DE2026462C3 - 9-Azabicyclo eckige Klammer auf 3,3,1 eckige Klammer zu nonan-3alpha- oder -3beta-ol Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

R,

N-CH₃

OH

40

worin die Reste R₁ und R₂ die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, welches einen Acylrcst mit der allgemeinen Formel

45

C(OH)-CO

bildet, worin R₁ und R_a die oben gegebene Bedeutung besitzen, und gegebenenfalls die basische Verbindung in ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylicrungsmittel die entsprechende Carbonsäure, deren Ester oder das entsprechende Acylthiosulfat, Acylhalogcnid oder Acyl- _()O anhydrid verwendet wird.

9. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und oder Hilfsstoffen. _()<;

Gegenstand der Erfindung sind 9-Azabicyclo[3,3,l ]-nonan-3(i- oder -3/i-ol-Derivate der allgemeinen Formel

worin R¹ und R² jeweils einen Methyl- oder Äthylrest, R³ einen Phenyl- oder 2-Thienylrest und R⁴ einen Phenyl-, 2-Thienyl- oder Cyclohejtylrest bedeuten, sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

Es wurde gefunden, daß die obengenannten neuen Verbindungen I und deren Säureadditionssalze als Anti-Parkinson-Mittel brauchbar sind. Beispielsweise besitzen die Verbindungen der Erfindung therapeutisch nützliche Eigenschaften, z. B. Anti-Physostigminwirkung und Wirkung gegen l,l'-(2-ButinyIen)-dipyrrolidin. Ihre Wirksamkeit bei der therapeutischen Anwendung ist derjenigen von Atropinsulfat und Trihexyphenidylhydrochlorid vergleichbar oder überlegen. Insbesondere zeigt ,v<-Di-(2-thienyl)-glykolal von 6,6.9 - Trimethyl - 9 - azabicyclo[3,3,l]nonan-3/;-ol(hydrochlorid) eine Anti-Pbysostigminwirkunc und eine Wirkung gegen 1.1 '(2-Butinylen)-dipyrrolidin, die etwa dreimal so hoch ist wie diejenige von Trihexyphenidylhydrochlorid. Die Anti-Physostigminaktivität (=ED_i0) der Verbindung, die Mäuse vordem durch Physostigmin induzierten Tod um 50% schützt, wenn sie intraperitoneal an männlichen, ausgewachsenen Mäusen 30 Minuten vor der intraperitonealen Gabe von 2 mrng/kg Physostigmin applizien wird, betragt etwa 2.2 mg/kg, während der ED_5n-Wen von Trihexyphenidylhydrochlorid elwa 6,2 mg/kg be trägt. Alternativ ist die Wirkung gegen l,l'-(2-Butiny len)-dipyrrolidin (= ED₅₀) der Verbindung, die Mäusi vor dem durch l,l'-(2-ButinyIen)-dipyrrolidin indu zierten Tremor um 50% schützt, wenn sie männlichen ausgewachsenen Mäusen intraperitoneal 30 Minutei vor der intrapcritonealen Gabe von 15mg/kj l,l'-(2-Butinylen)-dipyrrolidin appliziert wird, etw; 0,5 mg,kg. während der ED₅₀-Wert von Trihexy phcnidylhydrochlorid etwa 1,5 mg/kg beträgt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzet ebenfalls eine starke cholinolitische Wirkung. Zun Beispiel zeigt a,<i-Di-(2-thienyl)-glykolat von 6,6,9-Tri methyl - 9 - azabicyclo[3,3,l Jnonan - 3/i- olfhydrochlo rid) beinahe die gleiche cholinolitische Aktivität wi< diejenige von Trihexyphenidylhydrochlorid beim phar makologischen Test unter Verwendung von Meer schweinchtn-Ilcum. Darüber hinaus sind die Neben svirkungen der Verbindungen wie Pupillcnerweite rung und Durstgefühl relativ geringer im Vergleicl zu Trihexyphenidylhydrochlorid.

Darüber hinaus ist die Toxizilät der Verbin düngen I relativ niedrig. Wenn sie z. B. Mäusen ora appliziert werden, beträgt die akute Toxizität (= LD₅₀ des Benzilats von 6.6,9-Trimethyl-9-azabicyclo[3,3,i] nonan-3//-ol(hydrochlorid) etwa 263 mg/kg.

In der schweizerischen Patentschrift 408 928 win gelehrt, daß die ,(-Derivate von Granatanol wcgei ihrer zcntralcholinolitisehcn Aktivität brauchbar al Anti-Parkinson-Mittel sind.

aus den folgenden Vergleichsvei suchen ersichtlich ist, zeigen die anmeldungsgemäßen Verbindungen eine höhere zentrale Spezifität als die Granatanolderivate der schweizerischen Patentschrift. Anders ausgedrückt, wird das Wirkungsverhältnis zwischen der zentralcholinolitischen Aktivität (therapeutischer Effekt) und der peripheren choünolitischen Aktivität (Nebenwirkungen) bemerkenswert erhöht, wenn die zwei in 6-StelIung sitzenden Wasserstoffatome des Granatanolderivats der schweizerischen ,0 Paientschrift durch Dimethyl- oder Diäthylreste ersetzt sind.

