DE2026462B2 - 9-Azabicyclo eckige Klammer auf 3,3,1 eckige Klammer zu nonan-3alpha- oder -3beta-ol Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

R⁴

worin R¹ und R² jeweils einen Methyl- oder Äthylrest, R³ einen Phenyl- oder 2-Thienylrest und R* einen Phenyl-, 2-Thienyl- oder Cyclohexylrest bedeuten, sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

2. Benzilat von 6,6,9 - Trimethyl - 9 - azabicyclo [3,3,l]-nonan-3-/?-ol.

3. α,α-Di-(2-thienyl)-glykolat von 6,6,9-Tnroethyl-9-azabicyclo[3,3,1 ]nonan-3/f-ol.

4. Benzilat von 6,6 - Diäthyl - 9 - methyl - 9 - azabicyclo[3,3,l]nonan-3a-ol.

5. Benzilat von 6,6-Diäthyl-9-methyl-9-a7abicyclo[3,3,l]nonan-3/?-ol.

6. fi,a-Di-(2-thienyl)-glykolat von 6,6-Diäthyl-9-inethyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan-3a-ol.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

R.

OH

worin die Reste R₁ und R₂ die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, welches einen Acylrest mit der allgemeinen Formel

C(OH)-CO

bildet, worin R₃ und R₄ die oben gegebene Bedeutung besitzen, und gegebenenfalls die basische Verbindung in ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsmittel die entsprechende Carbonsäure, deren Ester oder das entsprechende Acylthiosulfat, Acylhalogenid oder Acylanhydrid verwendet wird.

9. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind 9-Azabicyclo[3,3,i > nonan-3«- oder -3/i-ol-Derivate der allgemeinen Formel

R¹

OH

R³

_Ry_^ ι

<f N—CHt) OCOC

worin R¹ und R² jeweils einen Methyl- oder Äthylrest, R³ einen Phenyl- oder 2-Thienylrest und R* einen Phenyl-, 2-Thienyl- oder Cyclohexylrest bedeuten, sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

Es wurde gefunden, daß die obengenannten neuen Verbindungen I und deren Säureadditionssalze als

Anti-Parkinson-Mittel brauchbar sind. Beispielsweise besitzen die Verbindungen der Erfindung therapeutisch nützliche Eigenschaften, z. B. Anti-Physostigminwirkung und Wirkung gegen l,l'(2-Butinylen)-dinyrrolidin. Ihre Wirksamkeit bei der therapeutischen

Anwendung ist derjenigen von Atropinsulfat und Trihexyphenidylhydrochlorid vergleichbar oder überlegen. Insbesondere zeigt «,a-Di-(2-thienyl)-glykolat von 6,6,9 - Trimethyl - 9 - azabicyc'o[3,3,l]nonan-3/i-ol(hydrochlorid) eine Anti-Physostigminwirkung

und eine Wirkung gegen l,l'(2-Butinylen)-dipyrrolidin, die etwa dreimal so hoch ist wie diejenige von Trihcxyphenyidylhydrochlorid. Die Anti-Physostigminaktivität (= ED₅₀) der Verbindung, die Mäuse vor dem durch Physostigmin induzierten Tod um 5O⁰O schützt, wenn sie intraperitoneal an männlichen, ausgewachsenen Mäusen 30 Minuten vor der intraperitonealen Gabe von 2 mmg/kg Physostigmin appliziert wird, beträgt etwa 2,2 mg/kg, während der ED₅₀-Wert von Trihexyphenidylhydrochlorid etwa 6,2 mg/kg beträgt. Alternativ ist die Wirkung gegen l,l'-(2-Butinylen)-dipyrrolidin (= ED₅₀) der Verbindung, die Mäuse vor dem durch l,l'-(2-Butinylen)-dipyrrolidin induzierten Tremor um 50% schützt, wenn sie männlichen, ausgewachsenen Mäusen intraperitoneal 30 Minuten vor der intraperitonealen Gabe von 15 mg/kg l,r-(2-Butinylen)-dipyrrolidin appliziert wird, etwa 0,5 mg/kg, während der ED₅₀-Wert von Trihexyphenidylhydrochlorid etwa 1,5 mg/kg beträgt.
DiJ erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ebenfalls eine stärke cholinolitische Wirkung. Zum Beispiel zeigt a,a-Di-(2-thienyl)-glykolat von 6,6,9-Trimethyl - 9 - azabicyclo[3,3,l]nonan - 3ß - ol(hydrochlorid) beinahe die gleiche cholinolitische Aktivität wie diejenige von Trihexyphenidylhydrochlorid beim pharmakologischen Test unter Verwendung von Meerschweinchen-Ileum. Darüber hinaus sind die Nebenwirkungen der Verbindungen wie Pupillenerweiterung und Durstgefühl relativ geringer im Vergleich zu Trihexyphenidylhydrochlorid.

