DE1966948C2 - Derivate der 5-Thiazolcarbonsäure enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Derivate der 5-Thiazolcarbonsäure enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number
DE1966948C2
DE1966948C2 DE1966948A DE1966948A DE1966948C2 DE 1966948 C2 DE1966948 C2 DE 1966948C2 DE 1966948 A DE1966948 A DE 1966948A DE 1966948 A DE1966948 A DE 1966948A DE 1966948 C2 DE1966948 C2 DE 1966948C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
thiazolecarboxylic acid
compounds
pharmaceutical compositions
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1966948A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1966948A1 (de
Inventor
Fracois Rosny-sous-Bois Clemence
Odile Le Paris Martret
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE1966948A1 publication Critical patent/DE1966948A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1966948C2 publication Critical patent/DE1966948C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles

Description

10
,CH-COOR"
H —
in der R' den Methyl- oder Äthylrest bedeutet und R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetaliatom, den Alkylrest eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, den 2,3-Dihydroxypropylrest oder den Pyrldylmethylrest bedeutet.
20
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel
COOR
30
In der R' den Methyl- oder Äthylrest bedeutet und R ein Wasserstoffatom, ein Alkallmetallatom, den Alkylrest eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, den 2,3-Dlhydroxypropylrest oder den Pyrldylmethylrest bedeutet.
Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel besitzen bemerkenswerte pharmakologlsche Eigenschaften. Sie zeigen hypollpämlsche Eigenschaften in verschiedenen Graden sowie eine sehr verlängerte vasodilatatorlsche Wirkung und eine sehr deutliche antllnflammatorlsche Wirkung.
Die Verbindungen der vorstehenden Formel unterscheiden sich jedoch von den Salzen und Estern der 5-Thiazolcarbonsäure, die In der DE-OS 19 36 751 vorgeschlagen sind, durch eine gewisse Steigerung der antllnfiammatorlschen Aktivität und der hypollpämlschen Eigenschaften und darüber hinaus durch eine Verstärkung der vasodllatatorlschen Eigenschaften. Während die Salze oder Ester der In der oben genannten DE-OS vorgeschlagenen 5-Thlazolcarbonsäure nur eine unregelmäßige vasodllatatorlsche Wirkung zeigen, verursachen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine raschere Vasodilatatlon oder eine Vasodllatatlon von deutlich verlängerter Dauer je nach der Länge der Alkylkette.
Von den Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel selen Insbesondere genannt:
die 2-Methyl-5-thiazolcarbonsäure, die bereits von Schöberl und Stock, Berichte 73 B (1940) 1240, beschrieben wurde, und die 2-Äthyl-5-thlazolcarbonsäure.
Gleichfalls sei genannt der 2-Glycerlnester der 2-Meihyl- oder 2-Äthylthlazolcarbonsäuren.
Die erflndungsgemäß eingesetzten Verbindungen werden durch ein Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet Ist, daß man ein Alkylthloamld der Formel
in der Hai ein anderes Halogenatom als Fluor bezeichnet und R" einen Niedrigalkylrest bedeutet, kondensiert, dann den gebildeten Ester der 2-Alkyl-5-thiazolcarbonsäure zur 2-Alkyl-5-thlazolcarbonsäure verseift oder hydrolysiert, die man gewünschtenfalls mit einer Alkallbase in das Salz überführt oder mit dem entsprechenden substituierten oder nlcht-substituierten Alkohol verestert.
In einer bevorzugten Ausführungsform Ist das Verfahren durch die folgenden Punkte gekennzeichnet:
a) der 2-Halogen-3-oxoproplonsäurealkylester Ist vorzugsweise der 2-Chlor-3-oxoproplonsäureäthylester;
b) die Kondensation zwischen dem Alkylthloamld und dem 2-Halogen-3-oxoproplonsäurealkylester vollzieht sich In einem organischen Lösungsmittel wie z. B. einem aromatischen oder cyclischen Kohlenwasserstoff oder einem Alkohol;
c) die Kondensation zwischen dem Alkylthloamid und dem 2-Halogen-3-oxopropionsäurealkylester vollzieht sich unter Rückfluß des Lösungsmittels;
d) die Verseifung des Esters der 2-Alkyl-5-thiazolcarbonsäure wird mit einem alkalischen Mittel wie z. B. einem Alkallmetallhydroxyd durchgeführt;
e) die Salzbildung der 2-Alkyl-5-thlozolcarbonsäure wird durch Zugabe einer Lösung einer Alkallbase In wäßrigem Milieu durchgeführt;