Die zentrale Spezifität (das Wirkungsverhältnis zwischen zentraler und peripherer cholinolitischer Wirkung) der erfindungsgemäßen Verbindungen ist zwei- bis fünfmal höher als diejenige des Granatanol-(3rf)-bcnzilsäureesters. Insbesondere das Benzilat von 6,6,9 - Trimethyl - 9 - azabicyclo[3,3,l]nonan - 3p¹ - öl, «,,ι - Di - (2 - thienyl) - glykolat von 6,6,9 - Trimethyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan-3p'-ol, das Benzilat von 6.6-Diäih\l-9-methyl-9-azabicyclo[3.3,l]nonan-3,i- und -V -öl !."id -/..ι - Di -(2 - thienyl) - glykolat von 6.6 - Diälhyl - ■) - methyl - 9 - azabievclof3."3.I]nonan-3.1-0I /eigten etwa 4- bis 5mal größere Wirkung als der Grar.ataiiol-i.v'l-ben/ilsäureester. " ,.

I 'πι die fberlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen /u /eigen, wurden Vergleichsversuche durchgeführt.

Bei den Vergleichsversuchen wurde die zentraicholinolitische Aktivität (therapeutischer Effekt) von ,0 Versuchsverbindungen auf der Basis der Anti-Physostigminprüfun'i und Prüfung gegen 1.1 '-(2-Bulinyfcn)-dipurolidin ncsiimmt. Außerdem wurde die periphere Aktivität (Neben'virkur'-en) der untersuchten Verbindungen auf der Basis der Mydriasis- und Anti-Pilocarpinprüfung untersucht. .Oic genauen Bedingungen und Ergebnisse waren wie foltit:

1. Methode der Vergleichsversuche ^₀

Anti-Physostigminwirkung (vorbeugende Wirkune
gegen pilocarpin-induzierten Tod)

Eine Untersuchungsverbindung wurde intraperitoncal Cjruppen von fünf männlichen Mäusen verabreicht. Dann wurden 2 mg kg Physostigmin intraperitoneal 30 Minuten nach der Verabreichung der Versuchsverbindung verabreicht. Die Dosis (ED₅₀). die 50% der Mäuse vor dem Tod bewahrt, wurde nach der Methode von C. S. W c i I berechnet. Aus den so erhaltenen Ergebnissen wurde das relative Verhältnis der Aktivität zwischen untersuchter Verbindung und Atropinsulfat berechnet.

Wirkung gegen l,l'(2-Uutinylen)-dipyrrolidin (vorbeugende Wirkung gegen durch I,|^r-(2-l3utinylen)-dipyrrolidin induzierten Tremor)

Die zu untersuchende Verbindung wurde intraperitoneal an Gruppen von fünf männlichen Mäusen verabreicht. Dann wurden 15 mg/kg Tremorin intraperitoneal 30 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung verabreicht. Die Dosis (ED₅₀), welche 50% der Mäuse vor dem durch U'-(2-Butinylen)-dipyrroiidin induzierten Tremor schützt, wurde nach der Methode von C. S. Weil berechnet. Aus den so erhaltenen Ergebnissen wurde das relative Verhältnis der Wirksamkeit zwischen der untersuchten Verbindung und Atropinsulfat berechnet.

Mydriatische Wirksamkeit

Eine zu untersuchende Verbindung -voirde intraperitoneal an Gruppen von fünf männlichen Mäusen verabreicht. Der Pupillendurchmesser der Tiere wurde mit einem binokularen Seziermikroskop 30 Minuten nach der Verabreichung der Verbindung untersucht. Die ED₅₀ der untersuchten Verbindung gegen die mydriatische Wirkung, welche eine Zunahme von 0,9 mm im Pupillendurchmesser bewirkte (Normaldurchmcsser 0,3 bis 0,4 mm, größte Durchmesscrerwcitsrung 2,1 bis 2,2mm), wurde aus der Kurve berechnet. Aus den so erhaltenen Ergebnissen wurde das relative Verhältnis der Wirksamkeit zwischen der untersuchten Verbindung und Atropinsulfat berechnet.

Anti-Pilocarpinwirkung (vorbeugende Wirkung
gegen pilocarpinindu/icrle Salivation)

Die zu untersuchende Verbindung wurde intrapcriloncal an Gruppen von fünf männlichen Mäusen verabreicht. Dann wurden 2 ng kg Pilocarpin subkutan 30 Minuten nach der Verabreichung der Verbindung verabreicht. Die Dosis (ED₅₀). welche 50"ο der Mäuse vor dem Auftreten von Salivation schützt, wurde nach der Methode von C. S. Weil berechnet. Aus den so erhaltenen Ergebnissen wurde das relative Verhältnis der Aktivität zwischen der untersuchten Verbindung und Atropinsulfat berechnet.

Zentrale cholinolitischc Spezifität

Die zentrale cholinolitischc Spezifität einer untersuchten Verbindung wurde gemäß folgender Formel bestimmt:

geführt.)

Zentrale cholinolytisehe Spezifität ₌ Anti-Physostigminwirkung + Anti-Tremormwirkung

Mydriatische Wirkung + Anti-Pilocarpinwirkung

Die Beredinuiiu minie :iuf der H:isis de« n.k'h den «henerwi'ihnlcn Methoden erhaltenen rchiliven Vorhiilinisscs durch

Akute Toxiz.ität

Die zu untersuchende Verbindung wurde intnipcritoncal an männliche Mäuse verabreicht. Die 50"nig letale Dosis der Verbindung wurde gemäßder Methode von CS. Weil berechnet.

