AT243262B

AT243262B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-oxazolinen, sowie von deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT243262B
Application number: AT73763A
Authority: AT
Original assignee: Mcneilab Inc
Priority date: 1963-01-30
Filing date: 1963-01-30
Publication date: 1965-11-10

Description

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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe von neuen 2-Aminooxazolinen der Formel I :
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worin Ri eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, Rg Wasserstoff, Phenyl oder ein bis 4 C-Atome aufweisendes Alkyl und Ar einen gegebenenfalls substituierten Aryl- vorzugsweise Phenylrest darstellen.

Wie schon erwähnt, kann R. eine primäre Aminogruppe oder eine sekundäre Aminogruppe, im besonderen niederes Monoalkylamino wie Methylamin, Äthylamino, Propylamino, Butylamino oder Arylamino wie Phenylamino oder ss-Naphthylamino bedeuten, Ri kann aber auch eine tertiäre Aminogruppe darstellen, wie z. B. Dialkylamin-, insbesonders Dimethylamin, Diäthylamino, Dipropylamino- oder Dibutylamin, eine Alkyl-arylaminogruppe, wobei das Aryle, Phenyl oder Naphthyl sein kann usw.

In der oben gegebenen Formel kann R2 Wasserstoff, Phenyl oder niederes Alkyl wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl- oder Isobutyl darstellen. Ar stellt einen aromatischen substituierten oder unsubstituierten Ring dar, insbesondere Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten im Phenyl nicht mehr als 5 C-Atome enthalten sollen.

Substituenten, welche die gewünschte Wirkung hervorrufen, sind : Hydroxy, niederes Alkoxy wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy sowie Alkylendioxy wie Methylendioxy ; Halogen, insbesondere Chlor aber auch Fluor, Brom oder Jod ; weiter substituiertes Alkoxy wie Phenylmethoxy, Phenyläthoxy, Phenylpropoxy usw. ; substituiertes niederes Alkyl wie Di- und Trialkylalkylen wie Dimethylen, Trimethylen, sowie halogensubstituiertes Alkyl wie Trihalogenmethyl, z. B. Trifluormethyl, Tribrommethyl, usf. ; ferner funktionell veränderte Gruppen, insbesondere Carboxygruppen, z. B. Carbomethoxy, Carbo- äthoxy, Carbopropoxy usw.

Die eingangs definierten Verbindungen der Formel I sind Stimulatoren des zentralen Nervensystems.

Sie besitzen gewisse Nachteile bekannter ähnlich wirkender ZNS-Stimulatoren wie z. B. Amphetamin nicht. Insbesondere weisen bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine starke anorexigene Wirkung auf, die von bedeutend längerer Dauer als die des Amphetamin ist.

Eine Untergruppe gemäss Formel I, worin Ar einen Phenylrest, einen Methoxyphenylrest bzw. Mono-, Di- oder Trimethoxyphenylrest, einen Halogenphenylrest bzw. einen Halogenmethylphenylrest und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, zeichnet sich durch besonders starke Wirkung aus.

Die Aktivität der neuen 2-Amino-oxazolinverbindungen der Formel I ist unerwartet, da nahe verwandte Verbindungen diese nicht besitzen. Beispielsweise ist das bekannte 2-Amino-4-phenyl-oxazolin in dieser Hinsicht unwirksam, während das 2-Amino-5-phenyl-oxazolin, eine gemäss der vorliegenden Erfindung erhältliche Verbindung, eine ausserordentlich starke Aktivität aufweist und daher von besonderem Interesse ist.

Es ist ein starkes Stimulans des ZNS und kann als appetithemmende Substanz
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Sehr interessant sind auch die 5-Methoxyphenyl-2-amino-oxazoIine der Formel I a :
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worin X eine der Zahlen 1, 2,3 oder 4 bedeutet.
Von grossem Interesse sind weiter Verbindungen der Formel I b :
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in welcher Hal für Jod, Fluor, Brom, vorzugsweise aber für Chlor steht und Y eine Zahl, nicht grösser als 5 bedeutet, während R2 Wasserstoff oder ein Alkylradikal von l bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen 2-Amino-5-aryl-oxazoline besitzen basische Eigenschaften. Sie können somit Säureadditionssalze bilden.

Die Erfindung umfasst deshalb auch die Herstellung der Säureadditionssalze der 2-Amino-oxazoline mit nichttoxischen, anorganischen und organischen Säuren.

Es kommen zur Salzbildung pharmazeutisch akzeptable, anorganische oder organische Säuren in Frage.