Darüber hinaus ist die Toxizität der Verbindungen I relativ niedrig. Wenn sie z. B. Mäusen oral appliziert werden, beträgt die akute Toxizität (= LD₅₀) des Benzilats von 6,6,9-Trimethyl-9-azabicyclo[3,3,l]-nonan-3/i-ol(hydrochlorid) etwa 263 mg/kg.

ft₅ In der schweizerischen Patentschrift 408 928 wird gelehrt, daß die //-Derivate von Granatanol wegen ihrer zentralcholinolitischen Aktivität brauchbar als Anti-Parkinson-Mittel sind.

Wie aus den folgenden Vergleichsversuchen ersichtlich ist, zeigen die anmddungsgemäßen Verbindungen eine höhere zentrale Spezifität als die Granatanolderivate der schweizerischen Patentschrift. Anders ausgedrückt, wird das Wirkungsverhäitnis zwischen der zentralcholinolitischen Aktivität (therapeutischer Effekt) und der peripheren cholinolitischen Aktivität (Nebenwirkungen) bemerkenswert erhöht, wenn die zwei in 6-Stellung sitzenden Wasserstoffatome des Granatanolderivats der schweizerischen Patentschrift durch Dimethyl- oder Diäthylreste ersetzt sind.

Die zentrale Spezifität (das Wirkungsverhältnis zwischen zentraler und peripherer cholinolitischer Wirkung) der erfindungsgemäßen Verbindungen ist zwei- bis fünfmal höher als diejenige des Granatanol-(3^j-benzilsäureesters. Insbesondere das Ben/iiat von 6,6,9 - Trimethyl - 9 - azabicyclo[3,3.1]nonan - 3,i - öl. ivi - Di - (2 - thienyl) - glykolat von 6,6.9 - Trimethyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan-3/i-ol, das Benzilat von 6,6-Diathyl-9-methyl-9-azabicyclo[3,3.1]nona; -3„- und 3,; - öl und α,« - Di - (2 - thienyl) - glykole von 6,6 - Diäthyl - 9 - methyl - 9 - azabicyclo[3,3,l jnonan-3„-o! zeigten etwa 4- bis 5mal größere Wirkung als der Granatanol-(3$-benzilsäureestei. _2j

Um die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen, wurden Vergleichsversuche durchgeführt.

Bei den Vt; gleichsversuchen wurde die /.entralcholinolitische Aktivität (therapeutischer Effekt) von Versuchsverbindungen auf der rfasis der Anti-Physostigminprüfung und Prüfung ge[ ^n l,l'-(2-Butinylen)-dipyrrolidin bestimmt. Außerdem wurde die periphere Aktivität (Nebenwirkungen) der untersuchten Verbindungen auf der Basis der Mydriasis- und Anti-Pilocarpinprüfung untersucht. Die genauen Bedingungen und Ergebnisse waren wie folgt:

1. Methode der Vergleichsversuche

Anti-Physostigminwirkung (vorbeugende Wirkung gegen pilocarpin-induzierten Tod)

Eine Untersuchungsverbindung wurde intraperitoneal Gruppen von fünf männlichen Mäusen verabreicht. Dann wurden 2 mg leg Physostigmin intraperitoneal 30 Minuten nach der Verabreichung der Versuchsverbindung verabreicht. Die Dosis (P-D₅₀), die 50% der Mäuse vor dem Tod bewahrt, wurde nach der Methode von C. S. W e i I berechnet. Aus den so erhaltenen Ergebnissen wurde das relative Verhältnis der Aktivität zwischen untersuchter Verbindung und Atropinsulfat berechnet.·

Wirkung gegen i,l'(2-Butinylen)-dipyrru!idin (vorbeugende Wirkung gegen durch l,l'-(2-Butinylen)-dipyrrohdin induzierten Tremor)

Die zu untersuchende Verbindung wurde intraperitoneal an Gruppen von fünf männlichen Müusen verabreicht. Dann wurden 15 mg/kg Tremorin intraperitoneal 30 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung verabreicht. Die Dosis (EDj₀), welche 50% der Mäuse vor dem durch l,l'-(2-Butinylen)-dipyn"olidin induzierten Tremor schützt, wurde nacli der Methode von C. S. Weil berechnet. Aus den so erhaltenen Ergebnissen wurde das relative Verhältnis der Wirksamkeit zwischen der untersuchten Verbindung und Atropinsulfat berechnet.

Mydriatische Wirksamkeit

Eine zu untersuchende Verbindung wurde intraperitoneal an Gruppen von fünf männlichen Mäusen verabreicht. Der Pupillendurchmesser der Tiere wurde mit einem binokularen Seziermikroskop 30 Minuten nach der Verabreichung der Verbindung untersucht. Die ED₅₀ der untersuchten Verbindung gegen die mydriatische Wirkung, welche eine Zunahme von 0,9 mm im Pupillendurchmesser bewirkte (Normaldurchmesser 0,3 bis 0,4 mm, größte Durchmessererweiterung 2,1 bis 2,2 mm), wurde aus der Kurve berechnet. Aus den so erhaltenen Ergebnissen wurde das relative Verhältnis der Wirksamkeit zwischen der untersuchten Verbindung und Atropinsulfat berechnet.