2. Aufzählung der untersuchten Verbindungen Die ehemischen Formeln der untersuchten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt:

OH/

I /

N-CH,

-OCOC

R⁴

Tabelle I	Vcrbhiduns! Nr.	R1	R3	Pheml	R4	Konfiguration des Acyliixy- rests in 3-Stcllung
		A I gemäß der Erfindung)	Phenvl
1	Methvl	Metini	Phenvl	Phenyl	,;
->	Metini	Metini	Phenvl	2-Tb\;n1
■> ■>	Methyl	Metlnl	Phenvl	C\ clone:., I	< 1
4	Metini	Metlnl	Phti.vi	Cyclohexyl	ί'
S	Äthyl	A th vl	2-Thienvl	Phenvl	,,
6	Äthyl	AiIn 1	2-Thieinl	Phenyl	,:
7	Methvl	Methvl	2-Thienvl	2-Thienvl	f ι
S	Äthyl	Aiinl	Phenvl	2-Thieny.l	'(
9	Äthvl	Äthvl	2-Thien\l	2-Thienvl	,;
10	Äthvl	Ath\l	2-Thicnv!	2-Thienvl
I!	Met InI	Methvl	""-Thienvl	Cvclohexvl	.(
12	M et Iv. I	Metlnl	Cvdohcxvl
13	Ätlnl	Ätlnl	Cvclohexvl

B !Verbindungen gemäß der schweizerischen Patentschrift 408 92N uiul Isomeres ilavon!

14 j Wasserstoff WasscrstolT . Phenvl Phenvl

1" I Wasserstoff Wasserstoff Phenvl Phenvl :

3. Ergebnisse der Vcrglcichsversuchc Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammenuef;:ßt:

A-nir.il	ο V\ nU.imkcii
Π'.ιιγλ irk ιιημ	1^ ι r k ι i: ι L' i !.I -ι Min
IAl	: ιίίι
0.15	0.56
0.15	0.33
0.34	; 0.3S
0.15	0.10
0.05	0.20
i).;4	0.50
O.')5	2.X0
0.07	O.IS
0.60	2.33
0.3')	Il C>7
0.30	0.4 ^
η Μ	η ""■)

Tabellen	..· W
Peripher	I
Mvil'-MM--	i
Kl
0.02	1
0.04	I
0.04	I I t
0.02	I
0.02
0.17	ί
0.01
0.15
0.05	i
0.0 2
00!

.\ in ι p

Di

0.02 li.O5 0 10 11.02 0.01

0.01

0.01 0.13 o.o ' 0.06 0.07

/eiilr.ile «iliiiiihii-clu·

ι \i · ι Iit

i( I ■ 11 >l

1 7.75

\33

5.14

6.25 12.50 21.33 14.42 I2.5C 10.46

K.S3

5.20

/H.H. I I) ΙΠ,L- kl!I

Verbiiuliiiu!

Ni

13

14

15

Atropisulfat

/onlr.il·· W

mum irkunr
I Al

(1.13
I.4K
5.00
1.0(1

Wirkung i'i-jon
Κίη ι1ιρ\πιι|ι.1·

iiii

O.IS
1.71
7.00
1.00

IViiphm· V\ iik ..u

I ι

li.OI 0.55 1.10 i.00 (LD<„:

2lmgkgl j 1.4 mti kg) j Ο."¹] mg kg) Λιιΐιριΐΐ'ι.πριη-

«ιτΚιιημ

lDl

0.0:

2.07

2.3 ^ς

I.UU

(En,,,:
O.I¹) mg kg)

/ciitr.ile

hohiiiiK liscli

Spiviliui

l.M ' IBl

κι - Τί)ΐ
10.33

3.4 H
I.(M)

/Skill« Γομ-/il;il. I l)„,

Ιπιμ kji)

152.4

K5.3
244.8

Gemäl.1 der lirlindung kann eine Verbinilimg der allgemeinen Formel I hergestellt werden, indem in an sieh bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen l'Ormel

R,

—-OH

worin die Reste R₁ und R₂ die zuvor gegebene Bedeutung besitzen, mit einem Acylierungsmiltel umgesetzt wird, welches einen Aeylrest mit der allgemeinen lormel

C(OII) CO

(Uli

bildet, worin R, und R₄ die oben gegebene Bedeutung besitzen.

Die .Ausgangsverbindung Il ist leicht erhältlich. Zum Beispiel kann sie durch Kondensation von .1..1 -Di-niedrig-alk\ Iglutaraldehyd. Aeetondiearhonsäure und Methylamin und durch Reduktion des erhaltenen ii.d-Di-niedrit-'-alkNl-^'-methvl-^-azabicvclo-[ 3.3.1 ]nonan-3-ons hergestellt werden. lür dieses Verfahren wird kein Patentschutz beansprucht.

Die bevorzugten Acylierungsmittel umfassen beispielsweise «ι,π-disubstitiiierte (ilykokäuren. wie Benzilsäure. " - Phenyl - .1 - (2 - Ihienyll - glykolsäure.

■ <- Phenyl -··-cyclohexyl -glykölsäure. a-(2-Ί hienyli-

■ ! - cyclohexyl - glycolsäure oder deren niedrigere Alkylester. wie Nkihylester. deren Thiosulfate. Anhydride oder die entsprechenden /\c\Ichloride.

Bevorzugte Beispiele Rir die Ausgangsverbindung Il umfassen die 6.6.9-Trimethyl- und fi.o-Diälhyl^-methyl-substituierten Derivate von 9-Azabicyclof3.3.1 ]- ss nonan-3-ol.