Als anorganische Säuren kann man verwenden : Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Phosphorsäuren, Sulfaminsäure usw. Als organische Säuren kann man verwenden : Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, pToluolsulfonsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure usf.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 2-Amino-oxazoline besitzen zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ; sie existieren deshalb in verschiedenen stereoisomeren Formen und in vielen Fällen gelingt es, eine dieser Formen zu isolieren. Die Erfindung betrifft deshalb auch die Gewinnung der verschiedenen Stereoisomeren der neuen 2-Amino-oxazoline.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 2-Amino-oxazoline der Formel I besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel II :
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worin Ar und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogencyan umsetzt, gegebenenfalls die freie Aminogruppe unter Bildung der entsprechenden 2-sek. Amino- oder 2-tert. Aminoverbindung substituiert und die so gewonnenen 2-Amino-oxazoline gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Erfindungsgemäss geht man somit so vor, dass man ein K-Hydroxy-ss-amino-araIkan mit einem Halogencyan umsetzt ; das entstandene K-Hydroxy-ss-cyanaminoara] kan schliesst sich von selbst zum entsprechenden
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situ gebildet werden, beispielsweise in alkoholischem Milieu, z. B. durch Reaktion von Natriumcyanid mit Brom in einem alkoholischen Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel.

Zur Herstellung galenischer Formen der neuen Verbindungen wird eines der 2-Amino-oxazoline mit einer bedeutenden Menge eines pharmazeutischen Trägers kombiniert. Der Träger kann aus einer grossen Reihe verschiedener Typen ausgewählt werden, entsprechend der für die Anwendung gewünschten Form.

Ein grosser Vorteil der neuen Verbindungen besteht darin, dass sie bei oraler Anwendung wirksam sind. Dementsprechend werden die bevorzugten galenischen Formen der oralen Anwendung angepasst in Form von Suspensionen, Blixieren, Kapseln oder Tabletten, Pulvern geeignet für die Aufnahme in flüssigen Medien u. dgl. Für die Herstellung der galenischen Formen für die orale Dosierung können die gebräuchlichen pharmazeutischen Träger angewendet werden, wie z. B. Gelatine für Kapseln ; Mischungen von Wasser, Glycolen, Ölen, Alkoholen u. ähnl. für Suspensionen, Elixiere und Lösungen ; Stärke, Zucker, Kaolin, Salze, Gleitmittel und Bindemittel u. ähnl. für Pulver und Tabletten.

Tabletten stellen die vorteilhafteste Dosierungsform dar. Wahlweise können Zusammensetzungen, die die eben erwähnten Verbindungen enthalten auch parenteral angewendet werden. Für parenterale Injektionslösungen wird der Träger gewöhnlich steriles Wasser enthalten, wenigstens zum grössten Teil, obwohl auch andere Zusätze möglich sind. Es können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger z. B. Kochsalzlösung, Traubenzuckerlösung oder eine Mischung von Kochsalz- und Traubenzuckerlösung enthält. Der Träger soll natürlich pharmazeutisch annehmbar sein und darf keine toxischen oder andere unerwünschte Nebenwirkungen zeigen. Die Konzentration eines der erfindungsgemäss er-
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Grenzen bewegen, je nach der zur Anwendung gelangenden Form.

Tatsächlich kann in manchen Fällen die Konzentration des Wirkstoffes bis zu 50% steigen. Die verabreichte Menge hängt auch von der Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der zu behandelnden Art ab. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen wenigstens ungefähr 0, 25 mg eines der neuen 2-Amino-oxazoline pro Dosis enthalten, in gewissen Fällen kann die Menge 250 mg pro Dosis erreichen.

Beispiel 1 : 91, 2 g 2-Amino-phenyläthanol- (1) -hydrochlorid und 87 g Natriumacetat werden in 1500 cm3 Methylalkohol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 56 g Bromcyan in 400 cm3 Methanol. Die resultierende Mischung wird während 30 min gerührt. Der Alkohol wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst, die erhaltene Lösung filtriert und das Filtrat mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Das rohe 2-Amino-5-phenyl-oxazolin wird abgesaugt und das Filtrat mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird verdampft und die beiden Anteile 2-Amino-5-phenyl-oxazolin vereinigt. Nach Umkristallisation aus Benzol/Heptan erhält man 62, 5 g (73% d.

Th. ) eines kristallinen Materials, das bei 136-138 C schmilzt.
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Beispiel 2 : Eine Lösung von Bromcyan wird hergestellt aus 1, 58 g Natriumcyanid und 5, 7 g Brom in Methanol. Zu dem so hergestellten Bromcyan gibt man 2, 98 g Natriumacetat und 7, 44 g 1- (3', 4', 5'- Trimethoxyphenyl) -2-amino-äthanol- (1) in Methanol. Die erhaltene Lösung wird für 11/2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend macht man mit Ammoniak alkalisch und verdampft im Vakuum.

Zum Rückstand gibt man 150 cm3 Wasser, macht mit 10%iger Natronlauge stark alkalisch und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Nach dem Waschen und Trocknen der vereinigten organischen Schichten wird verdampft, der Rückstand wird in Äther aufgeschlämmt, wodurch man 6, 04 g rohes 2-Amino-5- (3', 4', 5'-trimethoxyphenyl)-oxazolin erhält. Nach der Umkristallisation aus Aceton erhält man ein bei
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gegeben, um die Lösung alkalisch zu machen und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in verdünnter Säure aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridauszüge werden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das rohe kristalline Material wird mit Äther aufgeschlämmt, filtriert und luftgetrocknet. Ein weiterer Anteil an Kristallen wird aus der Mutterlauge erhalten.

Die beiden Fraktionen werden vereinigt und aus Benzol umkristallisiert, wobei man 0, 85 g 2-Amino-5- (2', 4'-dichlorphenyl)-oxazolin, welches bei 132-134 C schmilzt, erhält.
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Beispiel 4 : Ungefähr 35 g (0, 187 Mol) 2-Amino-l-phenyl-l-propanol-hydrochlorid und 16, 9 g (0, 411 Mol) Natriumacetat werden in einer Mischung von 300 cm3 Methanol und 50 cm3 Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 21, 6 g (0, 206 Mol) Bromcyan in 200 cm3 Methanol gegeben. Die Mischung wird während 30 min bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt, um das Methanol zu entfernen. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die erhaltene wässerige Lösung wird mit 10% Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und dann mit Kaliumcarbonat gesättigt.

Der Niederschlag des rohen Produkts wird filtriert, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an 2-Amino-4-methyl-5-phenyloxazolin vom Schmelzpunkt 155, 5-158, 5 C beträgt 12 g. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol schmilzt das Prodult bei 154, 5-156 C. Das Infrarotspektrum
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den Säuresalze kann z. B. durch Lösen derselben in Methanol und anschliessendem Umsetzen mit einer ausgewählten organischen Säure, wie z. B. Fumarsäure, vorgenommen werden. Ein auf diese Weise erhältliches typisches Salz ist das 2-Amino-4-methyl-5-phenyl-oxazolin-fumarat.

Beispiel 5 : Eine kalte Lösung von 0, 20 Mol Bromcyan in 200 cm3 Methanol wird einer kalten Lösung von 0, 15 Mol 2-Amino-l- (4'-chlorphenyl) -1-n-butanol-hydrochlorid und 0, 40 Mol Natriumacetat in Methanol zugefügt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt, wobei die Reaktion vor sich geht. Das weitere Aufarbeiten erfolgt wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, d. h. die Reaktionsmischung wird mit einer Base behandelt, um das entstehende Oxazolin freizusetzen ; so er-
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Beispiel 6 : Im wesentlichen der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise folgend, wird eine Lösung von Bromcyan zu einer Lösung von 2-Amino-l- (3', 4', 5'-trimethoxyphenyl)-l-propanol-hydro- chlorid und Natriumacetat gegeben ; die Reaktionsmasse wird gerührt, bis die Reaktion beendet ist. Alkali wird zugefügt, um die organische Base freizusetzen ; man erhält so das 2-Amino-4-methyl-5- (3', 4', 5'- trimethoxyphenyl)-oxazolin.

Beim Umsetzen von 2-Amino-l- (2', 4'-dimethoxyphenyl) -1-propanol bzw. 2-Amino-l- (2', 5'-dimeth- oxyphenyl)-l-pentanol bzw. 2-Amino-l- (3', 4', 5'-trimethoxyphenyl)-3, 3-dimethyl-l-butanol mit Bromcyan, erhält man 2-Amino-4-methyl-5- (2', 4'-dimethoxyphenyl)-oxazolin bzw. 2-Amino-4-propyl-5- (2', 5'-dimethoxyphenyl)-oxazolin und das 2-Amino-4-tertbutyl-5- (3', 4', 5'-trimethoxyphenyl)-oxazolin.

Beispiel 7 : Zu einer Lösung von 7, 8 g (0, 0455 Mol) 2-Amino-l- (2'-methoxyphenyl) -äthanol- (1) und 11, 2 g (0, 082 Mol) Natriumacetat in 70 cm3 Methanol und 5 cm3 Wasser, welches im Eisbad vorgekühlt wurde, wird im Verlaufe von 20 min eine Lösung von 5, 30 g (0, 0505 Mol) Bromcyan in 50 cm3 Methanol zugegeben. Die Lösung wird über Nacht bei 0 C stehengelassen und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Eine Lösung aus verdünntem Natriumhydroxyd wird beigegeben und die sich ausscheidende ölige Schicht wird in Methylenchlorid aufgenommen. Der Methylenchloridauszug wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es wird ein Öl erhalten, welches durch Aufschlämmen mit Äther kristallisiert.

Die erhaltenen festen Bestandteile werden abgesaugt und mit Äther gewaschen ; 5, 6 g (64%) Schmelzpunkt 92-99 C. Durch Umkristalli-
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Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur während 80 min gerührt und dann im Vakuum zur Trockne verdampft. Der halbfeste Rückstand wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wird mit 2 n-Natronlauge alkalisch gemacht ; der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 8, 47 g (92%) einer Substanz vom Schmelzpunkt 129-134 C erhält. Nach Umkristallisation aus Benzol wird das reine 2-Amino-5- (4'-methoxyphenyl)-2-oxazolin, welches bei 138-142 C schmilzt, erhalten.

Beispiel 9 : Eine Suspension von 12, 63 g (0, 054 Mol) l- (3'-Benzyloxyphenyl)-2-amino-äthanol- (l) und 13, 1 g (0, 16 Mol) Natriumacetat in 100 cm3 Methanol wird mit einer Lösung von 5, 73 g (0, 054 Mol) Bromcyan in 50 cm3 Methanol versetzt. Die festen Bestandteile gehen in Lösung, und die erhaltene Lösung wird während 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rück- stand mit verdünnter Natronlauge behandelt. Das entstehende feste Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man das reine kristalline 2-Amino- 5- (3'-benzyloxyphenyl)-oxazolin, das bei 133-135 C schmilzt.

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:50 C erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt.

Eine Lösung von 0, 615 g (0, 0058 Mol) Bromcyan in 10 cm3 Methanol wird zugefügt und die Rekationsmischung während 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird mit Isopropanol aufgeschlämmt und die festen Bestandteile abfiltriert. Das Isopropanol wird unter reduziertem Druck-verdampft und der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt. Das 2-Amino-5- (3'-hydroxyphenyl)-oxazolin wiegt 0, 74 g (75%) und hat einen Schmelzpunkt von 170 C (Zersetzung).

Beispiel 11 : Zu einer Lösung von 15 g (0, 088 Mol) 1- (4'-Chlorphenyl) -2-amino-äthanol- (1) und 21, 6 g (0, 264 Mol) Natriumacetat in 200 cm3 wässerigem Methanol wird tropfenweise unter Eisbadkühlung eine Lösung von 9, 3 g (0, 088 Mol) Bromcyan in Methanol gegeben. Die entstehende rosafarbene Lösung wird 10 min bei 0 C und 11/2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Methanol wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser behandelt. Die entstehende ölige Mischung wird mit wässeriger Natronlauge alkalisch gemacht. Das feste Produkt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet ; es werden 9, 8 g Rohprodukt (57%) vom Schmelzpunkt 92-102 C erhalten.

Nach Umkristallisation aus Benzol erhält man das reine 2-Amino-5- (4'-chlorphenyl)-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 118-119 C.
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wird unter vermindertem Druck verdampft und der ölige Rückstand in der kleinstmöglichen Menge Wasser gelöst. Die entstehende Lösung wird mit konz. Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und die weisse ausfallende Masse wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne verdampft.

So erhält man 6, 4 g (80%) festes Produkt. Nach Umkristallisation aus Benzol/Hexan erhält man das reine 2-Amino-5- (3'-chlorphenyl) -oxazolin, welches bei 128-130 C schmilzt.

Beispiel 13 : Zu einer eiskalten Lösung von 2, 3 g (0, 0112 Mol) 1- (4'-Trifluormethylphenyl) -2- amino-äthanol in 15 cm3 Methanol und 2, 76 g (0, 0336 Mol) Natriumacetat in 10 cm3 Wasser wird tropfenweise eine Lösung von 1, 3 g (0, 0123 Mol) Bromcyan in 25 cm3 Methanol gegeben. Die Lösung wird 30 min bei 0 C und 11/2 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich ausscheidende feste Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Man erhält so
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unter Rühren zu einer Lösung von 5 g (0, 0279 Mol) 1- (4'-Isopropylphenyl) -2-amino-äthanol- (1) und 6, 9 g (0, 084 Mol) Natriumacetat in 50 cm3 Methanol gegeben.

Man lässt während 1 h bei Zimmertemperatur reagieren. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit verdünnter Natronlauge behandelt. Der entstehende feine weisse kristalline Niederschlag wird
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und 26, 03 g (0, 32 Mol) Natriumacetat in 250 cm3 wässerigem Methanol wird unter Kühlen eine Lösung von 12, 5 g (0, 12 Mol) Bromcyan in 250 cm3 Methanol gegeben. Man lässt auf Zimmertemperatur kommen und engt die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird dreimal mit Methylenchlorid ausgezogen. Die ver-
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oxazolin, das bei 119-121 C schmilzt.

Beispiel 16 : Zu einer Lösung von 25, 8 g (0, 142 Mol) 1- (3,'4'-Methylendioxyphenyl) -2-amino- äthanol- (l) und 35 g (0, 426 Mol) Natriumacetat in 250 cm3 wässerigem Methanol wird rasch tropfenweise und unter Kühlen eine Lösung von 17, 5 g (0, 165 Mol) Bromcyan in 200 cm3 Methanol gegeben. Man lässt auf Zimmertemperatur kommen, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und behandelt den Rückstand mit Wasser und mit konz. Natronlauge. Die kristalline ausfallende Masse wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, dann zweimal mit Äther gewaschen und im Vakuum über Calcium-
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und unter Rühren 5, 05 g (0, 048 Mol) Bromcyan in 100 cm3 Methanol gegeben.

Nach 30 min Rühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung homogen und wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Methanol wird durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst und mit kalter 20%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Das ausfallende weisse feste Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält das reine cis-2-Amino-4, 5-diphenyloxazolin durch Umkristallisation aus Methanol, das bei 216-2170 C schmilzt.

Beispiel 18 : Eine Lösung von 4, 2 g (0, 0204 Mol) 1- (4'-Carbomethoxyphenyl) -1-amino-äthanol- (1) und 5, 25 g (0, 0612 Mol) Natriumacetat in 100 cm3 Methanol wird mit einer Lösung von 2, 16 g (0, 0204 Mol) Bromcyan in 10 cm3 Methanol behandelt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 h gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit konz.

Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das ausfallende weisse feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid ausgezogen und das feste Produkt in Methylenchlorid gelöst. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man 4, 0 g (86% Ausbeute) Rohprodukt erhält. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Äther erhält man das reine 2-Amino-5- (4'-carbomethoxyphenyl)-oxazolin, welches bei 158-1590 C schmilzt.
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Natriumacetat in 100 cm3 Methanol wird mit einer Lösung von 2, 84 g (0, 0258 Mol) Bromcyan in 10 cm3 Methanol behandelt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 h gerührt und dann im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit konz. Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das ausfallende weisse feste Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid ausgezogen und das feste Produkt in Methylenchlorid gelöst. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. So erhält man das 2-Amino-5- (4'-bromphenyl) -2-oxazolin, welches durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt wird.
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dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit konz. Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das ausfallende weisse feste Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Das Filtrat wird mit Methylenchlorid ausgezogen und das feste Produkt ebenfalls in Methylenchlorid gelöbt. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man das 2- Amino-5- (4'-fiuorphenyl) -2-oxazolin, das durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/Äther gereinigt wird, erhält.

Die das Zentralnervensystem anregende Wirkung der eben beschriebenen Verbindungen kann an anästhesierten und unanästhesierten Versuchstieren gezeigt werden. Eine 2-Amino-5-phenyloxazolin enthaltende Form erregt das Zentralnervensystem bei intravenöser Anwendung bei Dosierungen von
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mgfkgunanästhesierten Versuchstieren wurden nach intravenöser Applikation von 2, 5 mg/kg zentrale Effekte beobachtet, die sich durch Ruhelosigkeit, Rennen, Kreisen und Furchtsamkeit manifestierten.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-oxazolinen der Formel I : EMI6.4 worin R, eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, R2 Wasserstoff, Phenyl oder ein bis zu 4 C-Atome aufweisendes Alkyl und Ar einen gegebenenfalls substituierten Aryl- vorzugsweise Phenylrest bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II : EMI6.5 <Desc/Clms Page number 7> worin Ar und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogencyan umsetzt, gegebenenfalls die freie Aminogruppe unter Bildung der entsprechenden 2-sek. Amino- oder 2-tert. Aminoverbindung substituiert und die so gewonnenen 2-Amino-oxazoline gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.