f) die Veresterung der 2-Alkyl-5-thlazolcarbonsäure wird mit einem Alkenol In Gegenwart eines sauren Katalysators oder mit einem Dlazoalkan durchgeführt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird bukal, rektal oder transkutan angewendet. Sie kann In Form von Injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, von Tabletten, überzogenen Tabletten, Beutelchen, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirups und Suppositorlen vorliegen.
Diese pharmazeutischen Formen werden nach den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Techniken hergestellt.
Diese Zusammensetzung dient zur Behandlung von akuter oder chronischer Hyperlipämie, Atheromatose, hepatischer oder toxischer Steatosen und von Llpoidnephrosen. Sie findet gleichfalls Verwendung für die Behandlung von Kreislaufstörungen wie Arteritis oder Gefäßplasmen. Die brauchbare Dosierung liegt zwischen 0,1 g und 0,5 g pro Einnahme und 0,5 g und 2,5 g pro Tag beim Erwachsenen je nach Verabreichungsart.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2-Äthyl-5-thiazolcarbonsäure (R' = CH2CH, und R = H) Man vermischt eine Lösung von 26 g Thloproplonamld
3 4
in 100 ecm Äthanol und eine Lösung von 36,5 g 2-Chlcr- 1 fertiges Gelkügelchen von 525 mg
3-oxoproplonsäureäthylester In 50 ecm Äthanol. Man läßt (Exciplent:
die Reaktloasmlschung eine Nacht lang stehen und ver- Talkum, Magneslumstearat, Aerosil O) dampft dann den Alkohol. Man löst den Rückstand in
Äther, wäscht die Ätherphase mit einer 20*lgen wäßri- 5 Pharmakologische Untersucnungen gen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser. Man ° ° destilliert das erhaltene Öl und fangt die bei 80° C bis I. Hypolipämische Aktivität an der Ratte 90° C unter 0 5 mm Druck übergehende Fraktion auf. Wirk f den ^ an fre,en Fettsäuren Man verseift diese Fraktion mit einer alkoholischen Kaliumhydroxydlösung, säuert dann an und kristallisiert aus 10 Die Untersuchung wurde an Gruppen von 8 männ-Toluol um. Man erhält die 2-Äthyl-5-thiazolcarbonsäure liehen Raxten vom Stamm Sprague Dawley S.P.F. mit in Form farbloser Kristalle, löslich in Äthanol und Natri- einem Gewicht von etwa 200 g, die während 24 Stunden umhydroxyd; unlöslich In Wasser, Schmelzpunkt 157° C. nicht gefüttert wurden, durchgeführt.
Ai r η Mn ς - 1V7 IQ Dle Vert>lndungen wurden oral in Form einer wäßrigen b\Set:cS:H4,49%;N8,9.%;S20,40%. 15 ^6"5'011 mit °'25* Carboxymethy.cel.ulose verabgefunden: C 46,1*; H 4,5*; N 8,7*; S 20,0*. ,L·^ nach der Verabreichung der Verbindungen IR-Spektrum In KBr: wurden die Tiere durch Durchschneiden der Schlagader Banden bei 3.Π5; 2.450; 1.850; i.700; 1.280; 1.160; getötet, und es wurde an den entnommenen Blutproben 760 und 480 cm"1. 20 der Gehalt an freien Fettsäuren bestimmt. ,,,,-,. . v.u 1 Die Extraktion der fielen Fettsäuren wurde gemäß der μ Γ> ,T ' Technlk von VP- DoIe MCHn.invest.«, Jg, 1544-1554, wax. oei ou mμ. (1959)], modifiziert durch D. L. Tront, E. H. Estes jr. und Den 2-Chlor-3-oxoproplonsäureäthylester erhält man S. J. Friedberg (»J.Lipld.Res.«, 1960, 1, 199-202), durchnach dem von Elina und Majldson, CA., 45, 953Ie, 25 geführt.
beschriebenen Verfahren. Der von Phospholipolden befreite plasmatische Extrakt
Die aliphatischen Thioamlde von denen man ausgeht, wurde kolorimetrisch nach der Methode von A. Antho-
erhält man In Analogie zu dem von Gilbert und Ruma- nls (»J.Llpid.Res.«, 1965, 6, 307-312) analysiert,
nowskl, CA., 65, 20020 e, beschriebenen Verfahren. Es wurde die Dosis einer jeden getesteten Verbindung
30 bestimmt, die unter den experimentellen Bedingungen den Gehalt an freien Fettsäuren In behandelten Tieren
Beispiel 2 gegenüber Vergleichstieren um 50% (DA50) verringert.
2-Methyl-5-thlazolcarbonsäure