Die Veresterungsreaktion der Erfindung kann in einer konventionellen Weise durchgeführt werden. Beispielsweise wird die Reaktion bevorzugt bei Zimmertemperatur oder unter mäßiger Hrwärmung in f.o Anwesenheit einer Base. z. B. Pyridin. Triäthyiamin usw.. bei Verwendung eines Acylhalogcnids oder eines Acylanhydrids als Acylierungsmittel (III) durchgeführt. Alternativ kann die Reaktion ohne Zusatz einer solchen Base durchgeführt werden, wenn die Verbin- (,5 dung Il in einer Menge von mehr als der 2fach molaren derjenigen des Acylic.-ngsmittels angewandt wird. Chloroform. Dichiormethan. Benzol. Toluol.

Dimethylformamid und eine Base wie Pyridin können als Reaktionslösungsniiltel verwendet werden.

Wenn ein I-.sier als Acyiierungsmittel (III) angewandt wird, kann die Reaktion durch lirwiirmung unter vermindertem Druck durchgefühlt werden. Insbesondere wird sie bevorzugt in Anwesenheit eines Alkalimetalls, z. B. metallischem Natrium, oder eines Alkalimetallhydrids. /.. B. Natriumhydrid, durchgeführt.

Alternativ kann die Reaktion bei Zimmertemperatur in Anwesenheit eines Dehydiatisierungsmittels. z.U. Dii'clohexylcarbodiiniid. mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Pyridin oder Dimethylformamid, durchgeführt werden, wenn eine freie Carbonsäure als Acylierungsmitte! (Ill) angewandt wird.

Die so erhaltene Verbindung I kann entweder als Hase oiler als pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz, für pharmazeutische Zwecke angewandt werden. Die Base oder ihr Salz sind ineinander leicht in konventioneller Weise umwandelbar. Beispiel für therapeutisch annehmbare Salze umfassen die durch Reaktion der Base mit einer anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure. Salpetersäure. Schwefelsäure oiler Phosphorsäure, oder einer omanischen Säure, z. B. Ameisensäure. 1 ssigsäiire. Propionsäure. (ilykolsäure. Milchsäure. Pyruvinsäure. Oxalsäure. Bernsteinsäure. Maleinsäure. Fumarsäure. Apfelsäure. Zitronensäure. Weinsäure. Ascorbinsäure. I lydroxymaleinsäure. Benzoesäure. Phenylessigsäure. Am inobenzoesäure. Methansulfonsäure Athansulfonsäure. Benz.olsulfonsäure, ρ-'ϊ oluolsulfoiv säure. Sulfanilsäure. Asparaginsäure oder Glutaminsäure gebildeten Salze.

Die Verbindung I kann in pharmazeutisch Prä parate zusammen mit pharmazeutischen Trägern fin die enterale oder parenteral Verabreichung einge bracht werden. Selbstverständlich sollten Verdün nungsmittel oder Träger mit der Verbindung nich reagieren. Das Präparat kann z. B. eine feste ode flüssige übliche Dosierungsform sein, die in übliche Weise sterilisiert ist und oder andere Hilfsstoffe. wi Konservierungsmittel. Stabilisierungsmittel. Benet zungsmiitel oder Rmulsionsmitte! oder auch ander therapeutisch brauchbare Substanzen enthält.

Im folgenden werden praktische Ausfiihrungsfoi men der Erfindung an Hand von Beispielen wicdei gegeben.

ispiel

Zu einem Gemisch von 1.5 g 6.6.9-TrimcthyI-9-az; bicyclo[3.3.1]nonan-3'i-ol und 3.6 g Methylbenz.il;

409 639/3

werden 40 mg metallisches Natrium zugesetzt. Das (iomisch wird 4 Stunden auf 120 bis 130 C unter einem Druck von etwa 24 mm Hg erhitzt. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden aiii der gleichen Temperatur unter einem Druck von 2 nun llg gehalten. > Nach dem Abkühlen wird das ( romisch in ^;\lher aufgelöst. Die Lösung wird mit IO'\,igcr Chlorwasseriloffsäure geschüttelt, und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei 2.6 g Benziia» von 6.6.9-Trimelh\l-9-azabicyclo| 3.3.1 |no- ,₀ nan .^i-ol-hvdrochloritl erhalten werden: Ausbeute - 73'!,,.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisierl. wobei feine, farblose Nadeln erhalten werden: ιs Fp. - 231 C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3250 cm ' (OH): 1735 cm ' (Fster).

Analyse auf C₂,H₃₂NOjCI ■ H₂O:

Berechnet ... C 67.03. 117.65. N 3.13. Cl 7.91:
gefunden.... C67.I2. H 7.51. N 3.20. Cl 8.13.

Beispiel 2

1.0 g 6.6.9 - Trimethyl - 9 - azabicyclo) 3.3.1 Jnonan-3,i-ol. 2.4 g Mcthylbenzilat und 30 mg metallisches Natrium werden in der gleichen Weise wie im Beispiel I behandelt, wobei 1.75 g Benzilat von 6.6.9-Trimethyl- ^<J-azabicyclo[3.3.l]nonan-3₍>'-ol-hydrochlorid erhalten werden: Ausbeute = 75.4%. ^o

D^;e so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert, wobei farblose, feine Nadeln erhalten werden: Fp. = 175 C (Zers.).

[R-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3250cm ' ^ (OH): 1735 cm ' (Fster).

