode von A. Antho-
erhält man In Analogie zu dem von Gilbert und Ruma- nls (»J.Llpid.Res.«, 1965, 6, 307-312) analysiert,
nowskl, CA., 65, 20020 e, beschriebenen Verfahren. Es wurde die Dosis einer jeden getesteten Verbindung
30 bestimmt, die unter den experimentellen Bedingungen den Gehalt an freien Fettsäuren In behandelten Tieren
Beispiel 2 gegenüber Vergleichstieren um 50% (DA50) verringert.
2-Methyl-5-thlazolcarbonsäure
Man vermischt 63 g Thloacetamld mit 442 ecm wasser- 35 B Wlrkun8 auf den Genalt an Trlglycerlden
freien Benzols und gibt langsam eine Lösung von Der hypotrlglyceridämlsche Effekt wurde unter densel-126,45
g 2-Chlor-3-oxoproplonsäureäthylester In 440 ecm ben Bedingungen wie vorstehend untersucht, In dem
wasserfreien Benzols hinzu. Man erhitzt 2 Stunden unter Ratten vom selben Stamm und vom selben Gewicht, die
Rückfluß. Man neutralisiert die benzollsche Lösung mit 24 Stunden nicht gefüttert wurden, verwendet wurden,
einer wäßrigen 20gew.-*lgen Natriumcarbonatlösung. 40 Die untersuchten Verbindungen werden buccal verab-Man
trennt die beiden Phasen, sammelt die organische reicht. Der Gehalt an Trlglycerlden wird 4 Stunden nach
Phase, die man trocknet und zur Trockne bringt, und der Verabreichung der Verbindungen gemäß den Angaerhält
102,5 g eines Rückstands, den man In 2000 ecm ben von R. S. Jacobs et coil. (»Proc.Soc.Exp.Biol.Med.«,
Äthanol auflöst. Man verseift mit einer alkoholischen 119, 4, 1965, S. 1117-1120) ausgewertet. Die Bestim-Kallumhydroxydlösung,
säuert anschließend an und kri- 45 mung erfolgt kolorimetrisch wie von F. A. Carlson
stalllslert aus Wasser um. Man erhält 45 g 2-Methyl-5- (»Clln.Chim.Acta«, 1959, 4, S. 197) beschrieben,
thlazolcarbonsäure vom F= 214° C. Es wurde die Dosis einer jeden untersuchten Verbin-Analyse·
dung bestimmt, die unter den experimentellen Bedlngunberechnet:
S 22 37* gen den Gehalt an Triglyceriden an behandelten Tieren
gefunden: 2220* 50 8e6enüber Verglelchstleren um 50% (DA!0) verringert.
Beispiel 3
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Pharmazeutische Zusammensetzungen
a) Tabletten
Es wurden Tabletten hergestellt gemäß der Formulierung:
2-Methyl-5-thlazolcarbonsäure 100 mg
Exciplent quantum satis für
1 fertige Tablette von 500 mg
(Exciplent:
Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
b) Gelkügelchen
Es wurden Gelkügelchen gemäß der folgenden For- 65 mullerung hergestellt:
2-Äthyl-5-thiazolcarbonsäure 500 mg
Exciplent für
55
60
II. Vasodllatatorlsche Aktivität am Meerschweinchen
Der vasodllatatorlsche Effekt wurde an Albino-Meerschweinchen untersucht. Er dokumentiert sich durch das
Auftreten - nach einer bestimmten Latenzzeit - einer Rötung an den Ohren.
Es wurden Gruppen von 5 männlichen Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300 bis 400 g verwendet.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral in einer Menge von 50 mg/kg In wäßriger Suspension mit
0,25* Carboxymethylcellulose verabreicht.
Die Untersuchung erfolgt unmittelbar nach der Verabreichung
und während 2 Stunden.
Man bestimmt:
Die Zelt, bis die ersten Rötungen auftreten, oder die
Latenzzeit;
die Dauer:
die Dauer:
die Intensität der Rötung, die man nach dem Ausmaß dere Tabelle in Spalte 3 und 4 der DE-PS). Hiernach
der Vasodilatation mit 1 bis 3 bewertet.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
I. Hypolipämische Aktivität
A. Wirkung auf die freien Fettsauren
Verbindungen | DA50, mg/kg orale Verabreichung |
DA50, mg/kg orale Verabreichung |
2-Methyl-5-thiazolcarbonsäure | 0,5 | |
2-Äthyl-5-thiazolcarbonsäure | 2 | |
Nicotinsäure | 10 | |
B. Wirkung auf die Triglyceride | ||
Verbindungen |
2-Methyl-5-thiazolcarbonsäure 20
2-Äthyl-5-thiazolcarbonsäure 20
2-Äthyl-5-thiazolcarbonsäure 20
Da die In den vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
enthaltenen Verbindungen eine große strukturelle Ähnlichkeit mit den In der DE-PS 19 36 695
beschriebenen Verbindungen besitzen, erscheint es naheliegend, daß der Einfluß der Gruppe R in den Verbindungen
der genannten DE-PS auf die hypolipämische Aktivität nicht grundlegend anders ist als in den vorliegend
eingesetzten Verbindungen. Veranschaulicht wird dies insbesondere durch die Verbindungen der Beispiele
1, 3 und 4 sowie die Verbindung Z der genannten DE-PS bzw. durch den zugehörigen Versuchsbericht (fnsbesondOrfte
es glaubhaft sein, daß auch die vorliegend definierten Verbindungen mit den weiteren Bedeutungen für
den Rest R die angesprochene hypolipämische Aktivität besitzen.
II. Vasodilatatorische Aktivität
Vasodilatatorischer Effekt | |
(orale Verabreichung) bei 50 mg | |
Latenz Dauer Intensität | |
Minuten Minuten | |
2-MethyI-5-thiazol- | |
carbonsäure | 3 53 3 |
2-Äthyl-5-thiazol- | |
carbonsäure | 5 53 2,7 |
III. Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde an Gruppen vow IO Mäusen
mit einem Gewicht von 18 bis 22 g bestimmt. Die Produkte wurden in Form einer Suspension in Gammi arabicum-Lösung
in zunehmenden Dosen oral verabreicht.
Die Tiere wurden während einer Woche beobachtet. Die DL5O wurde gemäß der Methode von Dragstedt und
Lang graphisch bestimmt. Folgende Resultate wurden erhalten:
Produkte
Dl50
(mg/kg per os)
2-Methyl-5-thiazoIcarbonsäure > 2 000
Nicotinsäure >2000
Claims (1)
- Patentanspruch:Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen FormelCOORR'—CNH2in der R' einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, mit einem 2-Halogen-3-oxoproplonsäurealkylester der FormelHai
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