Man vermischt 63 g Thloacetamld mit 442 ecm wasser- 35 B Wlrkun8 auf den Genalt an Trlglycerlden freien Benzols und gibt langsam eine Lösung von Der hypotrlglyceridämlsche Effekt wurde unter densel-126,45 g 2-Chlor-3-oxoproplonsäureäthylester In 440 ecm ben Bedingungen wie vorstehend untersucht, In dem wasserfreien Benzols hinzu. Man erhitzt 2 Stunden unter Ratten vom selben Stamm und vom selben Gewicht, die Rückfluß. Man neutralisiert die benzollsche Lösung mit 24 Stunden nicht gefüttert wurden, verwendet wurden, einer wäßrigen 20gew.-*lgen Natriumcarbonatlösung. 40 Die untersuchten Verbindungen werden buccal verab-Man trennt die beiden Phasen, sammelt die organische reicht. Der Gehalt an Trlglycerlden wird 4 Stunden nach Phase, die man trocknet und zur Trockne bringt, und der Verabreichung der Verbindungen gemäß den Angaerhält 102,5 g eines Rückstands, den man In 2000 ecm ben von R. S. Jacobs et coil. (»Proc.Soc.Exp.Biol.Med.«, Äthanol auflöst. Man verseift mit einer alkoholischen 119, 4, 1965, S. 1117-1120) ausgewertet. Die Bestim-Kallumhydroxydlösung, säuert anschließend an und kri- 45 mung erfolgt kolorimetrisch wie von F. A. Carlson stalllslert aus Wasser um. Man erhält 45 g 2-Methyl-5- (»Clln.Chim.Acta«, 1959, 4, S. 197) beschrieben, thlazolcarbonsäure vom F= 214° C. Es wurde die Dosis einer jeden untersuchten Verbin-Analyse· dung bestimmt, die unter den experimentellen Bedlngunberechnet: S 22 37* gen den Gehalt an Triglyceriden an behandelten Tieren gefunden: 2220* 50 8e6enüber Verglelchstleren um 50% (DA!0) verringert.
Beispiel 3
Pharmazeutische Zusammensetzungen
a) Tabletten
Es wurden Tabletten hergestellt gemäß der Formulierung:
2-Methyl-5-thlazolcarbonsäure 100 mg
Exciplent quantum satis für
1 fertige Tablette von 500 mg
(Exciplent:
Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
b) Gelkügelchen
Es wurden Gelkügelchen gemäß der folgenden For- 65 mullerung hergestellt:
2-Äthyl-5-thiazolcarbonsäure 500 mg
Exciplent für
55
60
II. Vasodllatatorlsche Aktivität am Meerschweinchen
Der vasodllatatorlsche Effekt wurde an Albino-Meerschweinchen untersucht. Er dokumentiert sich durch das Auftreten - nach einer bestimmten Latenzzeit - einer Rötung an den Ohren.
Es wurden Gruppen von 5 männlichen Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300 bis 400 g verwendet.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral in einer Menge von 50 mg/kg In wäßriger Suspension mit 0,25* Carboxymethylcellulose verabreicht.
Die Untersuchung erfolgt unmittelbar nach der Verabreichung und während 2 Stunden.
Man bestimmt:
Die Zelt, bis die ersten Rötungen auftreten, oder die Latenzzeit;
die Dauer:
die Intensität der Rötung, die man nach dem Ausmaß dere Tabelle in Spalte 3 und 4 der DE-PS). Hiernach
der Vasodilatation mit 1 bis 3 bewertet.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
I. Hypolipämische Aktivität
A. Wirkung auf die freien Fettsauren
Verbindungen DA50, mg/kg
orale Verabreichung
DA50, mg/kg
orale Verabreichung
2-Methyl-5-thiazolcarbonsäure 0,5
2-Äthyl-5-thiazolcarbonsäure 2
Nicotinsäure 10
B. Wirkung auf die Triglyceride
Verbindungen
2-Methyl-5-thiazolcarbonsäure 20
2-Äthyl-5-thiazolcarbonsäure 20
Da die In den vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltenen Verbindungen eine große strukturelle Ähnlichkeit mit den In der DE-PS 19 36 695 beschriebenen Verbindungen besitzen, erscheint es naheliegend, daß der Einfluß der Gruppe R in den Verbindungen der genannten DE-PS auf die hypolipämische Aktivität nicht grundlegend anders ist als in den vorliegend eingesetzten Verbindungen. Veranschaulicht wird dies insbesondere durch die Verbindungen der Beispiele 1, 3 und 4 sowie die Verbindung Z der genannten DE-PS bzw. durch den zugehörigen Versuchsbericht (fnsbesondOrfte es glaubhaft sein, daß auch die vorliegend definierten Verbindungen mit den weiteren Bedeutungen für den Rest R die angesprochene hypolipämische Aktivität besitzen.
II. Vasodilatatorische Aktivität
Vasodilatatorischer Effekt
(orale Verabreichung) bei 50 mg
Latenz Dauer Intensität
Minuten Minuten
2-MethyI-5-thiazol-
carbonsäure 3 53 3
2-Äthyl-5-thiazol-
carbonsäure 5 53 2,7
III. Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde an Gruppen vow IO Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 22 g bestimmt. Die Produkte wurden in Form einer Suspension in Gammi arabicum-Lösung in zunehmenden Dosen oral verabreicht.
Die Tiere wurden während einer Woche beobachtet. Die DL5O wurde gemäß der Methode von Dragstedt und Lang graphisch bestimmt. Folgende Resultate wurden erhalten:
Produkte
Dl50
(mg/kg per os)
2-Methyl-5-thiazoIcarbonsäure > 2 000
Nicotinsäure >2000