Analyse auf C₂₅H₃₂NO₃Cl ■ H₂O:

Berechnet ... C 67.03. H 7.65. N 3.13. Cl 7.91:
gefunden .... C 67.19. H 7.63. N 3.1 I. Cl 8.12. ,

Beispiel 3

Ein Gemisch von 0.5g 6.6.9-Trimeth\I-9-azabicyclo[ 3.3.1 ]nonan - 3« - öl. 0.88 g Methyl - « - phenylii-{2-thicnyll-glykolat und 15mg metallischem Na-Irium wird auf 90 bis 100 C während etwa 3 Stunden und einem Druck von 25 bis IO mm Hg erhitzt. Nach dem Abkühlen werden Äther und IO%igc Chlorwasserstoffsäiire zu dem Reaktionsgemisch zugefügt. Nach dem Schütteln der Mischung werden ^₀ die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 0.98 g ·ι - Phenyl- .1 - (2 - thionyl)- glykolat von <i.6.9-Trimethyl-9-azabicyclo[3.3.1 Jnonan-3-i-öl erlialten werden: Ausbeute = 82.7%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol _?s timkristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten werden: Ep = 235 bis 236 C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3450 cm ' (OH): 1715 cm"¹ (Ester).

Analyse auf C₂₃H₃₀NOjSCI: ^hc

Berechnet ... C 63.36. H 6.94. N 3.21:
gefunden .... C 63.13. H 6.95. N 3.07.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 1.0 g 6.6.9-Trimethyl -9-azabicvclo[3.3.1]nonan - 3,i - öl. 1.8 g Methyl - » - phenyl- «(-12 - thionyl)- glykolat und 30 mg metallischem Na-

wird 3 Stunden auf 90 bis KMl C unter einem Druck \on 25 bis Kimm I Ig erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Alher zu dem Reaklionsgemisch zugegeben. Die Mischung wird mit lO'Oigcr Chlorwasserstoffsäiire extrahiert. Die wäßrige Schicht wird Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Allylacetat iTiieut extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mil Chlorwasserstoffin konventioneller Weise behandelt, wobei 1.3g ■ ι-Phen\l-'i-|2-thicnyl)-glykolal von 6.6.9 Trimethyl-9-azabicyclo! 3.3.1 ) η on a 11 -3, «'-ol-hy el roch lor id erhalten werden: Ausbeute --- 53.8%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten werden: Fp. - 206 bis 208 ClZers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 32(K) cm ' (OH); 1730cm ' (Fster).

Analyse auf C₂jH₃₀NO,SCl·

Berechnet . . . C 63.36. 11 6.94. N 3.21 ;
gefunden C 63.27. 11 7.09. N 3.10.

B e i s ρ i e I 5

Fun Gemisch von 0.5 g 6.6.9-Trimethyl -9-a/ahicyclof 3.3.1 Jnonan - 3>« - öl. 0.83 g Methyl -./ - phenyl-Ί-cyclohexyl-glykolat und 45 mg Natriumhydrid (50"nige öldispersion) wird während etwa 3 Stunden bei einem Druck von 25 bis IO mm Hg auf 90 bis 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden Äther und 10"iiige Chlorwasserstoffsäiire dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach dem Schütteln des Gemisches werden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 0.71g ,,- Phenyl - ./-cyclohexyl -glykolat von 6.6.9-Trimethyl-9-azabicydo( 3.3.1 |nonan-3 >!-ol-hydrochlorid erhalten werden: Ausbeute - 61.7%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Methanol iimkristallisiert. wobei farblose Prismen erhalten werden: Fp. = 238 bis 240 ¹C (Zers.).

IR-Ahsorptionsspoktrum (in Paraffinöl): 3500 cm ' (OH): 1720cm ' (Ester).

Analyse aui C₂,1 Ij_nNO₁CI:

Berechnet ... C 68.86. 118.78. N 3.21. Cl 8.13:
gefunden .... C 68.58. II 8.79. N 3.14. Cl 8.51.

Beispiel 6

I in (römisch von EOg 6.6.9-Trimethyl-9-azabic>clo[ 3.3.1 Jnonan - 3,i -öl. 1.67 g Methyl - «< - phenyl- <r-cydoliexyl-glykolat und 90 mg 50%iges öliges Natriumhydrid wird für etwa 3 Stunden unter einem Druck von 25 bis 10 mm Hg auf 80 bis lOO'C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Äther zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das Gemisch wird mit 10%iger Chlorwasscrstoflsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Athylacetat erneut exirahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit Chlorwasserstoff in konventioneller Weise behandelt, wobei 0.85 g u-Phenyl-fi-cyclohexyl-glykolat von 6,6.9-Trimcthyl - 9 - azabicyclo[3.3.1 Jnonan - 3,-i - öl - hydrochlorid erhalten werden: Ausbeute = 37%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthano umkristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten werden: Fp. = 229 bis 23O^CC (Zers ).

IR-Absorptinnsspektrum (in I'aralfmöl): 3400
K)II); 1730cm ' (lister).

Analyse 11111'(

Berechnet
gefunden

C 6X.6X. 118.78. N 3.21. ClK. 13:
C 69. IX. H X.XX. N 3.21. (17.¹X).

c ι s ρ i

I in Gemisch von I₁Og 6.6 - Diäthyl - 9 - melhyl-9-azabicyclo| 3.3.1 lnonan-3-i-ol. 2.1 g Melhylbenzilat Und 30 mg metallischem Natrium wird für etwa 5 Stunden unter einem Druck von 25 bis 100 mm Hg «iif 100 bis 120 C erhitzt. Nach dem Abkühlen weiilcn Äther und IO%igc Chlorwasserstoffsiiure dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach dem Schütteln lies Gemisches werden die ausgefällten Kristalle durch I iltrrition gesammelt, wobei 1.2g des Benzilates \on 6.6 - Diäthyl - 9 - methyl - 9 - azabicyclo] 3.3.1 ]nonan-3 <i-ol-hydrochlorid erhalten werden; Ausbeute ■■= 55.2"...

Die so erhaltenen Krislalle werden aus Äthanol umkristallisierl. wobei farblose Nadeln erhallen werden: Ip. -- 222 bis 22 1 C (Zers.).

IR-Absorptionsspektium (in Paraffinöl): 3500 cm ' (OH); 1715cm ' (lister).

Analyse auf C_: 11,,,NO₁Cl:

Berechnet ... C 70.80. 117.92. N 3.06. Cl 7.74:
gerunden .... C 70.88. Il 7.99. N 3.00. Cl 7.47.

B c i s ρ i e I 8

lim Gemisch von 1.0 »i 6.6 - Diäthyl - 9 - melhyl-9-azabicyclor, 3.3.llnonan-3,i-ol. 2.1 g Melhylbenzilat und 30 mn metallisches Natrium wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 7 behandelt, wobei 1.4 g des Benzilates von 6.6-Diäthyl-9-methyl-9-azabicyelo-I 3.3.1 ]nonan - 3,; - öl - hydrochlorid erhalten werden: Ausbeute = 64.6%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischuni: von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei farblose Nadeln erhallten werden; Fp. = 197 bis 200 C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3240 cm '

(OH): 1735 cm ' (lister).

Analyse auf C₂₇H^NO₁CI:

Berechnet . C 70.80, 117.92. N 3.06. Cl 7.74:
sicfundcn .... C 70.72.. H 7.97. N 3.02. Cl 7.92.

Beispiel 9

Fin Gemisch von 1.0 g6.6.9-Trimethyl-9-azabicyclo-[3 3.1]nonan-3't-ol. 2.93 g Methyl-<i.<i-di-(2-thienyl|- ulykolat und45 mgNatriumhydrid(50% öldispersion) wird für etwa 13 Stunden unter einem Druck von 25 bis 5 mm Hg auf 100 bis 120 C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden Äther und 10%ige Chlorwasserstoffsäure dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach dem Schütteln des Gemisches werden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 1.15 g «.α-Di-(2-thienyl)-glykolat von 6.6.9-Trimethyl -9-azabicyclo[3,3.1]nonan-3-ol-hydrochlorid erhalten werde- : Ausbeute = 47.6%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisicrt. wobei feine farblose Prismen erhalten werden: Fp. = 233 bis 234 C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3150 cm ' (OH): 1730cm ' (lisier).

Analyse aul( ,, I I_2xNO₁S₂CI:

< Berechnet ... C 57.06. 116.34. N 3.17; gefunden C 56.98. 116.49. N 3.30.

Beispiel IO

I in Gemisch von 1.0 g 6.6.9-Trimetliyl-9-azahi-

m cyelol 3.3.1 |nonan - 3,i - o\\ 2.93 g Methyl - .,../ - di-(2-thienyl)-glykolat und 30mg metallischem Natrium wird für etwa 2 Stunden unter einem Druck von 10 mm Hg aufXO bis 90 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird zu dem Reaktionsgemisch Äther zugefügt. Das

is Gemisch wird mit 10%igcr Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mil Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylaci-tat erneut extrahiert. Der lixtrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der

-o so erhaltene Rückstand wird mit Chlorwasscrstoffsäurc in konventioneller Weise behandelt, wobei 2.0 g n.n - Di -(2 - thienyl) - glykolat von 6.6.9 - Trimethyl-9-a/.abicyclo[ 3.3.l]nonan-3/i'-öl "hydrochlorid erhalten werden: Ausbeute = 83%.

.;s Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkrislallisicrt. wobei farblose, feine Prismen erhalten werden: Fp. -■ 185 bis 187 C (Zers).

IR-Ahsorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3070 cm ' (OH): 1720cm ' (lister).

'" Analyse auf C₂, H₂₈N O₁S₂Cl:

Berechnet ... C 57.06. H 6.3S. N 3.17: gefunden .... C 56.87. H 6.4<\ N 3.34.

B c i s ρ i e 1 11

Fin Gemisch von 1.0 g 6.6-Diäthyl-9-mcthyl-9-a/abicyclol 3.3.1 Jnoruin - 3« - öl. 2.55 g Äthyl - n.n - dil2-lhienyl)-glykolat und 45 mg Natriumhydrid (50" oigt öldispersion) wird für etwa 9 Stunden unter einem Druck von 30 bis 6 mm Hg auf 110 C erhitzt. Naer dem Abkühlen werden Äther und KVOige Chlor wasserstoffsäurc dem Reaktionsgemisch zugesetzt Nach dem Schütteln des Gemisches werden die aus gefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wöbe

4;, 0.9 g n.n- Di -(2 -thienyl) -glykolat von 6.6-Diäthyl

9 - methyl - 9 - azabicyclof 3,3.1 ]nonan - 3« - öl erhaltet werden: Ausbeute = 40.3", n.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Athano umkristallisicrt. wobei farblose Prismen erhallen wer den: Fp. = 215 bis 217 C (Zers.).

IR-Absorptionsspcktrum (in Paraffinöl): 3125 cm" (OH): 1720 cm"¹ (Ester).

Analyse auf C₂₃H₃₂NO₃S₂Cl:

<5 Berechnet ... C 57.06. H 6.38. N 3.17: gefunden .... C 56.98. H 6.49, N 3.30.

Beispiel 12

Fin Gemisch von 0.5 g 6.6-Diäthyl-9-methyl-9-az;

f,o bicyclo[3.3,l]nonan - 3/i - öl. 1,1 g Methyl - n.n - d (2-thienyl)-glykolat und 15 mg metallischem Natriui wird fiir etwa 2 Stunden unter einem Druck ve

10 mm Hg auf 90⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wii zu dem Reaktionsgemisch Äther zugesetzt. Das G

c>5 misch wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure e: trahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumcarb nat alkalisch gemacht und mit Allylacetat emc extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser eewasche

getrocknet und /ur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rücl stund wird mil Chlorwasserstoff in konventioneller V, eise behandeil, wo hei 0.82 g n,n-l)i-(2-thien >l) -glykolat von 6.6- Diäthyl -¹J- methyl -9-azabicyclo! 3.3.1 ]nonan-3/(-ol-hydrochlorid erhallen werden: Ausbeute = 74%.

Die so eihaltencn Krislalle werden aus Äthanol umkrislallisiert, wobei farblose Prismen 'Thalien werden: Ip. ------ 196 bis 198 ('(Zers.).

IR-Absorplionsspektrum (in l'aralTinöl): 3150 cm ' (OH): 1731)cm ' (Ester).

is

₍₀

Analyse aurCj,Mj₂NO₁S₂CI:

lkrechnet ... C 58,76, 116,86, N 2,98;
gefunden .... C 58,95, Il 6,86. N 2.97.

Beispiel 13

Kin Gemisch von 1,05 g 6,6-Diäthyl-9-methyl-9-azabicyclo[3.3,l jnonan - 3<i-ol. 1.96g Äthyl -u- phenyl-ι - (2 - thionyl) - glykolal und 90 mg Natriumhydrid (5()%igc nidispcrsion) wird Pur etwa 6 Stunden unter einem Druck von 18 mm Mg auf 80 C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden Äther und 10%ige Chlorwasserstoflsäurc zu dem Reaktionsgemisch zugefügt, Nach dem Schütteln der Mischung werden die ausgefüllten Kristalle durch !"'titration gesammelt, wobei 0.95 u n- Phenyl-«-(2-lhienyl)-glykolal von 6.6-Diiithyi-9 - methyl - 9 - a/abicyclo[3.3,l ]nonan - 3<i - olhvdroehlorid erhallen werden: Ausbeute = 41%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkrislallisiert. wobei farhlose Prismen erhallen werden: Ip. = 217 bis 219"C(ZlTS.).

IR-Absorptionsspektrum (in l'aralTinöl): 3150 cm ' K)M): 1720cm ' (Ester).

Analyse auf C₂₅M₁₄NO₁SCI 1,3 II,O:

Berechnet ... C 63.88, 117.43. N 2.98;
gefunden .... C 63.94, Il 7.42. N 3.02.

Beispiel 14

Kin Gemisch von 2.1 g 6.6-Diäthyl-9-mcthyl-9-azabicyclol 3.3.1 jnonan - 3// - öl. 3.4 g Äthyl - f/ - phenyl- _4S .i - (2 - thionyl)- glykolat und 180 mg Natriumhydrid l50"»iize Oldispcrsion) wird für etwa 6 Stunden unter einem Druck von 18 mm Mg auf 80 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Äther zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wird mit IO%igcr Chlor- _so wasserstoffsäurc extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mil Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Natnumacetat erneut extrahiert. Der Kxtraki wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene cinceengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit Chlor- ς ς wasserstoff in konventioneller Weise behandelt, wobei 1.2 υ "- Phenyl -η- (2- thionyl)- glykolat von 6.6-Diät hy ί - 9 - azabicyclo[3.3,1 ]nonan - 3, ί - öl - hydrochlorid erhalten werden: Ausbeule = 26.8%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol ho umkristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten werden: Fp. = IXX his 190 C (Zers.).

IR-Absorptionsspcktrum (in Paraffinöl): 3150 cm ' (OH): 1730 cm"¹ (Ester).

Analyse auf C₂₅H₁₄NO₃SCl: ^fts

Berechnet ... C 64,70. M 7.38. N 3,02:
cefunden .... C 64,30, H 7,49. N 3.04.

Beispiel 15

Ein Gemisch von 1.0 μ 6.6.9-Trimethy¹ 9-azabicyclo| 3,3.1 |notuin - 3« - öl. 2.88 g Methyl - ·< - cyclohexyl-ii-l ^Λ -(hienyl)-glykolat und etwa 30 in» metallisches Nalrium wird für elwa 6 Stunden unter einem Druck von elwa 10mm Mg auf 90 C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden Äther u"d IO"„ige Chloi wassersloffsäure dem Rea!:lionsg^ ir.iseii zugesetzt. Nach dem Schülleln ties Gemisches werden die ausgefällten Krislalle durch Filtration gesammeli wobei 1.45 i! a - Cyclohexyl - η - (2 - lhienyl) - glykolat von 6,6.9 - l'rimethyl - 9 - azabicyclo! 3.3.1 |nonan - λη - olhydrochlorid erhalten werden; Ausbeute - 59,7'V„.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisicrt, wobei farblose Prismen erhalten wer den; Kp. = 238 bis 239 C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): M(K) cm ' (OM); 1715 cm ' (lister).