Anti-Pilocarpinwirkung (vorbeugende Wirkung gegen pilocarpininduzierte Salivation)

Die zu untersuchende Verbindung wurde intraperitoneal an Gruppen von fünf männlichen Mäusen verabreicht. Dann wurden 2 mg/kg Pilocarpin subkutan 30 Minuten nach der Verabreichung der Verbindung verabreicht. Die Dosis (ED₅₀), welche 50% der Mäuse vor dem Auftreten von Salivation schützt, wurde nach der Methode von CS. Weil berechnet. Aus den so erhaltenen Ergebnissen wurde das relative Verhältnis der Aktivität zwischen der untersuchten Verbindung und Atropinsulfat berechnet.

Zentrale cholinolitische Spezifität

Die zentrale cholinolitische Spezifität einer untersuchten Verbindung wurde gemäß folgender Formel bestimmt:

Zentrale cholinolytische Spezifität = Anti-Physostigminwirkung + Anti-Tremorinwirkung Mydriatische Wirkung + Anti-Pilocarpinwirkung

(Bemerkung: Die Berechnung wurde auf der Basis des nach den obenerwähnten Methoden erhaltenen relativen Verhältnisses durchgeführt.)

Akute Tcr.izität

Die zu untersuchende Verbindung wurde intraperitoneal an männliche Mäuse verabreicht. Die 50%ig IcIaIe Dosis der Verbindung wurde gemäß der Methode von C. S. W e i 1 berechnet.

2. Aufzählung der untersuchten Verbindungen

Die chemischen Formeln der untersuchten Verbändungen

sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt:

Tabelle I

A (gemäß der trfindung)

I	Methyl	Methyl	Phenyl
2	Methyl	Methyl	Phenyl
3	Methyl	Methyl	Phenyl
4	Methyl	Methyl	Phenyl
5	Äthyl	Äthyl	Phenyl
6	Äthyl	Äthyl	Phenyl
7	Methyl	Methyl	2-Thienyl
8	Äthyl	Äthyl	2-Thienyl
9	Äthyl	Äthyl	2-Thienyl
10	Äthyl	Äthyl	Phenyl
11	Methyl	Methyl	2-Thienyl
12	Methyl	Methyl	2-Thienyl
13	Äthyl	Äthyl	2-Thienyl

Phenyl

2-Thienyl

Cyclohexyl

Cyclohexyl

Phenyl

Phenyl

2-Thienyl

2-Thienyl

2-Thienyl

2-Thienyl

Cyclohexyl

Cyclohexyl

Cyclohexyl

Konfiguration des Acylox)-

rests in 3-Stellun;:

β a u

Il

β β

β β

Il

β β

B (Verbindungen gemäß der schweizerischen Patentschrift 408 928

14
15

Wasserstoff
Wasserstoff

Wasserstoff Wasserstoff

Phenyl Phenyl

und Isomeres davon)

Phenyl
Phenyl

3. Ergebnisse der Vergleichsversuche Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt:

Tabelle II

	Zentrale	Wirksamkeil	Periphere	Wirksamkeit	Zentrale cholinolytische	Akute Tux
Verbinduni!					Spczifität	zitat. LD,,
Nr.	Antiphysostig-		Mydriasis		(A) + (B)
	minwirkung (A)		(C)		(C) + (D)	(mg kgl
]	0,15		0.02		17,75	110.2
2	0,15		0,04		5,33
3	0,34		0,04		5,14
4	0,15		0.02		6,25
5	0,05		0,01		12,50
	O 14		0.02		21,33
O 7	VJ, I *+ 0,95		0,17		14,42	140.6
	0.07		0.01		12,50
9	0,60		0,15		10.46
10	0,39		0.05		8,83
11	0,30		0.02		9,38
12	0.23		0.03		5,20
Wirkunt! gegen	Antipilocarpin-
l,1'-(2-Bulin>-	wirkung
IcnHlipyrrolidiii (B)	(D)
0.56	0.02
0,33	0,05
0,38	0,10
0,10	0,02
0.20	0,01
0,50	0,01
2.80	0,09
0.18	0.01
2.33	0.13
0.67	0,07
0.45	0.06
0.29	0.07

Fortsetzung

	Zentrale
Verbindung Nr.	Anliphysostig- minwirkung
	(A)
13	0,13
14	1,48
15	5,00
Atropisulfat	1,00 (ED50: 2,1 mg/kg)

Wirkung gegen
ll'2Bi

lenl-dipyrrolulii
IB)

0,18

1,71

7,00

1,00

(ED_5n:

1,4 mg/kg)

Periphere Wirksamkeil

Mydriasis (C)