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel
    COOR
    R'—C
    NH2
    in der R' einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, mit einem 2-Halogen-3-oxoproplonsäurealkylester der Formel
    Hai
DE1966948A 1969-06-11 1969-07-18 Derivate der 5-Thiazolcarbonsäure enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE1966948C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR696919339A FR2047876B1 (de) 1969-06-11 1969-06-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE1966948A1 DE1966948A1 (de) 1975-07-24
DE1966948C2 true DE1966948C2 (de) 1983-04-21

Family

ID=9035547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1966948A Expired DE1966948C2 (de) 1969-06-11 1969-07-18 Derivate der 5-Thiazolcarbonsäure enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Country Status (11)

Country Link
BE (1) BE736219A (de)
BR (1) BR6910855D0 (de)
CA (1) CA943545A (de)
CH (1) CH513909A (de)
DE (1) DE1966948C2 (de)
DK (1) DK140256B (de)
ES (1) ES369646A1 (de)
FR (1) FR2047876B1 (de)
GB (1) GB1264197A (de)
IL (1) IL32616A (de)
NL (1) NL157801B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2228483A2 (en) * 1973-05-11 1974-12-06 Roussel Uclaf Esters and salts of 2-propylthiazole-5-carboxylic acid - vasodilators and hypolipidaemics
FR2289189A1 (fr) * 1974-10-29 1976-05-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'acides 2-hydroxyalkyl thiazol 5-carboxyliques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
BR6910855D0 (pt) 1973-05-10
CA943545A (en) 1974-03-12
ES369646A1 (es) 1971-06-01
IL32616A0 (en) 1969-09-25
FR2047876A1 (de) 1971-03-19
DK140256B (da) 1979-07-16
FR2047876B1 (de) 1973-03-16
NL6911060A (de) 1970-12-15
CH513909A (fr) 1971-10-15
BE736219A (de) 1970-01-19
DK140256C (de) 1979-12-17
GB1264197A (de) 1972-02-16
NL157801B (nl) 1978-09-15
DE1966948A1 (de) 1975-07-24
IL32616A (en) 1974-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1912352C3 (de) Pyridin-N-oxyd-Derivale und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1618568B2 (de) Benzyloxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zur herstellung derselben und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2036421C (de)
DE2003430B2 (de) p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2947624A1 (de) Beta, gamma -dihydropolyprenylalkohol und diesen enthaltendes blutdrucksenkendes arzneimittel
DE1966948C2 (de) Derivate der 5-Thiazolcarbonsäure enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0262334A2 (de) Entzündungshemmende Mittel
CH650514A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5'-desoxy-5'-methylthioadenosin.
DE2350148A1 (de) Thiophenderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3428230A1 (de) Verwendung von n-naphtoylglycinderivaten zur senkung von lipidspiegeln bei saeugetieren
DE1795402C3 (de) 4-(3',4',5'-Trimethoxycmnamoyl)l-(äthoxycarbonylmethyl)-piperazin
DE2313338C3 (de) N-Hexamethylenimino-derivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellng sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DE2731680A1 (de) Behensaeureester von phenothiazinderivaten, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2535343C2 (de) 2-(6'-Carboxy-n-hexyl)-3-n-hexyl-cyclopentanole und -derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2318784A1 (de) N-(2,4-dihydroxybenzoyl)-4-aminosalizylsaeure
DE2438884A1 (de) Neue derivate des 5-hydroxymethylthiazols, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE2038628B2 (de) N,N'-Di(carboxyalkyl)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE1936695C3 (de) 2-n-PropyI-5-thiazolcarbonsäure, ihre Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung sowie therapeutische Zusammensetzungen
DE2418805C3 (de) 16β -Carboxy-11,17α -dimethoxy-18β -benzoyloxy-yohimbanderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2602331A1 (de) Derivate des 5-hydroxymethylthiazols und pharmazeutische zusammensetzungen
DE2326061C3 (de) Bis-(halogenphenoxy)-essigsäuretrimethylcyclohexylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2508775C2 (de) 3-oxo-17β-n-amyloxyöstra-4,9,11-trien, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
DE2029756A1 (de)
DE2029807A1 (de) Bicyclo eckige Klammer auf 2,2,2 eckige Klammer zu octan 1 essigsaure De rivate
DE2328115A1 (de) Heterocyclische derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
AC Divided out of

Ref document number: 1936695

Country of ref document: DE

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee