DE2130304C

DE2130304C - Phosphorylguamdine

Info

Publication number: DE2130304C
Application number: DE19712130304
Authority: DE
Inventors: Jesus Paris Vidalenc Henri Michel Montmorency Loiseau Gerard Paul Marie Henri Sceaux Anatol, (Frankreich)
Original assignee: Fa Ugine Kuhlmann, Paris
Priority date: 1970-06-19
Filing date: 1971-06-18
Publication date: 1973-06-07

Description

NaO O

NaO

P — NH — C — N

!! Il \

NH CH-, — CH,

NaO

CH₃ — CH,

IO

CH, — CH,

P —NH-C-N
NaO O NH CH₂-CH₂

P —NH-C —N

/Il Il \

NaO O NH CH₂-CH₂

und

NaO CH₂-CH₂

Ρ —NH-C-N

' O NH CH₂ — CH,

Die Erfindung betrifft neue, von Guanidinen abgeleitete hypoglycämische Arzneimittel. Die hypoglycä- 20 Diese Phosphorylguanidine können nach zwei Y · mische Wirkung bestimmter Guanidine ist bereits fahren erhalten werden, die wie folgt schematisch ei·· bekannt; die aktivsten Verbindungen weisen jedoch gestellt werden können:

eine beträchtliche Toxizität auf, die um so schädlicher 1. Kondensation eines Guanidins mit einem 1.

ist, als sie im lang dauernden Kuren verwendet werden aralkylphosphit in Gegenwart von Tetrachlorkohh

(»Traite de Chimie Organique« Bd.XIV, 1939, S. 150 25 stoff und eines Alkali und anschließende katalytic und 154; Immunitätsforschung exp. Therap. 86, 1 bis Hydrogenolyse des so erhaltenen Diaralkyloxyph-30,1935). phorylguanidins:

A. Aralkyl — O

\ P-

/Il

Aralkyl — O 0

B. Aralkyl —O

H H- CCl₄ -^N

Aralkyl — \

P-CCl₃ + H,O + NaCl

/Ii

Aralkyl — O CH₂ — CH,

P — CCi, + H₂N — C — N

/Il i! \

Aralkyl —O O NH CH₂-CH₂

(HCl) ^ui^-> CHCl₃ + ClNa + H₂C

Aralkyl — O

Aralkyl — 0 C. Aralkyl — O

P — NH — C — N

/Il

CH, — CH,

NH CH₂ — CH₂ CH₂ — CH₂

NaO

CH₂-(Ji,

Aralkyl — O O

P —NH-C-N

Ii

NaOH
2 H,

NH

CH, — CH,

/Il

NaO O

Ρ —NH-C —N

NH CH₂-CH₂ 2H₂O + 2 Aralkyl — H

2. Kondensation eines Salzes eines primären oder sekundären Amins mit einem Salz eines Diaralkyloxyphor,-phorylderivats von Cyanamid:

D. Aralkyl — O

CH, — CH,

P- N-CN -! NH

/Il !

Aralkyl —O O Na CH₂-CH₂

Aralkyl —O CH, — CH,

/ " i ■'■ P-NH — C N ι

HCI

NaCl

/I

Aralkyl —O O NH CH₂-(H₂

und anschließende katalytische Hydrogenolyse wie in dem zuerst genannten Verfahren.

Die in den Reaktionen A und D verwendeten Diuralkylphosphite können an dem Arylkern substituiert oder unsubstituiert sein; man kann beispielsweise die Phosphite von Dibenzyl, von Di-p-methoxybenzyl, von Di-m-methylbenzyl, von Di-p-chlorbenzyl, von [)i-p-brombenzyl und von Di-p-nitrobenzyl verwenden.

Die Ausgangsguanidine können nach üblichen klass!· chen Verfahren erhalten werden.

i)ie Cyanamide können nach dem in den französisUicn Patentschriften 1210435 und 1211099 besi hriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Reaktion C wird in Gegenwart eines Kataly-. ;ois, beispielsweise Palladium, vorzugsweise in wäß-]! ·πι. alkoholischem oder wäßrig-alkoholischem Mii,-1 durchgeführt.

Die Reaktion D kann beispielsweise in alkoholiv :cm Milieu beim Sieden durchgerührt werden: das \ ι Mieralsalz fallt aus. und das Diaralkyloxyphosphoryii;....iiiidin bleibt in Lösung. Anschließend k.inn man ,. - Mineralsalz durch Filtrieren abtrennen und den /.: ohol durch Destillation unter vermindertem Druck ι·'.:crnen. Die erhaltene Verbindung kann durch 1 ,nkristallisation gereinigt werden. Dieses Verfahren ι besonders vorteilhaft, wenn die entsprechenden ν '.anidine nach den klassischen Verfahren nur in ι : '-.ng.cn Ausbeuten erhalten werden oder wenn sie -■.:i\\ierig zu reinigen und von den im Verlaufe ihrer .'..!.-.fällung gebildeten verschiedenen Produkten, von i.vnen in der Literatur mehrere Beispiele angeneben

,1 (vgl. F. L. Scott, J. Org. Chem.. 22. Ί 957. ν ! 569; R. A. B. B a η η a r d el Coll., Can. J. Chem., '.:■ 1958, S. 1541) abzutrennen sind.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläu-UMi.

Beispiel la

1. Herstellung des Sulfats von N₁ !-Tetramethylenguanidin

in eine mit einem Rührer versehene Vorrichtung sis öl man 117 Volumteile Pyrrolidin und 225 Teile Wasser. Die Temperatur steigt auf 40 C an. Man kühlt auf 30 C, dann gibt man in kleinen Portionen 2''8 Feile S-Mcthyiisolhioroniumsulfat zu, wobei man das Schäumen vermeidet. Man läßt dann das Reaktionsgemisch einige Stunden stehen und erhitzt es anschließend 8 Stunden lang unter Rückfluß. Gegen lade fügt man 225 Teile Wasser zu. Man filtriert die erhaltene Lösung unter Sieden und fällt das Guanidinsnlfal durch Zugabe von 1800 Teilen absolutem Äthanol aus. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 240 Teile, entsprechend 72,8% der Theorie.

Dieses Rohprodukt wird durch Auflösen in Wasser beim Sieden, Filtrieren und Zugabe von absolutem Äthanol umkristallisiert.

Analyse:

Berechnet ... C 37.04. H 7.41, N 25.92. S 9.88: gefunden .... C 37.16 bis 37,17, H 7.88 bis 8.1 5. N 25.44 bis 25.63. S 10,00 bis 10.01. ₍₎₀

Das erhaltene N₁ ,-Tetramethylenguanidinsulfat zersetzt sich vor dem Schmelzen bei 300 C.

2. Herstellung des Dibenzyloxyphosphorylderivals

von N₁ .,-Tetramethylenguanidin _f,₅

In eine mit einer Rühreinrichtung versehene Apparatur gibt man 32,4 Teile N₁.,-Tetramethylenguanidin sulfat und 200 Teile Wasser. Man rührt bis zum Auflösen, gibt dann 340 VolumieiJe Tetrachlorkohlenstoff und 170 Volumteile 31 %iges Dibenzyiphosphit zu. Man kühlt auf +10 C, gibt dann unter starkem Rühren 240 Volumteile einer 2,5 n-Natriumhydroxydlösung zu. Die Temperatur steigt auf +30^DC an, man kühltauf +20⁰C und setzt das Rühren noch 5 Stunden lang fort. Man sorgt dafür, daß das Reaktionsgemisch schwach alkalisch reagiert. Man filtriert, dekantiert, wäscht die organische Schicht mit Wasser bis zur Neutralität. Der Tetrachlorkohlenstoff wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand, der 120 Teile wiegt, wird in 210 Volumteilen Isopropylälher aufgenommen. Durch Rühren erhält man eine kristalline Masse. Man läßt im Kühlschrank stehen, filtriert, wäscht mit ein wenig Isopropyläther und trocknet im Trockenschrank bei 50"C. Man erhält 64 Teile Rohprodukt, entsprechend 85,8% der Theorie. Dieses Produkt wird durch Auflösen in Äthylacetat, Filtrieren und Zugabe von Petrolälher umkristallisiert und im Trockenschrank bei 50^cC getrocknet. Man erhält Kristalle, F. 81 bis 82" C.

Analyse:

Berechnet ... C 61,12. H 6.43, N 11.26, P 8.31;
ge/unden .... C 61.46. H 6,63. N 11.24. P S.50.

3. Herstellung des Dinatriumsalze.*. von
N₁ ,-Tetramethylen-N^-phosphorylguanidin

Man erhält dieses Salz durch hydrierende Spaltung (Hydrogenolyse) des Dibenzyloxyphosphorylderivats in Äthanol bei 66'C in Gegenwart der theoretischen Menge Natriumhydroxyd, wobei als Katalysator Palladium auf Aktivkohle verwendet wird.

In eine mit einer Rühreinrichtung versehene Apparatur gibt man 56 Teile Palladiumkohle mit 10% Palladium, 56 Teile des Dibenzyloxyphosphorylderivats von. Tetramethylenguanidin. gelöst in einer Mischung aus 150 Volumteilen einer 2n-Natriumhydroxydlösung und 300 Volumteilen absolutemÄthanul. Unter ständigem lebhaftem Rühren leitet man einen Wasserstoffstrom ein, bis keine Absorption stattfindet. Während dieser Zeit wird die Apparatur so gekühlt, daß die Reaktionstemperatur 28 C nicht übersteigt. Es wird filtriert, und der Niederschlag wird mit Äthanol bei 66 C gewaschen. Das Volumen der Lösung beträgt dann 600Teile. Man fällt das Dinatriumsalz durch Zugabe von 3000 Teilen absolutem Äthanol und dann durch 3000 Teile Aceton aus. Nach 36stündigem Aufbewahren in einem Kühlschrank wird filtriert, der Filterrückstand mit 60 Teilen einer Äthanol Aceton-! 1 1 (-Mischung gewaschen und unter Vakuum bis zur Gewichtskonsianz getrocknet. Man erhält das kristallisierte Dinatriumsalz mit I Molekül Wasser. Das Gewicht des erhaltenen Produkts beträgt 30,7 Teile, entsprechend einer Ausbeute von 80%.

Analyse:	C	23	.5'·.	Il	70.	N	16.47
Berechnet . . .	C	23	,38,	H ;	.41.	N	16.20
gefunden ....

Beispiel Ib

!. Kondensation des Pyrrolidinhydrochlorids mit dem Natriumdibenzyloxyphosphorylcyanamid

in eine 33,5 Volumteile Pyrrolidin und lOOTeile Wasser enthaltende Apparatur gießt man langsam 36 Volumieile Chlorwassersioffsäure mit d = 1.19. Anschließend wird i'ias Wasser unter vermindertem

Druck entfernt und das Pyrrolidinhydrochlorid kristallisiert. Man setzt dann 500 Volumteile Äthanol und anschließend 129,6 Teile Natriurodibenzyloxyphosphorylcyanamid zu. Man erhitzt 4 Stunden lang unter Rückfluß, läßt auf 30° C abkühlen und filtriert zur Abtrennung des gebildeten Natriumchlorids. Das Äthanol wird anschließend unter vermindertem Druck entfernt, Gewicht des Rückstandes: 138 Teile. Der Rückstand wird in 276 Volumteilen isopropyläther aufgenommen. Nach 48stündigem Aufbewahren in einem Kühlschrank erhält man durch Rühren eine feste, filtrierbere Masse. E>as. erhaltene Rohprodukt wiegt 64 Teile, es wird durch Auflösen in Äthylacetat, Filtrieren und Zugabe von Petroläther umkrislallisiert. Das umkristallisierte Produkt schmilzt bei 81^c C wie das im Absatz: 2 des Beispiels 1 erhaltene Produkt.

2. Herstellung des Dinalriumsalzes von
N₁ !-Tetramethylen-Nj-phosphorylguanidin

Man arheiWM wie im dritten Abschnitt des Beispiels 1 a und erhalt das gleiche Ergebnis.

Beispiel 2

Entsprechend Beispiel 1 kondensiert man Morpholin mit S-Methylisothiuroniumsulfat. F. des N₁,-(3-O\apentvlen)-guanidinsuliais bei etwa 300 C. Dieses Produkt liefert ein Dibenz>loxyphosphorylderivai mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 77 C. d;is bei der hydrierenden Spaltung (Hydrogenolyse) das Dinutriumsalz von N₁ ,-(3-()xapenty!en)-N,-phosphor\lguanidin der Funnel ergibt:

Na-O

P-NH- Γ --N

NH

CH, CH,

CH, -CH,

O Η,Ο

Na-(J O

Analyse:

Berechnet .. C 22,14, H 4,42, N 15,50;
gefunden .... C 21,85. H 4,57. N 14.84.

Toxikologische und pharinakologische Eigenschaften

1. Toxizität
Die akuten To\izitäien der folgenden Produkte:

Dinatriumsalz von N₁ ,-Tetra-

methylen-N ,-phosphoryl-

guanidin (Peispiele 1 a. I b)

Dinatriumsalz von

N₁ ,-(3-Oxapentylen)-

N,-phosphorylguanidin ... (Beispiel 2)

wurden beispielsweise bei der Maus CD 1 (Charles RIVER) auf intravenösem und oralem Wege untersucht. Die Produkte wurden — gelöst in der physiologischen Lösung in dem ersten Falle und in wäßriger Lösung im zweiten Falle in einer Menge von 1 ml 20 g Körpergewicht verabreicht. Die DL₅₀-Werte, die nach 3tägiger Beobachtung nach der kumulativen Quantalmethode errechnet wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Produkt

Dinatriumsalz von N₁ ,-Tetramethylen-Nj-phosphoryl-

guanidin

Dinairiumsalz von N₁ ,-

(3-Oxapentylen)-N₃-phos-

phorylguanidin

N₁ i-Tetramethylenguanidin-

sulfat

Toxizilät

185

750 100

etwa 920

atoxisch 900

380

JI. Hypoglycämische Aktivität

Die hypoglycämische Aktivität wurde bei der männlichen Ratte CD-Charles RIVER mil einem Gewicht von 200 bis 25Og untersucht, bei «ler der Blutzuckerspiegel vor und nach 4tägiger täglicher Behandlung auf oralem Wege kontrolliert wurde.

Die Serumulucose wurde nach der Methode -um W. S. Hoffman, .1. Biol. Chem.. 120, 51 (K'3η bestimmt.

Das Dinatriumsal/ von N₁.,-Tetrameih> !..·.-Ν,-phosphorylguanidin wurde als Beispiel in einem

Dosierungsbereich zwischen 100 und 400 mg kg ρ ;>. untersucht, und die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in % Änderung des Blutzuckerspiegels der behar dellen Tiere im Verhältnis zu demjenigen der Yi.-!- yleichstiere im Augenblick der Kontrolle ausgedrüc!.;

In der nachfolgenden Tabelle sind die hypogiycämischcn Aktiviläiskoeffizicnlen zu linden:

Produkt

Doms	1 In piⁱ-
lmttktil	Aktiviiiu
KK)	-9°i,
2(K)	-30"(,
400	-43 °-o
200	-27%
4(X)	(toxisch

Dinairiumsalz von N₁ ,-Tetrameth\ len-N ,-phosphorylgiianidin

N₁ ,-Tetramelhvlenguanidin- | 200 sulfat

Demnach ist das N₁ ,-Tetramelhylenguanidin etwa zweimal toxischer als das N₁ , -Tclramethylen-N ,-phosphorylguanidin und weist praktisch die gleiche Aktivität wie dieses auf.

Therapeutische Anwendung

Die erfindungsgemäßen Produkte können in der Humantherapie für die Behandlung von Diabetes oral oder in Form von injizierbaren Lösungen verwendet werden. Die Dosierung kann zwischen 100 und 2000 mg pro Tag, je nach dem Produkt und der Verabreichuncsart. variieren.

Claims

Patentanspruch: Phosphorylguanidine der Formeln

NaO CH, — CH,

Ziel der Erfindung ist es, Produkte mit einem günstigeren chemotherapeutischen Koeffizienten zu erhalten. Dieses Ergebnis wird dadurch erreicht, daß man Phosphorylguanidine der Formeln verwendet