0,01

0,55

1,10

1.00

(ED₅₀:

0,22 mg/kg) Anüpilocarpinwirkung

0,02

2,07

2,35

1,00

(ED₅₀:

0,19 mg kg)

Zentrale	Akuie Toxi-
cholinolytische	?.ität. LD5n
Spezifiläi
(A) + (B)	^ (mg kg)
(C) + (D)
10,33	152,4
1,22	85,3
3,48	244.8
1,00

Gemäß der Erfindung kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt werden, indem in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

R
2

CH₃

-OH

(ID

worin die Reste R₁ und R₂ die zuvor gegebene Bedeutung besitzen, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, welches einen Acylrest mit der aligemeinen Formel

C(OH) — CO

(III)

35

bildet, worin R₃ und R₄ die oben gegebene Bedeutung besitzen.

Die Ausgangsverbindung II ist leicht erhältlich. Zum Beispiel kann sie durch Kondensation von a,a - Di - niedrig - alkylglutaraldehyd, Acetondicarbonsäure und Methylamin und durch Reduktion des erhaltenen 6,6-Di-niedrig-alkyl-9-methyl~9-27abicyclo [3,3,l]nonan-3-ons hergestellt werden. Für dieses Verfahren wird kein Patentschutz beansprucht.

Die bevorzugten Acylierungsmittel umfassen beispielsweise σ,α-disubstituierte Glykolsäuren, wie Benzilsäure, α - Phenyl - α - (2 - thienyl) - glykolsäure, α - Phenyl - α - cyclohexyl - glykolsäure, σ - (2 - Thienyl)-α - cyclohexyl - glykolsäure oder deren niedrigere Alkylester, wie Methylester, deren Thiosulfate,' Anhydride oder die entsprechenden Acylchloride.

Bevorzugte Beispiele für die Ausgangsverbindung II umfassen die 6,6,9-Trimethyl- und 6,6-Diäthyl-9-methyl-substituierten Derivate von 9-Azabicyclo[3,3,l]-nonan-3-ol.

Die Veresterungsreaktion der Erfindung kann in einer konventionellen Weise durchgeführt werden. Beispielsweise wird die Reaktion bevorzugt bei Zimmertemperatur oder unter mäßiger Erwärmung in Anwesenheit einer Base, z. B. Pyridin, Triäthylamin usw., bei Verwendung eines Acylhalogenids oder eines Acylanhydrids als Acylierungsmittel (III) durchgeführt. Alternativ kann die Reaktion ohne Zusatz einei solchen Base durchgeführi werden, wenn die Verbindung II in einer Menge von mehr als der 2fach molaren derjenigen des Acylierungsmittels angewandt wird. Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol, Dimethylformamid und eine Base wie Pyridin können als Reaktionslösungsmittel verwendet werden.

Wenn ein Ester als Acylierungsmittel (111) angewandt wird, kann die Reaktion durch Erwärmung unter vermindertem Druck durchgerührt werden. Insbesondere wird sie bevorzugt in Anwesenheit eines Alkalimetalls, z. B. metallischem Natrium, oder eines Alka'lmetallhydrids, z. B. Natriumhydrid, durchgerührt,

Alternativ kann die Reaktion bei Zimmertemperatur in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels. z. B. Dicyclohexylcarbodiim.id. mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Pyridin oder Dimethylformamid, durchgeführt werden, wenn eine freie Carbonsäure als Acylierungsmittel (III) angewandt, wird.

Die so erhaltene Verbindung I kann entweder als Base oder als pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz für pharmazeutische Zwecke angewandt werden. Die Base oder ihr Salz sind ineinander leicht in konventioneller Weise umwandelbar. Beispiel für therapeutisch annehmbare Salze umfassen die durch Reaktion der Base mit einer anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure. Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Pyruvinsäure. Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure. Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Aminobenzoesäure, Methar ;ulfonsäure, Athansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Asparaginsäure oder Glutaminsäure gebildeten Salze.

Die Verbindung I kann in pharmazeutische Präparate zusammen mit pharmazeutischen Trägern Tür die enterale oder parenterale Verabreichung eingebracht werden. Selbstverständlich sollten Verdünnungsmittel oder Träger mit der Verbindung nicht reagieren. Das Präparat kann z.B. eine feste oder flüssige übliche Dosierungsform sein, die in üblicher Weise sterilisiert ist und/oder andere Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel oder Emulsionsmittel oder auch andere therapeutisch brauchbare Substanzen enthält.

Im folgenden werden praktische Ausführungsformen der Erfindung an Hand von Beispielen wiedergegeben.