Berechnet
gefunden

C 62,49, 118.21. N 3.17:
C 62,13. 118.15. N 3.29.

Beispiel 16

Kin Gemisch von 1,0g von 6,6.9-rriniethyl-9-az.ibicyelol 3.3.1 |nonan - 3// - öl. 2.88 g Methyl - ■· - cyclohexyl-.i-(2-thienyl)-glykolat und elwa 30 mg metallisches Natrium wird für etwa 10Stunden unter einem Druck von 10 mm Mg auf 90 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird dem Reaktionsgemisch Äther zugefügt. Die Mischung wird mit l()%iger Chlorwasser stoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mil Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit ÄthylaceUi.t erneut extrahiert. Der Kxtraki wird mit Wassei gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt Der so erhaltene Rückstand wird mit Chlorwasser stoff in konventioneller Weise behandelt, wobei 1.55;: .i-Cyclohexyl-<(-(2-thienyl)-glykolat von 6.6.9- In metliyl-9-azabicyclof3.3.l]nonan-3_f';-ol-hydriH-h|ori<l erhallen werden; Ausbeute = 64",,,.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus \thano' umkristallisiert, wobei farblose Prismen erhallen wer den: Kp. = 224 bis 226 C (/ers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffipöli: 3350 cm ' (Olli: 1730cm ' (Kstcr).

Analyse auf C₂₁H₁₆NO₁SCI:

Berechnet

gefunden

C 62.49.
C 62.48.

118.21. N 3.17:
118.21. N 3.13.

Beispiel 17

Kin Gemisch von 1.0 g 6.6-f)iälIiyl-9-meth\l-9-.izabicydo[3.3,l jnonan - 3r< - öl. 2.5 g Methyl - " - cyclohexyl--i-(2-thienyl)-glykolat und etwa 30 mg metallisches Natrium wird für elwa 5 Stunden unter einen" Druck von 5 bis 10 mm Mg auf 80 bis 90 C erhitz! Nach dem Abkühlen werden Äther und 10%igc Chlor wasserstofTsäuire dem Reaktionsgemisch zugesetzt Nach dem Schütteln des Gemisches werden die aus gefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wöbe 1.1 g -<-Cyclohexyl-(i-(2-thicnyl)-glyKolat von 6.6-Di iithyl - 9 - methyl -9 - azabicyclo[3,3.1]nonan - 3n - öl hydrochlorid erhalten werden; Ausbeute = 50%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mi schling von Äthanol und Äther umkristallisiert, wöbe farblose Prismen erhalten werden: Fp. = 228 bh 229 C.

IR-Absorptionsspektrum (in ParafRnöl): 3550 cm ' (OH); 1710 cm"¹ (Ester).

Analyse auf C₂₅H₄₀NO₃SCl:

Berechnet . . C 63,87, H 8,58, N 2,98; gefunden .... C 63,80, H 8,62, N 3,03.

Beispiel 18

Ein Gemisch von 2,0 g 6,6-Diäthyl-9-methyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan - 3/f - öl, 4,6 g Methyl - a - cyclohexyl-a-(2-thienyl)-glykolat und etwa 60 mg metallisches Natrium wird für 12 Stunden unter einem Druck von 6 bis 10 mm Hg auf 90° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Äther zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthyl-

acetat erneut extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit Chlorwasserstoff Ui konventioneller Weise behandelt, wobei 2,97 g u-CycIohexyl-rt-(2-tbienyl)-glikolat von 6,6-Diäthyl-9 - methyl - 9 - azabicyclo[3,3,l]nonan - 3fl - öl - hydrochlorid erhalten werden; Ausbeute = 66,6%.

Die so erhaltenen Kristalle werden au.·; einer Mischung von Äthanol und Petroläther umfc ristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten werden; Fp. = 214 bis216C(Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraflinöl): 3500 cm * (OH); 1715 cm"¹ (Ester).

Analyse auf C₂₅ H₄₀N O₃SCl:

Berechnet ... C6387, H8,58, N2,98;
gefunden .... C 63,77, H 8,63, N 3,24.

Claims (7)

Patentansprüche:

1. 9-Azabicyclo[3,3_tl]nonan-3fi-cider -3/·;-Derivate der allgemeinen Formel

(D

worin R¹ und R² jeweils einen Methyl- oder Äthyl- , rest, R³ einen Phenyl- oder 2-Thienyirest und R⁴ einen Phenyl-, 2-Thienyl- oder Cyclohexylrest bedeuten, sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalzc davon.

2. Benzilat von 6.6.9-Trimethyl-9 - azabicyclo- ,₀ [3,3,l]-nonan-3-/>-ol.

3. <i,f/- Di -(2- thienyl)-glykoiat von 6.6.9-TrirnethyI-9-azabicyclo[3.3.! ]nonan-3,.'-ol.

4. Benzilat von 6.6-Diäthyl-9-methyl-9-azabicyclol 3,3,l]nonan-3n-ol.

5. Benzilat von 6.6-Diäthyl-9-methyl-9-azabicyclo[3,3.1 ]nonan-3, ;-ol.

6. c,fi-Di-(2-thienyl)-glykolal von 6.6-Diüthyl-9-mcthyl-9-azabicyclo[3.3.1 ]nor.ian-3«-ol.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung ,₀ der allgemeinen Formel I und eines pharmazeutisch annehmbaren Säurcadditinnssalzes hiervon. dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbinduns der allgemeinen Formel