AT258284B - Verfahren zur Herstellung des neuen 4-Methyl-5-β-chloräthyl-thiazolphosphats - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen   4-Methyl-5-ss-chloräthyl-thiazolphosphats   
Es ist bekannt, dass das   4-Methyl-5-ss-chloräthyl-thiazol   oder dessen mit Äthandisulfonsäure gebildetes Salz in der Pharmazie als Antiepileptikum oder als bei Entziehungskuren verwendbares Präparat eingesetzt werden kann (British Medical Journal   2,   Seite 171 [1964]). 



   Das   4-Methyl-5-ss-chloräthyl-thiazol   als solches (freie Base) lässt sich in der Pharmazie nicht gut verwenden, denn es handelt sich um eine ölige, penetrant riechende Flüssigkeit. Um diese unvorteilhaften Eigenschaften zu beseitigen, wurden die Hydrohalogenide bzw. das methansulfonsaure, kampfersulfonsaure und äthandisulfonsaure Salz des Produktes hergestellt, vgl. die franz. Patentschrift Nr.   1. 273. 865,   von denen das letztere Salz in den Handel gebracht wurde. 



   Die betriebsmässige Produktion des äthandisulfonsauren Salzes wird aber dadurch sehr erschwert, dass die Äthandisulfonsäure eine hygroskopische, kostspielige und sehr schwer zu behandelnde Substanz ist. 



   Es wurde nun gefunden, dass das neue phosphorsaure Salz des   4-Methyl-S-ss-chloräthyl-thiazols   ein Produkt ist, welches viel leichter herzustellen und zu behandeln ist, als das äthandisulfonsaure Salz, aber auch das methan- bzw. kampfersulfonsaure Salz, welches stabiler ist als die halogen-wasserstoffsauren Salze, und dessen pharmakologische Wirkung die der bekannten Salze übertrifft. 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen   4-Methyl-5-ss-   chloräthyl-thiazolphosphats der stöchiometrischen Zusammensetzung 
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 das dadurch gekennzeichnet ist, dass man   4-Methyl-5-ss-chloräthylthiazol   mit Phosphorsäure, zweckmässig im Molverhältnis 1 : 0, 9-2, 0, vorteilhaft 1 : 1, 5, umsetzt. 



   Vergleichsversuche zwischen dem phosphorsauren Salz und dem äthandisulfonsauren Salz beweisen, dass das erfindungsgemäss erhältliche neue Salz vorteilhaftere therapeutische Eigenschaften als das bekannte Salz besitzt. Bei der Hemmung der mittels Elektroschock an Mäusen hervorgerufenen Krämpfe beträgt die wirksame Dose des Produktes   Ex50 =   79 mg/kg i. p. verabreicht. Der entsprechende Wert des bekannten ähtandisulfonsauren Salzes beträgt EDso = 145 mg/kg im gleichen Versuch. Das erfindungsgemäss erhältliche phosphorsaure Salz ist also in   l, 83fach   kleineren Dosen wirksam als das bekannte Salz. Bei der Hemmung der mittels Pentamethylentetrazol an Mäusen hervorgerufenen Krämpfe beträgt der   EDga-Wert   des Produktes 68 mg/kg. 



   In einem andern Versuch wurde die Hemmung der Nikotintoxizität geprüft. Der Versuch wurde an Mäusen durchgeführt. Es wurde jene Dosis des phosphorsauren Salzes bestimmt, welche das Überleben der tödlichen   (DLso)   Nikotindosis gestattet. In diesem Versuch beträgt der   EDg-Wert     40, 5 mg/kg   i. p. verabreicht. 



   In einem weiteren Versuch wurde festgestellt, dass das phosphorsaure Salz des 4-Methyl-5-ss-chlor- äthyl-thiazols auch eine narkosepotenzierende Wirkung aufweist. In einer 75   mg ! kg   i. p. verabreichten Dosis verlängert das Produkt die durch Barbiturate verursachte Narkose von 2 min 19 sec auf 18 min 53 sec an Mäusen. 

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   Gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Umsetzung des   4-Methyl-S-ss-chloräthyl-thiazols   mit Phosphorsäure derartig durchgeführt, dass man 0, 9 bis 2 Mole, vorteilhaft   l, 5   Mole der Phosphorsäure, berechnet auf 1 Mol der Base, verwendet. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel gelangen Wasser, Alkohole, Toluol, Benzol, vorteilhaft Äthanol zur Anwendung. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur. Die Isolierung des Produktes hängt von dem verwendeten Lösungsmittel ab. Im Falle eines organischen Lösungsmittels wird das Reaktionsgemisch gekühlt, das ausgeschiedene kristalline Produkt filtriert und gewaschen. Aus der Mutterlauge kann erwünschtenfalls eine weitere Menge des Produktes als zweite Generation isoliert werden.

   Wenn man die Reaktion im wässerigen Medium durchführt, wird gegebenenfalls eine wässerige Lösung, die in der Pharmazie unmittelbar z. B. zu Injektionszwecken verwendet werden kann, erhalten. 



