DE2503816A1 - Derivate von n- eckige klammer auf omega-(4'-(3''-indolyl)-piperidino)- alkyl eckige klammer zu -benzamiden, deren salze, herstellungsverfahren dafuer und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Derivate von n- eckige klammer auf omega-(4'-(3''-indolyl)-piperidino)- alkyl eckige klammer zu -benzamiden, deren salze, herstellungsverfahren dafuer und pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2503816A1
DE2503816A1 DE19752503816 DE2503816A DE2503816A1 DE 2503816 A1 DE2503816 A1 DE 2503816A1 DE 19752503816 DE19752503816 DE 19752503816 DE 2503816 A DE2503816 A DE 2503816A DE 2503816 A1 DE2503816 A1 DE 2503816A1
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Pierre Henri Dr Ing Derible
Claude Dr Dumont
Jacques Guillaume
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Description

Patentanwälte Dlpl.-Ing. R. B E ET2 sen. Dipl.-Ing. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R. BEETZ Jr.
MUr.Chen 22, Stelnsdorfmtr. fei. (089)227201/227244/295910
Telegr. Allpetent MUnchsn Telex 532048
2503818
501-23.724P
30. 1. 1975
ROUSSEL-UCLAP, Paris (Frankreich)
Derivate von N- E^- (4r-(3"-Indolyl)-piperidino)-alkyl"]-benzamiden, deren Salze, Herstellungsverfahren dafür und pharmazeutische Zusammensetzungen .
Die Erfindung betrifft neue Derivate von N-10^- (4'_(3"-Indolyl)-piperidino)-alkyll-benzamlden der Formel I
501-(1623D)-SFBk
509831/089 6.
sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren;
• in der Formel bedeuten:
R Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1-3 C-Atomen,
R1 und Rp gleich oder voneinander verschieden Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen,
η die Zahlen 2 oder 3,
X Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1-3 C-Atomen,
Xp Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom oder eine Amino- oder Acetamido-Gruppe sowie
X-, Wasserstoff, Chlor oder eine Aminosulfonyl-Gruppe.
In der Formel I sowie im folgenden ist unter Alkoxy-Gruppe mit 1-3 C-Atomen beispielsweise eine Methoxy-, A'thoxy- oder Propoxy-Gruppe verstanden, unter Alkyl-Gruppe mit 1 - -3 C-Atomen beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl-Gruppe.
Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise sein: Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, weinsäure^ Zitronensäure, Oxalsäure, Alkansulfonsäuren, Arylsulfonsäuren oder Arylcarbonsäuren.
■ . Unter den erfindungsgemäßen Produkten sind einerseits diejenigen Derivate der Formel I sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren hervorzuheben, bei denen R., X. und X, Wasserstoff und R, Rp, η und X2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, sowie andererseits diejenigen Produkte, bei denen R1, X1 und X-* Wasserstoff bedeuten,
509 831/089 6'
2503616
η gleich 2 ist, X2 Wasserstoff oder Fluor bedeutet und R und R2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen.
Im einzelnen sind insbesondere folgende Derivate zu erwähnen: - .
4-Fluor-N-[ß-(4'-(3"-indolyl)-piperidino)-äthy llbenzamid sowie dessen saures Succinat und
2-Methoxy-4-amino-5-chlor-N-CA -(41-(J"-indolyl)-piperidino)-äthyl]-benzamid.
Die Erfindung betrifft ferner ein Herstellungsverfahren für die Derivate der Formel I sowie deren Salze; das Verfahren beruht auf der Umsetzung eines Produkts der Formel II (falls nicht jeweils anders angegeben, besitzen die entsprechenden Substituenten die bereits angegebene Bedeutung, ebenso in den Ansprüchen),
N-H (II)
Rl
mit einem Halogenid der Formel III
0
wobei Hai Chlor öder Brom bedeutet, wobei ein Produkt der Formel Iv erhalten wird:
509831/08Θ6
(EV)
Dieses Produkt wird mit Hydrazinhydrat umgesetzt, wobei ein Produkt der Formel ν erhalten wird,
das anschließend mit einem Produkt der Formel VI
X.
A-CO
(VE)
zur Reaktion gebracht wird, wobei A ein Halogen oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1-3 C-Atomen und X 'Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Acetamido-Gruppe darstellen;
dabei wird entweder, wenn X2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Acetamido-Gruppe darstellen, das Derivat der Formel I isoliert
oder, wenn ein Derivat vorliegt, bei dem X0 eine Acetamido-Gruppe ist, das Derivat mit einer Mineralsäure in einem Alkanol hydrolysiert, wobei ein Derivat der Formel I erhältlich ist, bei dem X2 eine Amino-Gruppe darstellt.
In beiden Fällen kann das Derivat ggf. zur Salzbildung mit einer. Mineral- oder organischen Säure in einem organischen
509831/0896
Lösungsmittel umgesetzt werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform des genannten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens ist folgende;
a) Umsetzung des Produkts der Formel II mit einem Halogenid der Formel III in einem organischen Lösungsmittel wie Isobutylmethylketon oder Dimethylformamid bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemische und in Gegenwart eines alkalischen Agens wie etwa eines Carbonate;
b) anschließende Umsetzung des erhaltenen Produkts der Formel Iv mit Hydrazinhydrat zur Hydrazinolyse; dabei wird vorzugsweise in Gegenwart, eines organischen Lösungsmittels wie Methanol bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemische gearbeitet; ·
c) anschließende Umsetzung des erhaltenen Produkts der Formel ν mit:
entweder einem Säurechlorid der Formel VI (A= Cl) in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel wie Benzolj Tetrahydrofuran oder Methyläthylketon, wobei in Gegenwart eines basischen Agens wie etwa Triäthylamin oder Natrium- · carbonat gearbeitet wird,
oder einem Benzoesäureester der Formel VI (A = Alkoxy) in Gegenwart eines mehrwertigen Alkohols wie Sthylenglycol und bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemische;
d) falls ein Produkt der Formel I erwünscht ist, bei dem X2 eine Amino-Gruppe darstellt, wird zuvor ein Produkt der Formel I dargestellt, in der Xp eine Acetamido-Gruppe ist, das anschließend mit einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart eines Alkanols wie etwa eines Alkanols niedrigen Molekulargewichts wie Äthanol umgesetzt wird. , ·
60983U0896
Nach einer Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die Derivate der Formel I auch ausgehend von einem Produkt der Formel ν zugänglich, das folgendermaßen erhältlich ist (falls nicht jeweils anders angegeben, besitzen die entsprechenden Substituenten die bereits angegebene Bedeutung):
Umsetzung eines Produkts der Formel II
a -4- Il Il
O-
R2
mit einem Derivat <3ßv Formel VII
Hal-(CH2)n_1-C=
(VII),
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, wobei ein Produkt der Formel VIII erhalten wird,
4-CsN . (VIII)
das durch Reduktion in ein Produkt der Formel ν
(V)
umgewandelt wird.
509831/0896
Eine bevorzugte Ausführungsform der genannten Weiterbildung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens ist folgende:
a) Umsetzung des Produkts der Formel II mit einem Derivat der Formel VII in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Methylisobutylketon bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs und in Gegenwart eines alkalischen Agens wie Triäthylamin oder Natriumcarbonatj
b) Reduktion des erhaltenen Nitrils der Formel VIII mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel wie Äther.
Die Derivate der Formel I besitzen basischen Charakter. Ihre Additionssalze können vorzugsweise durch Reaktion genau stöchiometrischer Mengen einer Mineral- oder organischen Säure mit dem entsprechenden Derivat der Formel I hergestellt werden. Die Salze sind dabei ohne Isolierung der entsprechenden Basen herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen außerordentlich interessante pharmakologische Eigenschaften; sie besitzen insbesondere eine bemerkenswerte neurosedative wirkung. Beispiele für diese Wirkung sind im folgenden-im experimentellen Teil angeführt. .
Einige der erfindungsgemäßen Produkte weisen darüber hinaus antipsychotische Eigenschaften auf, die nicht von kataleptigenen Eigenschaften begleitet sind; dabei ist bei-' spielsweise das saure Succinat des 4-Fluor-N-C(l-(4'-(5"- indolyl)-piperidino)-äthyl1 -benzamids zu nennen.
Die Derivate der oben definierten N- [uJ-(4'(3"-Indolyl).
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2503818
piperidino)-alkyl"] -benzamide sowie deren Additiohssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren sind so zur Behandlung von Ängsten, Hyperemotivität, psychomotorischer Unruhezustände, Reizbarkeitszuständen im Zusammenhang mit Schlafstörungen oder Erregungszuständen außerordentlich geeignet. Darüber hinaus sind- einige erfindungsgemäße Derivate für die Behandlung von charakterlichen Störungen, Verhaltensstörungen oder bestimmten Psychosen verwendbar.
Die übliche Dosis hängt von der Art des verabreichten Produkts, der behandelten Person und dem jeweiligen Fall ab und beträgt beispielsweise beim Menschen 5 - 100 mg pro Tag bei oraler Verabreichung.
Der Erfindungsgedanke, umfaßt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff Derivate der Formel I bzw. deren Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren enthalten. Die Zusammensetzungen werden dabei so hergestellt, daß sie über den Verdauungstrakt oder parenteral verabreicht werden können. Sie können dabei fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten, pharmazeutischen Formen vorliegen wie beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Dragees, Gelees, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien oder als injizierbare Zubereitungen; ihre Herstellung geschieht dabei nach den üblichen Verfahren.
Der oder die Wirkstoffe können in üblicherweise in pharmazeutischen zusammensetzungen verwendete Exzipientien eingebracht werden wie beispielsweise Talk, Gummi arabikum, Lactose, stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Carrier, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffin-Derivate, Glycole, verschiedene Netz- oder Dispersionsmittel, Emulgatoren oder Konservierungsstoffe.
509831 /0896
Dep Erfindungsgedanke umfaßt des weiteren neue industrielle Produkte, die insbesondere zur Herstellung der Derivate der Formel I geeignet sind, und zwar Produkte der Formel V
(CH2)n-
•NH,
insbesondere das 4-(3'-Indolyl)-N-( A.-amino-äthyl)-piperidin, das 4-(3T-Indolyl)-N-(y-amino-propyl)-piperidin sowie das 4-(2' -Methyl-6' -methoxy-3' -indolyl)-N- (/i-amino-äthyl·)-piperidin.
Die Produkte der Formel II sind, da sie nicht bekannt sind, nach einem in der BE-ps 802 912 beschriebenen Verfahren herstellbar.
Das Verfahren besteht im wesentlichen in der Umsetzung von Benzylbromid mit einem Produkt der Formel IX
(IX),
wobei ein Produkt der Formel χ erhalten wird
609831/0890
' Das Produkt der Formel χ wird anschließend mit Natriumborhydrid reduziert, wobei ein Produkt der Formel XI
(χι),
erhalten wird (falls.nicht anders angegeben, besitzen die entsprechenden Substituenten auch hier die bereits angegebene Bedeutung);
das Produkt der Formel XI wird entweder mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis zur Erzeugung eines Produkts der Formel II reduziert, in der R1 Wasserstoff bedeutet,
oder mit einem Alkylhalogenid der Formel HaI-R,, in der mit Hai ein Halogenatom und mit R1 eine Alkyl-Gruppe mit höchstens 3-Atomen bezeichnet ist, in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt, wobei ein Produkt der Formel XII erhalten wird:
-CH,
-O
(XII),
in der R, eine Alkylgruppe mit höchstens J5 C-Atomen bedeutet; das erhaltene Produkt der Formel XII wird anschließend mit gasförmigem.Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis reduziert, wodurch ein Produkt der Formel II erhalten wird. .
B09831/0896
25Q3816
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erklärt, die lediglich der Erläuterung dienen,
Beispiel l: N-Cff - (4'.- (3" -Indolyl) -piperidino) -äthyll-benzamid Stufe A; 4-(3'-Indolyl)-N-(β -phthalimido-äthyl)-piperidin.
Ein Gemisch aus 10 g 3-(4'-Piperidyl)-indol und
12,7g N-(2-Bromäthyl)-phthalimid in 250 ml Isobutyl-
wird o
methylketon/unter Rühren auf 80 - 90 C erhitzt. Zu der so erhaltenen Lösung werden 10,6 g Natriumcarbonat und einige Kristalle Kaliumiodid zugesetzt und das Gemisch anschließend 2,5 h am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Wasser gegeben und mit A'thylacetat extrahiert; die organische Phase wird mit Wasser mit einem Zusatz von Natriumchlorid.gewaschen, getrocknet, zur Trockne aufkonzentriert und der Rückstand aus A'thylacetat umkristallisiert. Man erhält 8 g 4-(3*-Indolyl)-N-(ß-phthalimido-äthyl)-piperidin. Smp. = 193 0C.
Stufe B: 4-(3'--Indolyl)-N-(ß-amino-äthyl)-piperidin.
7,21 g des in Stufe A hergestellten Produkts werden in 72 ml Methanol suspendiert und 1,93 ml Hydrazinhydrat zugesetzt. Man erhitzt unter Inertgasatmosphäre 45 min am Rückfluß, kühlt ab und setzt 72 ml 2 η HCl zu. Man filtriert/ macht das Piltrat durch Zusatz von Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid; die organische Phase wird mit Wasser mit einem Zusatz von Natriumchlorid-gewaschen, getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert.
Man erhält 4,5 g 4-(3'-Indolyl)-N-(ß-amino-äthyl)-piperidin. Smp. = Ij52 0C.
509831 /0896
Stufe C; Ν-ΓΛ- (2^' - (3"-Indolyl)-piperidino) -äthyl]-benzamid.
3;5 g des in Stufe B hergestellten Produkts werden in 30 ml Tetrahydrofuran eingebracht und 1,44 g Natriumcarbonat zugesetzt; man kühlt auf 0 ° bis 5 0C ab und setzt 1,91 g Benzoylchlorid zu. Man läßt die Temperatur anschließend wieder auf Raumtemperatur ansteigen und hält das Rühren 15 min aufrecht, setzt Wasser zu und saugt den Niederschlag abj der Niederschlag wird mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Nach der Umkristallisation in Benzol werden 3,33 g N-[ß -(4'-(3"-Indolyl)-piperidin)-äthyl]-benzamid erhalten. Smp. = 130 0C.
Analyse: C22H25N5O .. m
•		 fo C % H % N
76,05 7,25 12, 09
Berechnet 75,9 7,3 U, 8
Gefunden:
Beispiel 2: Saures Succlnat des p-Fluor-N-L7*-(4' -(3"-indolyl)-piperidino) -äthyl] -benzamids..
Zu einer Lösung von 3,5 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen 4-(3'-Indolyl)-N-(β -amino-äthyl)-piperidins und 1,54 g Triäthylamin in 25 ml Methyläthylketon wird bei 0 ~ 50C eine Lösung von 3,6 g p-Fluor-benzoylchlorid in 25 ml Methyläthylketon zugesetzt, das aus 4,9g p-Fluorbenzoßsäure und 5 g Thionylchlorid in Benzol erhalten wurde. Man rührt bei 2 h bei 20 0C, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und macht mit Natriumcarbonat alkalisch. Anschließend setzt man Äther zu, filtriert den Niederschlag.ab, trocknet ihn und kristallisiert in einer Mischung aus Benzol und Cyclohexan (1:1) um. Smp. = 153.0C.
5 0 9 8 31/0896
1,4 g des oben erhaltenen ppiperidino)-äthyI^-benzamide werden in 100" ml·Äthylacetat gelöst; man setzt eine Lösung von 0,5 g Bernsteinsäure in 100 ml Äthylacetat zu. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und in Isopropanol umkristallisiert; man erhält 1 g saures Succinat. des p-Fluor-N-Eß-(41-(3"-indolyl)-piperidino)-äthyll -benzamids. Smp. = 158 0G.
Analyse: C2g
Ji-C % E # N % F
Berechnet: 64,58 6,25 8,69 3,93
Gefunden: 64,8 6,3 .8,5 - 4,0
Beispiel 3: p-Fluor-N-Cy-(4'-(3"-indolyl)-piperidino)-propyll· benzamid.
Stufe A: 4-(3'-Indolyl)-N-(X-phthalimido-propyl)-piperidin.
Es wird in der gleichen weise wie in Stufe A des Beispiels 1 angegeben verfahren, ausgehend von8 g 3-(4f-piperldyl)· indol und 10,72 g N-(3-Brom-propyl)-phthalimid; man erhält 8,9 g 4-(3'-Indolyl)-N-(γ-phthalimido-propyl)-piperidin. Smp. = 170 0C. .
Stufe B: 4-(3' -Indolyl.)-N-(J -amino-propyl)-piperidin.
Man verfährt wie unter Stufe B im Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 8,9 g des in der vorhergehenden S^ufe erhalte- nen Produkts und 2,4 ml Hydrazinhydrat; man erhält 5,44 g 4-(3'-Indolyl)-N-(f-amino-propyl)-piperidin, das in der folgenden Stufe eingesetzt wird. Smp,, =· 96 0C.
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Stufe C: p-Fluor-N-[γ-(4'-(3"-indolyl)-piperidino)-propyl]· benzamid.
4,32 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 4-5 ml Tetrahydrofuran gelöst und 1,8 g Natriumcarbonat zugesetzt. Man kühlt auf O °, + 5°C ab und setzt 2,5 ml p-Fluor-benzoylchlorid zu. Anschließend wird Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Phase wird mit Wasser, dem Natriumchlorid hinzugesetzt ist, gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das· Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus ChI or ο for m,Ac et on und Triäthylamin (85:10:5) als Elutionsmittel verwendet wird. Nach dem Umkristallisieren in Benzol werden 3,3 g p-Fluor-N-CT-(41-(3"-indolyl)-piperidino)-propyl]-benzamid erhalten. Smp.= 133 0C.
Analyse; Co,Hoi-FN-,0
t-> % C . % Yl % 01 ■ % N
Berechnet: 72,80 6,91 5, 8 11,07
Gefunden: 72,7 6,8 4, (4· 11,2
Beispiel 4: p-Fluor-o-methoxy-N-CA- -(3"-indolyl)-piperidino)-
äthyll-benzamid.
Stufe A: 4- (3'-Indolyl)-N-(cyanomethyl)-piperidin.
Ein Gemisch aus 20 g 3-(4*-Piperidyl)-indol, l80 ml Dimethylformamid, 10 g Triäthylamin und 8,6 g ChIoracetonitril in 20 ml Dimethylformamid wird 4 h am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wird anschließend in 1 1 kaltes Wasser eingegossen, das kristallisierte produkt abgesaugt, mit
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Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Umkristallisation des Produkts in 100 ml Isopropanol werden 14,8 g 4-(3'-Indolyl)-N-(cyanomethyl)-piperidin erhalten. Smp. = 132 0C.
Stufe B: 4-(3' -Indolyl)-N-(ß-aminoäthyl)-piperidin.
Zu einer Suspension von 1,9 S Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Äther wird tropfenweise eine Lösung von 4,8 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 350 "ml Äther zugesetzt. Man hält 4 h am Rückfluß, kühlt ab und setzt langsam 15 ml Äthylacetat und anschließend eine wäßrige Lösung von Natriumkaliumtartrat zu. Man filtriert, dekantiert, trocknet die ätherische Phase und dampft zur Trockne ein; nach dem Umkristallisieren des Rückstands in Benzol werden 2,8 g 4-(3'-Indolyl)-N-(β -aminoäthyl)-piperidin erhalten. Smp. = 132 0C.
Stufe C: p-Fluor.-o-methoxy-N-Cß-(A' - (3" -indolyl)-piperidino) äthyl]-benzamid.
Zu 2,91 g des in Stufe B erhaltenen Produkts in.5.0. ml Tetrahydrofuran werden 1,27 g Natriumcarbonat zugesetzt. · Man kühlt auf + 2 0C ab und setzt tropfenweise eine Lösung von 3,5 g p-Fluor-o-methoxy-benzoylchlorid zu (hergestellt nach J. Chem. Soc. 1929, P I639 aus 3,0β g der entsprechenden Säure und 3 ml Thionylchlorid in 30 ml-Tetrahydrofuran). Man rührt 30 min bei 0 — 2 0C, läßt die Temperatur wieder auf Raumtemperatur ansteigen, gibt in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit Wasser, dem Natriumchlorid zugesetzt ist, gewaschen, getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert. Nach der Chromatographie
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des Rückstands an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform, Aceton und Triäthylamin (80:15:5) als Elutionsmittel werden 3,9 g p-Fluor-o-rnethoxy-N-D3-(V -.(3" -indolyl) -piperidino )-äthyl3-benzamid erhalten. Smp. = 162 0C.
Analyse: C0- 5H26FN 3-2 % ; η % F % N
% C 6, 62 4,80 10, 62
Berechnet: 69, 85 6, 4 4,5 10, 4
Gefunden: • 69, 9
Beispiel 5: p-Fluor-N-Cfi-(4'-(2"-methyl-6"-methoxy-3"-indolyl)-piperidino) -äthylH-benzamid.
Stufe A: 4-(21-Methyl-6'-methoxy-3'-indolyl)-N-(β-phthalimidoäthyl)-piperidin.
Man verfährt in gleicher Weise wie in Beispiel l unter Stufe A beschrieben, ausgehend von 12,21 g 2-Methyl-3-(4' piperidyl)-6-methoxy-indol und 15 g N-(2-Bromäthyl)-phthalimid; nach der Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch von Äthylacetat und Triäthylamin (97:3) als Elutionsmittel werden 11,15 g 4-(2*-Methyl-6'-methoxy-3f-indolyl)-N-(ß-phthalimido-äthyl)-piperidin in amorpher Form erhalten.
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von NH (3459 cm"1), C=O (I778 und I713 cm"1), C=C und Aromätenschwingungen.
Stufe B: ^r
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Man verfährt in der gleichen Weise wie in Beispiel.1 unter Stufe B beschrieben, ausgehend von 11,15g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts und 2,67 ml Hydrazinhydratj man erhält 6,85 g 4-(2*-Methyl-o'-methoxy-^'-indolyl)-N-(^-aminoäthyl)-piperidin in amorpher Form.
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von NHp (3378 cm ), NH und Aromatenschwingungen.
Stufe C: p-Fluor-N-Eß-(4'-(2"-methyl-6"-methoxy-3"-indolyl)-piperidino-äthyl] -benzamid. ' .
Man verfährt in gleicher Weise wie in Beispiel 1 unter Stufe C beschrieben, ausgehend von 6,85 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts, 2,43 g Natriumcarbonat und 5,5 g p-Fluorbenzoylchlorid. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert und an Kieselgel unter Verwendung eines Gemischs von Chloroform,Aoeton und Triäthylamin (6θ:3Οϊ1Ο) als Elutionsmittel ehromatographiert.
Nach dem Umkristallisieren in Benzol werden 3,2 g p-Fluor-N-CA -(4'-(2"-methyl-6"-methoxy -3"-indolyi)-piperidino)-äthyl^- benzamid erhalten. Smp. = 17Ο 0C.
*t dU C % H * ; F £ N
Berechnet: 70, 39 6, 89 4, 63 10,26
Gefunden: 70, 6 6, 9 . 4, 3 10,2
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Das Ausgangsprodukt 6-Methoxy-3-methyl-3-(4T -piperidyl)· indol ist in folgender Weise zugänglich:
a) 2-Methyl-6-methoxy-3~(4'-pyridyl)-indol:
50 g 2-Methyl-6-methoxy-indol werden in 230 ml Pyridin eingebracht. Man kühlt auf - 40 0C ab und setzt tropfenweise 87 g Benzoylchlorid zu. Man rührt anschließend 3 Tage im Dunkeln bei Raumtemperatur. Man zieht anschließend das Pyridin im Vakuum ab, wäscht mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und dampft das Wasser ab. Das erhaltene pastose Produkt wird in 500 ml siedendem Methanol gelöst; unter Rühren werden 200 ml Natriumhydroxid und anschließend zweimal 200 ml Wasser zugesetzt. Man rührt anschließend '2 h, läßt über Nacht stehen und dampft das Methanol im Vakuum ab; die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat"getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 100 g Rohprodukt, das durch Chromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel gereinigt wird; nach, dem Abdampfen des Elutionsmittels werden 34 g Produkt in Form brauner Kristalle erhalten, die in Acetonitril umkristallisiert werden. Man erhält so 19,5 g 2-Methyl-6-methoxy-3-(4'-pyridyl)-indol, Smp. = 196 - 1980C.
bromid:
3,4. g 2-Methyl-6-methoxy-3-(4'-pyridyl)-indol und 2,65 g Benzylbromid werden in 30 ml Methylacetat eingebracht. Man erhitzt 4 h. am Rückfluß. Man kühlt anschließend ab, saugt die gebildeten gelben Kristalle ab und wäscht
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•mit Äthylacetat. Nach dem Trocknen werden 5,7 g 1-Benzyl-4-(6'-methoxy-2'-methyl-5t-indolyl)-pyridiniumbromid erhalten. Smp. = 244 - 246 0C.
c) 3-(1'-Benzyl-1!,2',3' ,6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-6-methoxy-2-methyl-indol: ' . ' ■ '
20,1 g l-Benzyl-4-(6'-methoxy-2'-methyl-3f-indolyl)~ pyridiniumbromid werden bei 35 - 40 °C in I65 ml Methanol und 70 ml Wasser eingebracht und anschließend auf 25 ° C abgekühlt. Man setzt 4 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen zu, ohne daß die Temperatur 30 - 35 0C überschreitet.'
Man rührt anschließend 2 h bei Raumtemperatur, setzt Wasser zu, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Nach dem Trocknen im Vakuum werden 15,4 g 3-(1-Benzyl-1',2',3',6'-tetrahydr0-4'-pyridyl)-6-methoxy-2-methyl-indol erhalten. Smp. = 142 - 143 0C.
d) 6-Methoxy-2-methyl-3-(4'-piperidyl)-indol:
Man bringt 34 g 3-(1-Benzyl-1',2',3',6'-tetrahydro- , ^'-pyridyl)-o-methoxy^-methyl-indol und 4 g 10 #ige Palladiumkohle/300 ml absolutes Methanol'ein., Man er-' hitzt auf 50 0C und leitet Wasserstoff ein. In 12 h werden 2450 ml Wasserstoff absorbiert. Nach dem-Abfiltrieren des Katalysators werden erneut 3,0 g 10 #ige Palladiumkohle in das Hydriergefäß eingebracht. Die Hydrierung wird anschließend etwa 3,5 h fortgeführt, wobei 3.250 ml Wasserstoff absorbiert wurden. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Äthanol im Vakuum abgezogen. Man erhält 16,6 g 6-Methoxy-3-methyl-3-(4'-piperidyl)-indol. Smp. = 166 0C. .
509831/0896
•Beispiel 6: 2-Meth6xy-.4-acetamido-5-chlor-N-.Cft-(4' -(3"-indolyl) -piperidino) - äthyll -benzamid.
4,9 g 4-(3'-Indolyl)-N-(A -amino-äthyl)-piperidin und 2,1 g Triäthylamin werden in 350 ml Benzol eingebracht; man setzt langsam bei 10 - 15 0C eine Lösung von 5,2 g 2-Methoxy-4 acetamido-5-chlorbenzoylchlorid in 450 ml Benzol zu. Man rührt 18 h, setzt anschließend Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands in Methyläthylketon werden 8 g 2-Methoxy-4-acetamido-5-chlor-N-CA-(4!-(3"-indolyl)-piperidino)-äthy3l· benzamid erhalten. Smp. = 208 0C.
Analyse: C25H29ClN4O3 % H 1 % N
% C 6,23 1 1,95
Berechnet : 64,02 6,4 1,8
Gefunden: 63,8
% Cl
7,51
7,6
Beispiel 7: 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-N-tg-(4'-(3"-indolyl)-piperidino)-äthyl]-benzamid.
8g des in Beispiel 6 erhaltenen Produkts werden in 50 ml Äthanol suspendiert und 400 ml einer 8 η HCl-Lösung in Äthanol, zugesetzt. Man hält 30 min am Rückfluß, kühlt ab und hält 1 h bei 20 0C; anschließend wird zur Trockne auf konzentriert. Das 2-Methoxy-4-amino-5rchlor-N-[/?-(4'-(3"-indolyl)-piperidino)-äthyl!-benzamid wird in Aceton umkristallisiert und anschließend in einem Gemisch aus Methylenchlorid und 2 n Natriumhydroxid aufgenommen; die organische Phase.wird getrocknet und zur Trockne ,aufkonzentriert. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands in Äthanol
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werden 1,8 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-N-[ß-(4'-(3"~ indolyl)-piperidino)-äthyl]-benzamid erhalten. Smp. = 208. °C,
Analyse: C^-,Η 27C1N4 °2 6, H % Cl .% N
/O \s- 6, 38 8, 30 13, 12
Berechnet: 64 ,70 3 8, 3 12, 9
Gefunden: 64 ,4
Beispiel 8; 2.-Methoxy-5-sulfamoyl-N-Cfi-(4' - (3"-indolyl)-piperidino)-äthyll-benzamid.
5 S 4-(3'-Indolyl)-N-(ß-amino-äthyI)-piperidin werden in 50 ml Äthylenglycol gelöst und anschließend langsam bei 140 0C 2,4 g 2-Methoxy-5-sulfamoyl-methylbenzoat zugesetzt· (die verbindung ist in Acta Chifn. (Budapest) 1971,.69, (I),.'' 8I-6 beschrieben). Man kühlt ab, setzt 50 ml Methanol zu und saugt die erhaltenen Kristalle ab-, die Reinigung geschieht durch Auflösen in Dimethylformamid in der Wärme und Um- · kristallisieren durch Zusatz von Acetonitril. Auf diese weise werden 2,09 g 2-Methoxy-5-sulfamoyl-N-C/i-.,(4'-(3η-indolyl)-piperidino)-äthyΪ]-benzamid erhalten. Smp. = 283 0C.
Analyse; Cg^HggN^O^S '
^C % H $ N % S Berechnet: 60,51 6,l8 12,27 7,02 Gefunden: 60,3 · 6,3 12,2 6,8
Beispiel 9;
Es wurden Tabletten folgender Formulierung hergestellt:
509831/0896
Saure,s Succinat des 4-Fluor-N-|[ß-(4'-(3"-indolyl)-piperidino )-äthyl]-benzamide 10 mg
• Exzipiens q.s. auf eine Tablette
(Exzipiens: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
Beispiel 10;
Es wurden Tabletten folgender Formulierung hergestellt:
4-Amino-5-chlor-N-{;ß-(4t-(3"-indolyl)-piperidino)-äthyl]-2-methoxy-benzamid 10 mg
Exzipiens q.s. auf eine Tablette. (Exzipiens: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat), .
Beispiel 11; · -
Es wurde eine injizierbare Lösung folgender Formulierung hergestellt:
Saures Succinat des 4-Fluor-N-Iß-(4*-(3"-indolyl)-piperidino) -äthyl]] -benzamid s 10 mg
Wäßriges Exzipiens q.s.p. 2 ml
Pharmakologische Untersuchung
1) Neurosedative wirkung der untersuchten Derivate; a) Heraufziehtest;
5 0 9 8 31/0896
Der Test besteht darin, eine Maus mit den Vorderpfoten an einen waagrecht aufgespannten Metalldraht anzuhängen. Ein normales Tier begibt sich dabei innerhalb einer zeit unter 5 see in eine normalere Lage, d.h. bringt mindestens eines der Hinterbeine auf den Draht. Der Test wird 30 min nach der intraperitonealen Verabreichung des zu prüfenden Produkts, durchgeführt. Dabei .wird die 5O-J6-Wirkdosis (DE 50) bestimmt, d.h. diejenige Dosis, die 50 % der Tiere daran hindert, diese Lagekorrektur in weniger als 5 see durchzuführen.
b) Rohrtest:
Der Test besteht darin, eine Maus an das Ende eines Glasrohrs von 30 cm Länge zu setzen, dessen Durchmesser der Größe des Tieres angepaßt ist. Wenn das Rohr durch eine schnelle Bewegung in vertikale Position gebracht wird, bewegt sich das Tier, mit dem Kopf nach unten, normalerweise in weniger als J5O see die ganze Rohrlänge wieder hinauf. Der Test wird 30 min nach der intraperxtonealen Verabreichung des zu untersuchenden Produkts durchgeführt. Dabei wird die 50-^-Wirkdosis (DE 50) bestimmt, d.h. diejenige Dosis, die 50 % der Tiere daran hindert, die Aufwärtsbewegung in weniger als 30 see durchzuführen.
c) Antagonismus hinsichtlich der Toxizität der Amphetamingruppe;
Der Antagonismus hinsichtlich der ToxLzität der Amphetamingruppe wurde an Gruppen von 10 männlichen' Mäusen untersucht, die sich in Kristallisierschalen von 20 cm Durchmesser und 9 cm Höhe befanden, die mit einem Drahtgitter verschlossen waren.
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30 min nach der intraperitonealen Verabreichung des untersuchten Produkts wurde eine Dosis von 15 mg/kg
Dexamphetaminsulfat intraperitoneal injiziert.
Die Mortalität pro Gruppe wurde 24 h nach der
Injektion des Dexamphetaminsulfats global bestimmt.
Es wurde die 50-^-Wirkdosis (DE 50) bestimmt, d.h.
diejenige Dosis, die die Sterblichkeit der Tiere um 50 % verringert.
Die erhaltenen Ergebnisse der drei angeführten Tests sind in der folgenden Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle l
Produkt
aus Bei
spiel		 DE 50 in mg/kg i;p. Heraufzieh
test		 Rohrtest Antogonismus
Toxizität der
Amphetamin-
gruppe
2
■ 3
4
5
•		 18
6,5
20
8,5
25		 7
2
5
4,5		 3
0,3
8 .
0,35
3
Aus den Ergebnissen geht hervor, daß die untersuchten Produkte bedeutende neurosedative Eigenschaften besitzen.
2) Die Wirkung des sauren Succinats von p-Fluor-N-[ß -(4'-(3"-indolyl)-piperidino)-äthyl]-benzamids (vgl. Beispiel 2)
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wurde ebenfalls durch folgende Tests untersucht:
a) Antagonismus hinsichtlich der durch Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien;
Der Antagonismus hinsichtlich der durch Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien wurde an Gruppen von fünf Ratten untersucht, wobei sich jedes Tier einzeln in einem Gitterkäfig befand, .
30 min nach der intraperitonealen Verabreichung des untersuchten Produkts wurde eine Dosis von 8 mg/kg Dexamphetaminsulfat intraperitoneal injiziert, jeder versuch umfaßte dabei eine Gruppe behandelter Tiere und eine Gruppe von Vergleichstieren. ' ■
Als Bewertungsgrundlage diente die von Halliwel et al. (Brit. J. Pharmacol. 1964, 23, 330-350) vorgeschlagene Bewertungsskala.
Es wurde die 50-^-Wirkdosis (DE 50) bestimmt, also diejenige Dosis, die eine mindestens 50 $ige Verringerung der Bewertung der behandelten Tiefe gegenüber derjenigen der Vergleichstiere hervorrief. " .
Die DE 50 des untersuchten Produkts wurde zu 17,5 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung gefunden. ■ -
b) Antagonismus hinsichtlich der durch Apomorphin hervorgerufenen Stereotypien;
Der Antagonismus hinsichtlich der durch Apomorphin hervorgerufenen Stereotypien wurde an Gruppen von fünf männlichen Ratten in Anlehnung an Janssenet al. (Arzn. Forsch.1965*
5098 31/0896
15, 104-117; 1967, 17, 841-854) untersucht. Jedes Tier befand sich einzeln in einem Käfig.
50 min nach der intraperitonealen Verabreichung des untersuchten Produkts wurde eine Dosis von 1,5 mg Apomorphin-Chlorhydrat intravenös in die penisvene injiziert, jeder Versuch umfaßte dabei eine Gruppe behandelter Tiere und eine Gruppe von Vergleichstieren.
Die Tiere wurden während 1 bzw. 5, 10 und 15 min nach der Injektion des Apomorphins beobachtet. Die stereotypen Bewegungen der Mundsphäre wurden, entsprechend ihrem Intensitätsgrad, nach einer von 0 bis 3 reichenden Skala bewertet (vgl. Boissier und Simon, Therapie, 1970, 25, 939 - 949).
Im Wirkungsmaximum wurde die 50-^-Wirkdosis (DE 50) bestimmt, also diejenige Dosis, die eine mindestens 50 ^ige Verringerung der Bewertung der behandelten Tiere gegenüber derjenigen der Vergleichstiere hervorrief.
Die DE 50 des -untersuchten Produkts wurde zu 10 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung ermittelt.
c) Antagonismus hinsichtlich des durch Apomorphin hervorgerufenen Erbrechens: .
Der Antagonismus hinsichtlich des durch Apomorphin hervorgerufenen Erbrechens wurde am Hund entsprechend dem Verfahren von Chen und Ensor (J. Pharmac. exp. Therap. 1950, 93, 245 - 250) bestimmt.
Die untersuchte verbindung wurde 30 min nach der subcutanen Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin-Chlorhydrat ebenfalls subcutan injiziert; darauf folgend wurde die Anzahl von Erbrechvorgängen im Verlauf der der Injektion
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des Apomorphinsfolgenden halben Stunde ermittelt. Für jede ■ untersuchte Dosis wurden an Gruppen von zwei Hunden Kreuz- . " " versuche in einem zeitabstand von 8 Tagen durchgeführt. Es wurde die 50-^-Wirkdosis (DE 50) bestimmt, d.h. diejenige Dosis, die die Anzahl der durch Injektion von O,1 mg/kg -Apomorphin-Chlorhydrat hervorgerufenen Erbrechvorgänge um 50 % reduziert.
Die DE 50 des untersuchten Produkts wurde bei subeutaner Verabreichung zu 0,005 mg/kg ermittelt.
d) Untersuchung der itataleptigenen Wirkung; -
Die kataleptigene Wirkung wurde nach einem von J.ft.Boissier und P. Simon beschriebenen Verfahren (Therapie 1963, l8, 1257 1277) untersucht. .
Der an jungen Ratten vorgenommene Test besteht darin, . die Pfoten der gleichen Seite zu kreuzen und die Intensität der Katalepsie .festzustellen. Es wurde die 50-$-Wirkdosis (DE 50) bestimmt, d;h. diejenige Dosis, die bei 50 fo der Tiere nach intraperitonealer Verabreichung des untersuchten Produkts Katalepsie hervorruft.
Die DE 50 des untersuchten Produkts wurde zu. oberhalb ■ 60 mg''kg gefunden. . :
Die in den genannten vier Tests erhaltenen Ergebnisse . sind von besonderem Interesse, da aus ihnen hervorgeht, daß das in Beispiel 2 beschriebene Produkt eine bedeutsame, antipsychotische Wirkung besitzt und es zugleich praktisch frei von kataleptigener Wirkung ist.
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Untersuchung der akuten Toxizität;
Für die verschiedenen untersuchten Produkte wurden die 50-^-Letaldosen (DL 50) an Mäusen nach intraperitoneal Verabreichung untersucht. Die Mortalität wurde 48 h nach der Verabreichung der Produkte ermittelt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 angeführt:
Tabelle 2
Produkt aus Beispiel DL 50 in mg/kg i.p.
1 300
2 125
60
4 > 800
5 400
> 800
8' 800
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Claims (15)

  1. Patentansprüche .
    hj N-[ω- (4f - (3"-Indolyl)-piperidino)-alkyl^-benzamid-perivate
    der Formel I
    sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren; in der Formel bedeuten:
    R ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1 - 3 C-Atomen,
    R1 und Rp gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 - 5 C-Atomen,
    η die Zahlen 2 oder jj, - .
    X1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1 - "5 C-Atomen,
    X ein Wasserstoffatom, Fluor, Chlor oder Brom, eine Amino- oder Acetamido-Gruppe und
    X-, ein Wasserstoffatom oder Chlor oder eine Aminosulfonyl-Gruppe. ·
  2. 2. Derivate der Formel I in Anspruch 1 sowie deren Ädditionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, d a d u r c h gekennzeichnet, daß R1, X1 und X, Wasserstoff
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    bedeuten.
  3. 3. Derivate der Formel I in Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch
    gekennzeichnet , daß R,, X, und X-, Wasserstoffatome bedeuten, η gleich 2 ist und X2 Wasserstoff oder Fluor bedeuten.
  4. 4. 4~Fluor-N.-Cß -(4'-(3"-indolyl)-piperidino)-äthyl^-benzamid sowie dessen saures Succinat.
  5. 5. 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-N-[ß-(4'-(3"-indolyl)-piperidino) äthyl]-benzamid sowie dessen Salze.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach Formel I in
    Anspruch 1 sowie deren Salze, gekennzeichnet
    durch Umsetzung eines Produkts der Formel II
    ! i
    (II)
    1
    mit einem Halogenid der Formel III
    HaI-(CH2) J
    (HD,
    wobei Hai Chlor oder Brom bedeutet, wodurch' ein Produkt
    der Formel Iv erhalten wird,
    -(CH2)n-
    5 0 9 8 31/0 89 6
    dieses Produkt wird mit Hydrazinhydrat urngesetzt, wobei ein Produkt der Formel ν erhalten wird
    das anschließend mit einem Produkt der Formel VI
    (VI)
    zur Reaktion gebracht wird, wobei A ein Halogen oder sine Alkoxy-Gruppe mit 1-3 C-Atomen und X2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Acetamido-Gruppe darstellen,; dabei wird entweder, wenn Xp Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Acetamido-Gruppe darstellt, das Derivat der Formel I isoliert,
    oder, wenn ein Derivat vorliegt, bei dem·X2 eine Acetamido-Gruppe ist, das Derivat mit einer Mineralsäure in einem Alkanol hydrolysiert, wobei ein Derivat der Formel I erhältlich ist, bei dem X2 eine Amino-Gruppe darstellt.
    In beiden Fällen kann das Derivat ggf. zur Salzbildung mit einer Mineral- oder organischen Säure in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch Umsetzung
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    eines Produkts der Formel II
    (II)
    mit einem Derivat der Formel VII
    Hal-
    -C=N
    in der Hai Chlor oder Brom bedeutet, wodurch ein Produkt der Formel VIII erhalten wird
    (viii),
    das anschließend zu einem Produkt der Formel ν reduziert wird
    das anschließend wie in Anspruch 6 angegeben behandelt wird.
  8. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch zumindest eines der durch Formel I in Anspruch 1 definier
    509831/0896
    ten N- co - (2J-' - (3" - ndolyl) - piperidino) - alkylbenzamide oder, zumindest eines der entsprechenden Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren als Wirkstoff.
  9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch zumindest eines der in den Ansprüchen 2, 3 oder 5 definierten Derivate oder zumindest eines der entsprechenden Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren als Wirkstoff.
  10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch 4-Fluor-N-Cß -(4f-(3"-indolyl)-piperidino)-ätliyl]-benz'aniid oder zumindest eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren als Wirkstoff.
  11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch das saure Succinat des 4-Fluor-N-Cß -(V-(3"-indolyl'-piperidino )-äthyl3-benzamideals Wirkstoff.
  12. 12. Produkte der Formel V
    ;*-(CH2)n-NH2
  13. 13. Heilmittel, gekennzeichnet durch ein Produkt nach Anspruch 1.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzun-
    dadurch A>-.,-,- o-
    gen nach Anspruch 8, gekennzeichnet, daß man zumindest ein Deri-
    /Ι· ■>
    vat der Formel I in Anspruch I oder zumindest ein Additionssalz der entsprechenden Derivate mit pharmazeutisch brauch- ' baren Säuren in eine zur therapeutischen Anwendung der Produkte geeignete Form bringt.
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  15. 15. Verwendung eines Produkts nach Anspruch 1 in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen bzw, als Heilmittel.
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