Beispiel 1

Zu einem Gemisch von 1,5 g 6,6,9-Trimethyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan-3a-ol und 3,6 g Methylbenzilat

409507/439

werden 4U mg metallisches Natrium zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 120 bis 13OC unter einem Druck von etwa 24 mm Hg erhitzt. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden auf der gleichen Temperatur unter einem Druck von 2 mm Hg gehalten. Nach H«;m Abkühlen wird das Gemisch in Äther aufgelöst Die Lösung wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure geschüttelt, und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei 2,6 g Benzilat von o.ft^-TrimethyW-azabicyclopj.'jnonan-3d-ol-hydrochlorid erhalten werden: Ausbeute = 73%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert, wobei feine, farblose Nadeln erhalten werden: Fp. = 231 = C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3250 cm ' (OH): 1735 cm"¹ (Ester).

Analyse auf C₂₅H₃₂NO₃Cl · H₂O:

Berechnet ... C 67,03, H 7,65. N 3,13, Cl 7.91; gefunden .... C 67,12, H 7,51. N 3,20. Cl 8.1.'.

Beispiel 2

1,0 g 6,6,9 - Trimethyl - 9 - azabicyclo[3,3,l]nonan-3ff-ol, 2,4 g Methylbenzilat und 30 mg metallisches Natrium werden in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 behandelt, wobei 1,75 g Benzilat von 6,6,9-Trimethyl-9 - azabicyclo[3.3,1 ]nonan - 3/i - öl - hydrochlorid erhalten werden; Ausbeute = 75,4%. ₃c

Die so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisieri. wobei farblose, feine Nadeln erhalten werden; Fp.= 175⁰C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3250 cm (OH); 1735 cm-¹ (Ester).
Analyse auf C₂₅H₃₂NO₃Cl · H₂O:

Berechnet ... C 67,03, H 7,65. N 3.13. Cl 7,91;

C 67,19, H 7,63, N 3,11, Cl 8,12.

trium wird 3 Stunden auf 90 bis 100⁰C unter einem Druck von 25 bis 10 mm Hg erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Äther zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Mischung wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat erneut extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit Chlorwasserstoff in konventioneller Weise behandelt, wobei 1.3 g <i-Phenyl-fi-(2-thienyl)-glykolat von 6,6,9-Trimethyl-9 azabicyclo[3.3,l]nonan-3^-öl-hydrochlorid erhalten werden: Ausbeute = 53,8%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten werden; Fp. = 206 bis 2O8C(Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3200 cm "' (OH): 1730 cm"¹ (Ester).

35 Analyse auf C₂₃H₃₀NO₃SCl:

Berechnet ... C 63.36, H 6.94. N 3.21; gefunden .... C 63.27. H 7.09, N 3.10.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 0,5g 6,6,9-Trimethyl-9-azah. cyclo[3.3,l]nonan-3«-ol, 0,83g Methyl -«- pheini- «-cyclohexyl-glykolat und 45 mg Natriumhydrui (50%ige öldispersion) wird während etwa 3 Stunde:¹ bei einem Druck von 25 bis 10 mm Hg auf 90 b^ 100'C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden Äther und 10%ige Chlorwasserstoffsäure dem Reaktionsuemisch /!gesetzt. Nach dem Schütteln des Gemische werden die ausgefällten Kristalle durch Filtration ie· sammelt, wobei 0,71 g «- Phenyl- a -cyclohexyl -gi\- kolat von 6,6,9-Trimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3a-ol-hydrochlorid erhalten werden: Ausbeute = 61.7%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten werden; Fp. = 238 bis 240" C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3500 cm Ein Gemisch von 0,5 g o^-Trimethyl-Q-azabi- (OH); 1720 cm"¹ (Ester).

cyclo[3,3,l]nonan - 3« - öl, 0,88 g Methyl - «-P^henj>- Analvse auf C₂₅H₃₈NO₃Cl:

_(i-(2-thienyl)-glykolat und 15mg metallischem Na-

trium wird auf 90 bis 100= C während etwa 3 Stunden

und einem Druck von 25 bis 10 mm Hg erhitzt.

Nach dem Abkühlen werden Äther und !u./oige

Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionsgemisch zugefügt Nach dem Schütteln der Mischung werden

die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt,

wobei 0,98g a-Ph_en_yl-a-(2-thienyl)-glykolat von

6,6,9-Trimethyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan-3u-ol er-

hakenwerden;Ausr^ute = 82 7% N'adTifcm" Abkühlen wird Äther"zu "dem Reaktions-

?^e ,"ii-SSi wXKos^ PrSmen ehalten wer- gemisch zugegeben. Das Gemisch wird mit 10%iger umknstalusiert, wobei farblose rnsmen c Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht

wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat erneut extrahiert. Der Extrakt wird mit 60 Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit Chlorwasserstoff in konventioneller Weise behandelt, wobei

gefunden

Beispiel 3

Berechnet
gefunden.

C 68,86, H 8,78, N 3.21, Cl 8.13: C 68,58, H 8,79, N 3,14, CI 8.51.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 1,0g 6,6,9-Trimethyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan-3/J-ol, 1,67 g Methyl - α - phenyla-cyclohexyl-glykolat und 90 mg 50%iges öliges Natriumhydrid wird für etwa 3 Stunden unter einem Druck von 25 bis 10 mm Hg auf 80 bis 100° C erhitzt, h d Abkühl id Äh d Rktions

den-Fp"= 235 bis 236° C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3450 cm" (OH); 1715 cm"¹ (Ester).
Analyse auf C₂₃H₃₀N O₃SCl:

Berechnet ... C 63,36, H 6,94, N 3,21;

gefunden .... C 63,13, H 6,95, N 3,07.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 1,0 g -,-, -

cvcloH 3 llnonan - 3ß - öl, 1,8 g MethylI- « - L ?-?2 thknyl)-glykolat und 30 mg metalhschem Na-0,85 g a-Phenyl-a-cyclohexyl-glykolat von 6,6,9-Trimethyl - 9 - azabicyclo[3,3,l]nonan - 3ß - öl - hydrochlo-65 rid erhalten werden; Ausbeute = 37%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten werden; Fp. = 229 bis 230⁰C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3400 cm ' (OH); 1730 cm"¹ (Ester).

Analyse auf C₂₅H₃₈NO₃Cl:

Berechnet ... C 68,68, H 8,78, N 3,21, Cl 8.13; gefunden .... C 69,18, H 8,88, N 3,21, Cl 7.90.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 1,0 g 6,6 - Diäthyl - 9 - methyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan-3fi-ol, 2,1 g Methylbenzilat und 30 mg metallischem Natrium wird für etwa 5 Stunden unter einem Druck von 25 bis 100 mm Hg auf 100 bis 120⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden Äther und 10%ige Chlorwasserstoffsäure dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach dem Schütteln des Gemisches werden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 1,2 g des Benzilates von 6,6 - Diäthyl - 9 - methyl - 9 - azabicyclo[3,3,l]nonan-3a-ol-hydrochlorid erhalten werden; Ausbeute = 55,2%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei farblose Nadeln erhalten werden; Fp. = 222 bis 223° C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3500 cm"¹ m"¹ (Ester).

Analyse auf C₂₇H₃₆NO₃Cl:

Berechnet ... C 70,80, H 7,92, N 3,06, Cl 7.74;
gefunden .... C 70,88, H 7,99, N 3,00, Cl 7,47.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 1,0 g 6,6 - Diäthyl - 9 - methyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan-3/?-ol, 2,1 g Methylbenzilat und 30 mg metallisches Natrium wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 7 behandelt, wobei 1,4 g des Benzilates von 6,6-Diäthyl-9-methyl-9-azabicyclo-[3,3, l]nonan - 3ß - öl - hydrochlorid erhalten werden; Ausbeute = 64,6%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei farblose Nadeln erhalten werden; Fp. = 197 bis 200° C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3240 cm"¹ (OH); 1735 cm"¹ (Ester).

Anaiyse auf C₂₇H₃₆NO₃Cl:

Berechnet ... C 70,80, H 7,92. N 3,06, Cl 7,74;
gefunden .... C 70,72, H 7,97, N 3,02, Cl 7,92.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 1, g
[3,3,l]nonan-3a-ol, 2,93 g Methyl-a,a-di-(2-thienyl)-glykolatund45 mg Natriumhydrid (50% öldispersion) wird für etwa 13 Stunden unter einem Druck von 25 bis 5 mm Hg auf 100 bis 120⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden Äther und 10%ige Chlorwasserstoffsäure dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach, dem Schütteln des Gemisches werden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 1,15 g «,a-P·- (2-thienyl)-glykolat von 6,6,9-Trimethyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan-3-ol-hydrochlorid erhalten werden; Ausbeute = 47,6%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei feine farblose Prismen erhalten werden; Fp. = 233 bis 234°C (Zers.).

15 IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3150 cm ^l (OH); 1730 cm"¹ (Ester).

Analyse auf C₂₁H₂₈NO₃S₂Cl:

Berechnet ... C 57,06, H 6,34, N 3,17;
gefunden .... C 56,98, H 6,49, N 3,30.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 1,0 g 6,6,9-Trimethyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan - 3/i - öl; 2,93 g Methyl - <,r< - di-(2-thienyl)-g!ykolat und 30 mg metallischem Natrium wird für etwa 2 Stunden unter einem Druck von 10 mm Hg auf 80 bis 90° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird zu dem Reaktionsgemisch Äther zugefügt. Das Gemisch wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat erneut extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit Chlorwasserstoffsäure in konventioneller Weise behandelt, wobei 2,0 g u,(i - Di - (2 - thienyl) - glykolat von 6,6,9 - Trimethyl-9 - azabicyclo[3,3,l ]nonan - 3/i - öl - hydrochlorid erhalten werden; Ausbeute = 83%.

J₅ Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei farblose, feine Prismen erhalten werden; Fp. = 185 bis 187⁰C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3070 cm"¹ (OH); 1720 cm"¹ (Ester).