   Nach mikroanalytischen und physikalisch chemischen Versuchen ist die Formel des erfindungsgemäss erhaltenen Produktes wie folgt : 
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Das erfindungsgemäss erhältliche neue phosphorsaure Salz des   4-Methyl-5-ss-chloräthyl-thiazols   kann gegebenenfalls nach den üblichen Methoden der pharmazeutischen Industrie in pharmazeutisch unmittelbar verwendbare Präparate, erwünschtenfalls nach Zugabe von Additiven, vorteilhaft in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Pulvergemischen, Lösungen oder Suspensionen überführt werden. 



   Die obigen pharmazeutischen Präparate können ausser den Trägersubstanzen, Gleitmitteln und Stabilisatoren auch weitere therapeutisch wirksame Komponenten, z. B. Sedativa, Antiepileptika, Schlaf- 
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   Das phosphorsaure Salz des   4-Methyl-5-ss-chloräthyl-thiazols   kann vorteilhaft als 300-500 mg Wirkstoff enthaltende Tabletten, oder in Form von eine 0, 8%ige wässerige Lösung enthaltenden Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 500-800 mg oder als 500 ml Infusionspräparate angewendet werden. 



   Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt darin, dass es die Herstellung eines neuen Salzes des   4-Methyl-5-ss-chloräthyl-thiazols   ermöglicht, welches vorteilhaftere therapeutische Eigenschaften besitzt und viel billiger und einfacher hergestellt werden kann bzw. stabiler ist als die bekannten Salze. 



   Weitere Einzelheiten des Verfahrens und Verarbeitungsmöglichkeiten sind den Beispielen zu entnehmen :
Beispiele :
1. Eine Lösung von 70 g 85, 3%iger Phosphorsäure (0, 6 Mol) in 350 ml abs. Äthanol wird einer Lösung von 65, 5 g (0, 4 Mol)   4-Methyl-5-ss-chlor-äthyl-thiazol   und 75 ml abs. Äthanol zugefügt, worauf das Reaktionsgemisch gründlich geschüttelt und unter Kühlung kristallisieren gelassen wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit 40 ml abs. Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 68, 4 g des phosphorsauren Salzes des   4-Methyl-5-ss-chlor-äthyl-thiazols   erhalten. Schmp.   86-87  C.   Nach Einengen der Mutterlauge unter vermindertem Druck werden als II. Generation weitere 37, 2 g des phosphorsauren Salzes erhalten.

   Der pH-Wert der wässerigen Lösung des in Wasser gut lösbaren Produktes beträgt 2. 



     Analyse : C%   =   23, 43-23, 41   (berechnet 23, 4)   H%   = 4, 11- 4, 12 (berechnet 4, 08)   N%   = 4, 6-4, 54 (berechnet 4, 55)   Cl%   = 11, 64-11, 97 (berechnet 11, 5)
Die Formel des Produktes ist also wie folgt : 
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2.   6, 55   g (0, 04 Mol) 4-Methyl-5-ss-chloräthyl-thiazol werden einem Gemisch von 7 g 85% iger Phosphorsäure (0, 06 Mol) und 1300 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wird mit Entfärbungskohle geklärt, filtriert und in ein injizierbares Präparat überführt. 



   3. Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden nach den üblichen Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt. 
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<tb> 
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  Phosphorsaures <SEP> Salz <SEP> des <SEP> 4-Methyl-5-ss-chloräthyl-thiazols........ <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Talkum <SEP> 15 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Stearin <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Stärke <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Gelatine <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
 
4. Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden nach den üblichen Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt : 
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<tb> Phosphorsaures <SEP> Salz <SEP> des <SEP> 4-Methyl-5-ss-chloräthyl-thiazols........ <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> Chloralhydrat............................................... <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Talkum <SEP> 15 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Stearin <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Stärke <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Gelatine <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
 
5.

   Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden nach den üblichen Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt : 
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<tb> Phosphorsaures <SEP> Salz <SEP> des <SEP> 4-Methyl-5-ss-chloräthyl-thiazols........ <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> 5-Phenyl-5-äthyl-barbitursäure...................................... <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Talkum <SEP> 15 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Stearin <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Stärke <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Gelatine <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
 
6. Injektionsampullen mit der folgenden Zusammensetzung werden nach den bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt : 
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<tb> Phosphorsaures <SEP> Salz <SEP> des <SEP> 4-Methyl-5-ss-chloräthyl-thiazols........ <SEP> 800 <SEP> mg
<tb> Natriumhydrogencarbonat <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ml
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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung des neuen 4-Methyl-5-ss-chloräthyl-thiazol-phosphats der stöchiometrischen Zusammensetzung EMI4.1 dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methyl-5-ss-chloräthyl-thiazol mit Phosphorsäure, zweckmässig im Molverhältnis 1 : 0, 9-2, 0, vorteilhaft 1 : 1, 5, umsetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Alkohole, Toluol oder Benzol, durchführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, insbesondere Äthanol, durchführt und das gewünschte Salz (I) durch Kühlen des Reaktionsmediums, Filtrieren des so ausgeschiedenen kristallinen Produktes und Waschen des letzteren gewinnt