Analyse auf C₂₁H₂₈NO₃S₂Cl:

Berechnet ... C 57,06, H 6,38, N 3,17;

gefunden .... C 56,87, H 6,49, N 3,34.
Beispiel 11

Ein Gemisch von 1,0 g 6,6-Diäthyl-9-methyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan - 3a - öl, 2,55 g Äthyl - n.u - di-(2-thienyl)-glykolat und 45 mg Natriumhydrid (50%ige nidispersion) wird für etwa 9 Stunden unter einem Druck von 30 bis 6 mm Hg auf HO⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden Äther und 10%ige Chlorwasserstoffsäure dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach dem Schütteln des Gemisches werden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 0,9 g α,α - Di - (2 - thienyl) - glykolat von 6,6-Diäthyl-9 - methyl - 9 - azabicyclo[3,3,l]nonan - 3« - öl erhalten werden; Ausbeute = 40,3%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten werden; Fp. = 215 bis 217°C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3125 cm"¹ (OH); 1720 cm-'(Ester).

Analyse auf C₂₃H₃₂NO₃S₂Cl:
Berechnet ... C 57,06, H 6,38, N 3,17;

gefunden

C 56,98, H 6,49, N 3,30.

Beispiel 12

Ein Gemisch von 0,5 g 6,6-Diäthyl-9-methyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan - 30 - öl, 1,1 g Methyl - α,α - di-(2-thienyl)-glykolat und 15 mg metallischem Natrium wird für etwa 2 Stunden unter einem Druck von 10 mm Hg auf 90° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird zu dem Reaktionsgemisch Äther zugesetzt. Das Gemisch wird mit I0%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat erneut extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,

getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit Chlorwasserstoff in konventioneller Weise behandelt, wobei 0,82 g <i,u-Di-(2-ihienyl)-glykolat von 6,6 - Diäthyl - 9 - methyl - 9 - azabicyclo[3,3,l]nonan-3/?-öl-hydrochlorid erhalten werden; Ausbeute = 74%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten werden; Fp. = 196 bis 198° C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3150 cm ~' ι ο (OH); 1730 cm-¹ (Ester).
Analyse auf C₂₃H₃₂NO₃S₂Cl:

Berechnet ... C 58,76, H 6,86, N 2,98;

gefunden .... C 58,95, H 6,86, N 2,97.

Beispiel 13

Ein Gemisch von 1,05 g 6,6-Diäthyl-9-methyl-9-azabicyclo[3,3,*]nonan-3u-ol, 1,96 g Äthyl - _a - phenyl-α - (2 - thienyl) - glykolat und 90 mg Natriumhydrid (50%ige öldispersion) wird für etwa 6 Stunden untu einem Druck von 18 mm Hg auf 80⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden Äther und 10%ige Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionsgemisch zugefügt. Nach dem Schütteln der Mischung werden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 0,95 g α-Phenyl-α-(2-thienyl)-glykolat von 6,6-Diüthyl - 9 - methyl - 9 - azabicyclo[3,3,l]nonan - 3<i - <_>!- hydrochlorid erhalten werden; Ausbeute = 41%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten werden; Fp. = 217 bis 219° C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3150 cm"¹ (OH); 1720 crrT¹ (Ester).

Analyse auf C₂₅H₃₄NO₃SCl · 1/3H₂O: Berechnet ... C 63,88, H 7,43, N 2,98; gefunden .... C 63,94, H 7,42, N 3,02.

Beispiel 15

3°

35

4°

Beispiel 14

Ein Gemisch von 1,0 g 6,6,9-Trimethyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan - 3a - öl, 2,88 g Methyl - η - cyclohexyl-a-(2-thienyl)-glykolat und etwa 30 mg metallisches Natrium wird für etwa 6 Stunden unter einem Druck von etwa 10mm Hg auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden Äther und 10% ige Chlorwasserstoffsäure dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach dem Schütteln des Gemisches werden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 1,45 g α - Cyclohexyl - « - (2 - thienyl) - glykolat von 6,6,9 · Trimethyl - 9 - azabicyclo[3,3,l]nonan - 3a - olhydrochlorid erhalten werden; Ausbeute = 59.7%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten werden ; Fp. = 238 bis 239° C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinö!): 3400 cm (OH); 1715 cm-¹ (Ester).

Analyse auf C₂₃H₃₆NO₃SCl:

Berechnet ... C 62,49, H 8,21, N 3,17; gefunden .... C 62,13, H 8,15, N 3,29.

Beispiel 16

Ein Gemisch von 1,0 g von ö.o^-Trimethyl-^-azabicyclo[3,3,l]nonan-3/?-ol, 2,88 g Methyl-<!-<-ytlohexyl-a-(2-thienyl)-glykolat und etwa 30 mg metallisches Natrium wird für etwa 10 Stunden unter einem Druck von 10mm Hg auf 90⁰C erhitzt. N--ch dem Abkühlen wird dem Reaktionsgemisch Äther zugefügt. Die Mischung wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit ' ''iylacetat erneut extrahiert. Der Extrakt wird mit \Va-.ser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit Chlorwasserstoff in konventioneller Weise behandelt, wobei 1.55 g α-Cyclohexyl-α-(2-thienyl)-glykolat von 6.6.9-Trimeihyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan-3/?-ol-hydrochlorid erhalten werden; Ausbeute = 64%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten werden; Fp. = 224 bis 226° C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Paraffinöl): 3350 cm ' (OH); 1730 cm-'(Ester).

Analyse auf C₂₃H₃₆NO₃SCl:

Berechnet ... C 62,49, H 8,21, N 3,17; gefunden .... C 62,48, H 8,21, N 3,13.

Beispiel 17

Ein Gemisch von 1,0 g 6,6-Diäthyl-9-methyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan - 3a - öl, 2,5 g Methyl - a - cyclohexyl- a-(2-thienyl)-glykolat und etwa 30 mg metallisches Natrium wird für etwa 5 Stunden unter einem Druck von 5 bis 10 mm Hg auf 80 bis 90⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden Äther und 10%ige Chlorwasserstoffsäure dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach dem Schütteln des Gemisches werfen die aus-

Ein Gemisch von 2,1 g 6,6-Diäthyl-9-methyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan -3ß- öl, 3,4 g Äthyl - α - phenyl-α - (2 - thienyl) - glykolat und 180 mg Natriumhydrid (50%ige öldispersion) wird für etwa 6 Stunden unter einem Druck von 18 mm Hg auf 8O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Äther zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt Das Gemisch wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Natriumacetat erneut extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit Chlorwasserstoff in konventioneller Weise behandelt, wobei 1,2 g a- Phenyl -α -(2 -thienyl) -glykolat von 6,6-Diäthyl - 9 - azabicyclo[3,3, l]nonan - 3/3 - öl - hydrochlorid erhalten werden; Ausbeute = 26,8%.

Die so erhaltenen Kristalle, werden aus Äthanol 60 natn ucoi owmucw u_ra v,_CUiW,u» „«-«.

umkristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten wer- gefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei den; Fp. = 188 bis 190⁰C (Zers.). 1,1 g a-Cydohexyl-_a-(2-thienyI)-grykolat von 6,6-Di-

IR-Absorptionsspektrum(inParaffinöl):3150cm ' -*¹—' ⁿ —♦«—« " —v.:„.ij-»_n„_nn,_B.^._fli. (OH); 1730 cm'¹ (Ester).
Analyse auf C₂₃H₃₊NO₃SCl: ^6s

Berechnet ... C64,70, H7,38, N3,02;

»efunden .... C 64,30, H 7,49, N 3,04.

1,1 g a-Cydohexyl-a-iz-tnienyij-gryKoiai von äthyl - 9 - methyl - 9 - azabicyclo[3,3,l]nonan - 3σ ol hydrochlorid erhalten werden; Ausbeute = 50%.

Die so erhaltenen Kristalle werfen aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten werden; Fp. = 228 bis 229° C.

IR Abs (OH): Π

Analyse f

Berecb gefund

liin G bicyclo[

hexyl-" sches N von 6 b kühlen setzt. Γ stoffsäi

IR-AbsorpUonsspektrum (in Parafiinöl): 3550 cm ' (OH); 1710cm-'(Ester).

Analyse auf Cj₅H₄₀NO₃SCl:

Berechnet ... C 63,87, H 8,58, N 2,98; gefunden .... C 63,80, H 8,62, N 3,03.

Beispiel 18

Ein Gemisch von 2,0 g 6,6-Diäthyl-9-methyl-9-azabicyclo[3,3,l]nonan-3/}-ol, 4,6 g Methyl-«-cyclohexyl-«-(2-thienyl)-glykolat und etwa 60 mg metallisches Natrium wird für 12 Stunden unter einem Druck von 6 bis 10 mm Hg auf 90⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Äther zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthyl-

acetat erneut extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit Chlorwasserstoff in konventioneller Weise behandelt, wobei 2,97 g a-Cyclohexyl-n-(2-thienyl)-glykolat von 6,6-Diäthyl-9 - methyl - 9 - azabicyclo[3,3,l]nonan - iß - öl - hydrochlorid erhalten werden; Ausbeute = 66,6%.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther umkristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten werden; Fp. = 214 bis216°C(Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (in Parafttnöl): 3500 cm ' (OH); 1715 cm-¹ (Ester).

Analyse auf C₂₅H₄₀NO₃SCl:

Berechnet ... C 63,87, H 8,58, N 2,98;
gefunden .... C 63,77, H 8,63, N 3,24.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 9-Azabicyclo[3,3,l]nonan-3«-oder -3,;-Derivate der allgemeinen Formel

R¹
R*4^

OH

I.

OCOC

R³